CC BY
40
Раздел: обзоры
Современные аспекты диагностики и лечения эпендимом у детей
1 12 12 2 2 Харченко Н.В., Пархоменко Р.А., 'Шевцов А.И., Антоненко Ф.Ф., Запиров Г.М.,
9 9
2Кунда М.А., 2Подольская М.В.
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, Москва 117198, ул. Миклухо-Маклая, 6 ФГБУ Российский научный центр Рентгенорадиологии Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Сведения об авторах
Харченко Наталья Владимировна - д.м.н, профессор, заведующая кафедрой онкологии и рентгенорадиологии РУДН
Пархоменко Роман Алексеевич - д.м.н, профессор кафедры онкологии и рентгенорадиологии РУДН, ведущий научный сотрудник лаборатории детского онкологического отделения комплексных методов лечения с койками радиотерапии клиник лучевой терапии ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ
Шевцов Андрей Игоревич - аспирант кафедры онкологии и рентгенорадиологии РУДН, врач-радиотерапевт детского онкологического отделения комплексных методов лечения с койками радиотерапии клиники лучевой терапии ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ Антоненко Федор Федорович - член-корреспондент РАН, д.м.н, профессор, заведующий лабораторией детского онкологического отделения комплексных методов лечения с койками радиотерапии клиники лучевой терапии ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ Запиров Гаджимурад Магомедович - к.м.н, доцент кафедры онкологии и рентгенорадиологии РУДН
Кунда Михаил Александрович - к.м.н, доцент, заведующий учебной частью кафедры онкологии и рентгенорадиологии РУДН
Подольская Мария Владимировна -
рентгенорадиологии РУДН
Контактное лицо: Шевцов Андрей Игоревич,
к.м.н, доцент кафедры онкологии e-mail: [email protected]
и
Резюме
Эпендимомы (Э) относятся к группе опухолей, возникающих из эпендимарной выстилки желудочковой системы головного мозга или центрального канала спинного мозга. Они составляют 8 - 10% от всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей, занимая 3-е место после эмбриональных опухолей и астроцитом различной степени дифференцировки. Примерная частота встречаемости на 1 млн. детей в возрасте от 0 до 15 лет составляет 4 случая. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу до 10 лет. Клиническая картина Э в основном зависит от локализации опухоли. Основным методом дооперационной диагностики в настоящее время является магнитно-резонансная томография, а ведущим методом лечения - хирургическое удаление с дополнением лучевой и химиотерапии. В настоящее время установлен ряд клинических факторов прогноза при лечении Э: объем хирургического вмешательства, степень злокачественности опухоли, послеоперационная адъювантная терапия, возраст больного. Начаты исследования молекулярных особенностей Э, которые в последующем могут занять ведущее место в прогнозировании течения процесса и индивидуализации программ лечения. Основной причиной неудач при лечении Э в настоящее время остается рецидивирование и метастазирование опухоли, частота которых, по разным данным, достигает 25 - 50%. Наряду с достигнутыми успехами в лечении Э, остается нерешенным ряд проблем, решение которых может внести вклад в повышение эффективности лечения этих детей. Среди них можно назвать: локальное повышение дозы облучения при наличии остаточной опухоли сверх принятого предела в 54 - 59 Гр, расширение объемов облучения до всего кранио-спинального пространства при рецидиве опухоли и при наличии в момент первичного
лечения клеток опухоли в ликворе, выбор оптимальных режимов и суммарных доз повторной лучевой терапии, профилактика радиационных повреждений здоровых структур мозга, оценка истинной эффективности адъювантной химиотерапии, роль молекулярно-генетических особенностей опухоли в прогнозе заболевания. В данном обзоре мы попытались проанализировать имеющуюся в доступной литературе информацию о современном состоянии проблемы диагностики и лечения Э и возможных перспективах дальнейшего прогресса в состоянии помощи данной категории детей. Ключевые слова: опухоль, эпендимома, дети, рецидив, лучевая терапия, химиотерапия
Modern aspects of diagnosis and treatment of ependymomas in children
1Kharchenko N.V., 1,2Parkhomenko R.A., 1,2Shevtsov A.I., 2Antonenko F.F., 2Saparov G.M., 2Kunda M.A., 2Podolskaya M. V.
1Federal state Autonomous educational institution of higher professional education "Peoples' Friendship University of Russia" of the Ministry of science and higher education of the Russian Federation, Moscow 117198, Miklukho-Maklay str., 6
Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya str., 86
Authors
Kharchenko N.V. - MD, Professor, Head of the Department of Oncology and Radiology of Russian Peoples' Friendship University
Parkhomenko R.A. - MD, Professor of the Department of Oncology and Radiology of Russian Peoples' Friendship University, leading researcher of the Laboratory of the Children's Oncology Department of Complex Methods of Treatment with Beds of Radiotherapy Clinics of the RSCRR
Shevtsov A.I. - postgraduate student of the Department of Oncology and Radiology of Russian Peoples' Friendship University, radiotherapist of the children's Oncology Department of Complex Methods of Treatment with Beds of Radiotherapy Clinics of the RSCRR
Antonenko F.F. - corresponding member of the Russian Academy of Sciences, MD, Professor, Head of the Laboratory of the Children's Oncology Department of Complex Methods of Treatment with Beds of Radiotherapy Clinics of the RSCRR
Saparov G.M. - PhD, associate Professor of the Department of Oncology and Radiology of Russian Peoples' Friendship University
Kunda M.A. - PhD, associate Professor, Head of the of the educational part of the Department of Oncology and Radiology of Russian Peoples' Friendship University
Podolskaya M.V. - PhD, associate Professor of the Department of Oncology and Radiology of Russian Peoples' Friendship University
Summary
Ependymomas (E) are a group of tumors that arise from the ependymal lining of the ventricular system of the brain or the central channel of the spinal cord. They make up 8 - 10% of all central
rd
nervous system (CNS) tumors in children, ranking 3 after embryonic tumors and astrocytes of various degrees of differentiation. The approximate frequency of occurrence per 1 million children aged 0 to 15 years is 4 cases. The peak incidence occurs in the age group of up to 10 years. The clinical picture of E mainly depends on the location of the tumor. The main method of preoperative diagnosis is currently magnetic resonance imaging, and the leading method of treatment is surgical removal with the addition of radiation and chemotherapy. Currently, a number of clinical prognostic factors have been established in the treatment of E: the volume of surgical intervention, the degree of malignancy of the tumor, postoperative adjuvant therapy, and the patient's age. Research has been initiated on the molecular features of E, which in the future may take a leading place in predicting the course of the process and individualizing treatment
programs. The main cause of failures in the treatment of E remains the recurrence and metastasis of the tumor, the frequency of which, according to various data, reaches 25 - 50%. Along with the success achieved in the treatment of E, a number of problems remain unresolved. The solution of these problems could contribute to improving the effectiveness of treatment of children with E. Among these problems, we can mention the following ones: local increase of the radiation dose in the presence of a residual tumor beyond the accepted limit of 54 - 59 Gy, expansion of the radiation volume to the entire cranio-spinal space in the case of tumor recurrence and in the presence of tumor cells in the liquor at the time of primary treatment, selection of optimal modes and total doses of repeated radiation therapy, prevention of radiation damage to healthy brain structures, assessment of the true effectiveness of adjuvant chemotherapy, the role of molecular genetic features of the tumor in the prognosis of the disease. In this review, we analyzed the available information about the current state of the problem of diagnosis and treatment of E and possible directions of further progress in the state of care for this category of children. Key words: tumor, ependymoma, children, relapse, radiation therapy, chemotherapy
Введение
Э - злокачественные опухоли ЦНС, относящиеся к группе эпендимарных опухолей. Они могутвстречаться во всех возрастных группах, но чаще всего возникают у детей от 0 до 16 лет. Э составляют от 8 до 10% всех опухолей ЦНС детского возраста [1]. Ежегодно в США регистрируется около 150 новых случаев заболевания Э у детей от 0 до 14 лет и около 50 - у подростков от 15 до 19 лет. Пик заболеваемости у детей попадает на возрастную группу 0 - 4 года (5,2 случая на 1 млн детского населения), снижается до 1,5 на 1 млн в возрасте 5 - 14 лет и до 0,9 случаев на 1 млн детского населения в группе 15 - 19 лет. Данная группа опухолей встречается в два раза чаще у мальчиков, чем у девочек [2]. Благодаря применению современных программ лечения, удается достичь общей 5-летней выживаемости до 60 - 75%, при условии тотального удаления опухоли и последующего
адъювантного лечения. Тем не менее, показатели общей выживаемости (ОВ) сильно зависят от радикальности операции и ряда других прогностических факторов [3-6].
Частота рецидивов Э остается высокой (до 50%) [7], поэтому весьма актуален вопрос об оптимизации программ терапии, который пока не решен окончательно. Сложность данной проблемы усугубляется недостаточно изученным риском осложнений лечения, особенно повторного облучения при рецидивах. Настоящий обзор посвящен результатам исследований в данной области. Изложение основного материала Клиническая картина
Э боковых желудочков на начальных этапах заболевания обычно не вызывают определённых очаговых симптомов. До повышения внутричерепного давления они ничем себя не проявляют. Первые симптомы опухолей этой локализации связаны с повышением внутричерепного давления: прогрессивно нарастающая головная боль, рвота, в далеко зашедших случаях — состояние оглушения, вялость, апатия, дезориентированность, грубые нарушения памяти, психические расстройства, галлюцинации. Иногда наблюдаются судорожные приступы. Располагаясь в полости боковых желудочков, особенно вблизи отверстия Монро, через которое ликвор оттекает из боковых желудочков в III желудочек, опухоль, в зависимости от положения, действует как клапан. При закупорке отверстия Монро боковой желудочек выключается из общей системы ликворотока. Вследствие этого развивается односторонняя гидроцефалия, которая нередко приводит к возникновению острого гипертензионного криза. Его симптомы - резкая, распирающая головная боль, рвота, затемнение или утрата сознания; между такими приступами нередко наблюдаются длительные светлые промежутки [8].
Наиболее частым местом расположения Э является IV желудочек головного мозга. Клиническая картина опухолей IV желудочка складывается из явлений внутричерепной гипертензии, которая возникает вследствие нарушения оттока ликвора, а также очаговых
симптомов. Последние развиваются за счет давления новообразования на расположенные в стенках IV желудочка структуры, то есть на ядра черепных нервов, на задний продольный пучок и на проводящие пути мозжечка [8]. При локализации в области IV желудочка клиническая картина заболевания, характер и длительность течения в основном определяются тем, в каком его отделе она располагается и куда направлен её рост. Доминируют как общемозговые, так и мозжечковые симптомы, а также возникают нарушения функции черепных нервов - с V по XII включительно. Двигательные и чувствительные расстройства в большинстве случаев выражены слабо [8]. Для этой локализации также характерным симптомом является вынужденное положение головы. У одних оно развивается вследствие рефлекторного напряжения мышц шеи, у других - из-за сознательного придания голове положения, при котором улучшается отток ликвора и, соответственно, уменьшаются головные боли [8].
Головная боль является наиболее частым симптомом Э IV желудочка. Возникает она из-за повышения внутричерепного давления - внутричерепной гипертензии. В начальных стадиях боли носят пароксизмальный характер с более или менее длительными светлыми промежутками. Приступ головной боли может возникать без видимых причин, но чаще наступает после физических нагрузок, кашля, дефекации, быстрой перемены положения тела в пространстве, а также при некоторых положениях головы (чаще при запрокидывании её назад). При такой локализации рвота является весьма частым симптомом заболевания. Относительно реже наблюдается системное головокружение. У ряда больных головокружение является первым симптомом заболевания. Важным, хотя и неспецифическим симптомом опухолей IV желудочка, являются приступы тонических судорог, или децеребрационной ригидности. Внезапно, иногда сопровождаясь криком, возникает тоническое напряжение мускулатуры конечностей, туловища и шеи. Кисть сжата в кулак, предплечья слегка согнуты, голова запрокинута назад, спина вогнута. Судороги не переходят в клонические. Приступ длится 2 - 3 минуты. Непроизвольного мочеиспускания
и прикусов языка обычно не наблюдается [8]. Смерть наступает либо из-за паралича дыхательного центра, вследствие его сдавления, либо из-за развития дислокации мозга -смещения миндалин мозжечка в затылочное отверстие
Клиническая картина Э спинного мозга имеет сходство с другими опухолями интрамедуллярных локализаций. Она характеризуется отсутствием стадии корешковых болей. Ранним признаком являются сегментарные расстройства чувствительности. Для проводниковой гипестезии при интрамедуллярной опухоли характерно распространение нарушений чувствительности сверху вниз. При поражении передних и боковых рогов спинного мозга возникают двусторонние периферические парезы, выраженные вегетативно-трофические расстройства. Признаки блокады субарахноидального пространства присоединяются относительно поздно. Течение интрамедуллярных опухолей по сравнению с экстрамедуллярными более быстрое [9].
Опухоли конского хвоста проявляются интенсивными корешковыми болями с иррадиацией в ягодицу и ногу, усиливающиеся в положении лёжа. Могут быть односторонними либо двусторонними. Расстройства чувствительности асимметричны. Двигательные нарушения возникают в виде периферических парезов и параличей в дистальных отделах нижних конечностей. Тазовые нарушения проявляются в виде задержки мочи [9]. Особенности метастазирования Э
Несмотря на близкое расположение Э к эпендимарной поверхности желудочков и центрального канала спинного мозга, субарахноидальное метастазирование является относительно редким по сравнению с другими первичными новообразованиями ЦНС, такими как медуллобластома и злокачественная астроцитома [10]. В целом, риск метастазирования Э повышен у детей младшего возраста. Метастатическое распространение наблюдается примерно у 20 - 30% пациентов с Э в момент выявления. Из них более 20% это Э высокой степени злокачественности (Grade III) и около 5% низкой
степени злокачественности (Grade II). Э с Grade I являются доброкачественными и не метастазируют. Чаще диссеминация встречается у пациентов с инфратенториальными опухолями, чем у пациентов с супратенториальными опухолями, но субарахноидальное распространение Э часто диагностируют при рецидиве заболевания.
Интракраниальные варианты Э имеют менее благоприятный исход, чем первичные Э спинного мозга. Расположение в спинном мозге также может влиять на исход, при этом опухоли в нижней части спинного мозга имеют худший прогноз [11].
Проведено исследование, которое подтвердило, что увеличение числа копий участка хромосомы 1q25, которая присутствует примерно в 20% случаев Э, является прогностическим для худшего исхода как Э задней ямки, так и супратенториальной Э. Другие факторы, которые, как сообщалось, связаны с плохим прогнозом детской Э, включают экспрессию ферментативной субъединицы теломеразы и экспрессию маркера нервных стволовых клеток Nestin [12].
При первичной диагностике метастазирование наблюдается лишь в 10 - 30% случаев [13, 14]. Признаки метастазирования по оболочкам головного мозга, по данным МРТ, включают лептоменингеальные массы или диффузное накопление контрастного препарата, а также сопровождающую гидроцефалию [15]. Морфология
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) в 2016 году опубликовала классификацию опухолей ЦНС, согласно которой все эпендимарные опухоли делятся на [16, 17]:
Grade I (степень злокачественности): субэпендимома миксопапиллярная Э Grade II: папиллярная Э, светлоклеточная Э, таницитарная Э
RELA fusion-позитивная Э - может относиться к Grade II и Grade III Grade III: анапластическая Э
Миксопапиллярные Э являются доброкачественными и локализуются только в спинном мозге. Субэпендимомы встречаются чаще всего у взрослых, с типичной локализацией в 4-м желудочке. Опухоли Grade II и III требуют особенно тщательного гистологического исследования, так как в ряде случаев опухоли Grade II не получают никакого другого лечения, кроме хирургического. Наличие перестройки в результате слияния генов RELA и C11orf95 в группе эпендимом Grade II и Grade III является крайне неблагоприятным фактором и прогностически сильно отличается от Э II группы. Использование профиля метилирования ДНК в эпендимоме позволил разделить все Э на 9 молекулярных подгрупп, по три в каждой из возможных локализаций:
спинной мозг: SP-SE субэпендимома, SP-MPE миксопапиллярная Э, SP-EPN анапластическая эпендимома (АЭ);
задняя черепная ямка: PF-SE субэпендимома, PF-EPN-A (АЭ) Э, PF-EPN-B (АЭ) Э; большие полушария: ST-SE субэпендимома, ST-EPN-YAP1 (АЭ) Э, ST-EPN-RELA (АЭ) Э.
Каждая из 9-ти групп имеет свои демографические, генетические и клинические особенности [18].
Возможно, поиск новых молекулярных маркеров позволит определить дополнительные прогностические факторы и на основании этого выделить больше молекулярных групп, тем самым индивидуализировать подходы к лечению пациентов с Э. Так, показано, что слияние генов YAP1 и MAMLD1 является прогностически благоприятным фактором у больных с супратенториальной Э . Э задней черепной ямки может быть разделена на две группы на основе отличительных моделей экспрессии генов - PF-EPN-A и PF-EPN-B: PF-EPN-A встречаются, главным образом, у детей младшего возраста; PF-EPN-B возникают преимущественно у детей старшего возраста и взрослых и характеризуется более благоприятным прогнозом и
многочисленными цитогенетическими нарушениями, затрагивающими целые хромосомы или хромосомные плечи.
Недавние исследования показывают, что Э задней черепной ямки (PF) демонстрируют явный эпигенетический фенотип, и оценка статуса Н3 K27me3 с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ) показывает перспективность дифференциации между опухолями групп A и B. Вероятно, что последующие обновления классификации ВОЗ будут включать дополнительные генетические подгруппы Э в соответствии с найденными молекулярными маркерами и прогностическими критериями [18].
Японской группой Педиатрической Молекулярной Нейроонкологии проведен молекулярный анализ 101 Э у детей. Обнаружено 9 случаев супратенториальных Э, негативных в отношении RELA-fusion. Среди них отмечены единичные опухоли со слиянием YAP1, тандемным удвоением BCOR, слияниями EP300-BCORL1 и FOXO1-STK24 . Оценка профиля метилирования всего генома позволила успешно классифицировать Э задней черепной ямки на подклассы A и B (PFA и PFB). Принадлежность пациентов к группе PFA явилась единственным молекулярным маркером, связанным с выживаемостью: у больных из группы PFA общая выживаемость оказалась достоверно ниже, чем у больных из группы PFB. Исследователи разработали методику определения PFB со специфичностью 100% по статусу метилирования трех генов: CRIP1, DRD4 и LBX2. Результаты настоящего исследования подчеркивают значение молекулярной классификации в диагностике Э. Опухоли, негативные в отношении RELA-слияния, представляются гетерогенной группой Э, которые не относятся ни к одной из ныне известных молекулярных подгрупп [19].
Другие молекулярные факторы, которые, связаны с плохим прогнозом Э у детей, включают экспрессию hTERT (каталитической субъединицы теломеразы) и экспрессию маркера нервных стволовых клеток Nestin (белок, который у людей кодируется геном NES).
[20]. Повышенная экспрессия маркеров пролиферации (например, Кь67 и МГБ-1) и повышенная экспрессия EZH2, белка комплекса ро1усотЬ, участвующего в эпигенетической регуляции экспрессии генов, также являются неблагоприятным прогностическим фактором при Э [21].
Однако, на сегодняшний день, найденные генетические маркеры не имеют прямого влияния на тактику лечения при Э. Их наличие или отсутствие является прогностическим фактором, а выявление новых маркеров позволяет, по меньшей мере, расширить молекулярную классификацию Э. Диагностика
Определение распространения Э по ЦНС является ключевым фактором при постановке диагноза, прогнозировании и лечении [15, 22]. Основными методами диагностики Э являются компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), биопсия или гистологическое исследование удаленной опухоли, люмбальная пункция с последующим обязательным цитологическим исследованием ликвора. Субарахноидальное метастазирование заболевания можно обнаружить с помощью МРТ. МРТ более чувствительна, чем КТ, и заменила ее при обнаружении лептоменингеального распространения. Компьютерная томография
При Э КТ демонстрирует изоденсивные или слегка гиперденсивные участки опухоли, кальцификацию в 50% поражений, кровотечение примерно у 10% и часто гетерогенное усиление [23]. Иногда перед сканированием вводят внутривенно контрастное вещество. КТ используется для оценки состояния головного мозга, в том числе, желудочковой системы при постановке диагноза, после определенных этапов лечения, а также для планирования и контроля прецизионности лучевой терапии. Кроме того, с
помощью КТ можно исключить кровоизлияния в опухоль и/или мозговую ткань и кальцификаты.
Магнитно-резонансная томография
При диагностике Э "Золотым стандартом" является метод магнитно-резонансной томографии (МРТ). Протокол МРТ при Э включает выполнение в режимах жидкостно-ослабленного инверсионного восстановления (FLAIR), сагиттальной и аксиальной T1-, аксиальной T2- и постконтрастной аксиальной и коронарной Т1-взвешенной последовательности. При подозрении на инфратенториальные опухоли также добавляют постконтрастный сагиттальный Т1-взвешенный режим. В стандарт МР обследований опухолей спинного мозга у детей входят, как правило, режимы: сагиттальный Т1-, Т2-, постконтрастная T1-взвешенная последовательность с аксиальным T2- и постконтрастным Т1-взвешенным изображением через очаг поражения [22-24].
Интракраниальные Э, включая как инфра-, так и супратенториальные, обычно демонстрируют низкую T1, высокую T2 и средне-высокую интенсивность FLAIR сигналов относительно как серого, так и белого вещества. В результате они хорошо заметны на T2-взвешенных и FLAIR-последовательностях и также обычно видны на неусиленном T1-взвешенном изображении. Хотя Э, как правило, Т1-гипоинтенсивны и Т2-гиперинтенсивны относительно паренхимы мозга, при любой методике МРТ структура этих опухолей у многих больных неоднородна. Это, в частности, верно для супратенториальных Э, которые в отличие от интратенториальных Э имеют повышенную склонность к образованию кист [22, 24].
Визуальные проявления лептоменингеального распространения заболевания в позвоночнике различны и могут включать: контрастное усиление вдоль поверхности спинного мозга; усиление очагов в экстрамедуллярном, интрадуральном или, иногда, интрамедуллярном пространстве; утолщение нервного корешка или узловатость; неравномерность интенсивности сигнала субдурального мешка. Пояснично-крестцовая
область, особенно каудальный отдел текального мешка, является наиболее распространенным местом для метастазов «упавших сверху» (drop metastasis) (это интрадуральные экстрамедуллярные спинальные метастазы, возникающие при внутричерепных поражениях) [23].
Чувствительность МРТ к лептоменингеальным метастазам возрастает с повышением дозы контраста. Небольшие метастазы на нервных корешках могут быть обнаружены при использовании тонких срезов (3 мм или менее). Следует отметить, что МРТ всей ЦНС для уточнения распространения опухоли следует проводить не менее чем через 2 недели после операции, поскольку после краниотомии задней ямки может произойти «утечка» контраста в субарахноидальное и субдуральное пространство, имитирующая лептоменингеальное распространение болезни [24]. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)
При ПЭТ аминокислоты радиофармпрепарата (РФП) активно поглощаются опухолевой тканью. Примером такого РФП может служить [18F] - фторэтил-Ь-тирозин (18FET-PET). Наряду с 18F-FET-PET также используется ПЭТ-КТ с Метил-[11С]-Ь-метионином; метод чувствителен в диагностике детей, страдающих опухолями головного мозга. ПЭТ применяется не только на этапе исходной диагностики Э, но также является ценным методом для оценки результатов лечения и прогноза выживаемости [25-27]. Биопсия
При Э биопсия всегда проводится во время оперативного вмешательства с дальнейшим выполнением гистологического исследования удаленной ткани опухоли. При неоперабельных опухолях выполняется биопсия опухоли (стереотаксическая или открытая) с целью установления гистологического диагноза [28, 29]. Люмбальная пункция
Люмбальную пункцию проводят через 2 недели после оперативного лечения с последующим цитологическим исследованием спинномозговой жидкости на предмет
опухолевых клеток. Если их в ликворе нет, то это считается прогностически благоприятным фактором и требует локального облучения при отсутствии метастазирования, по данным МРТ. В случае выявления опухолевых клеток в ликворе требуется расширение объемов облучения до краниоспинального варианта [30, 31].
Лечение Э
В лечении и последующем наблюдении Э, как и любых других опухолей, главным является мультидисциплинарный подход, то есть участие команды специалистов разного профиля: нейрохирургов, онкологов, радиотерапевтов, специалистов по лучевой диагностике, медицинских физиков, неврологов, офтальмологов, педиатров, эндокринологов, реабилитологов. Многолетние (более 20 лет) наблюдения за пациентами с первично выявленной Э подтвердили важность в лечении этих опухолей двух методов: хирургического метода и лучевой терапии. Хирургическое лечение
Полная резекция опухоли является важнейшим прогностическим фактором для Э. В ряде случаев операции по удалению опухоли предшествует операция по установке вентрикуло-перитонеального шунта (ВПШ), необходимого для ликвидации нарушения оттока ликвора. В настоящее время подобные операции исполняются не только под контролем современных оптических систем, но и с применением нейрофизиологического мониторинга, что позволяет не только удалить опухоль полностью, но и предотвратить развитие серьезных неврологических нарушений. При субтотальном удалении опухоли возможно выполнение повторных операций для попытки полного удаления. Однако, необходимо учитывать все риски повторной операции для последующего качества жизни пациента [23-31]. Лучевая терапия
Лучевая терапия выполняется в течение 2 - 4 недель после удаления опухоли в объеме локального облучения его ложа у детей старше 3 лет. Возможно применение этого метода лечения и у детей от 18 месяцев до 3 лет, чаще всего - под наркозом. Планирование лучевой терапии осуществляется путем совмещения КТ-сканов с МР-изображениями с дальнейшим оконтуриванием ложа послеоперационной опухоли и дозолимитирующих структур. Обязательно, особенно при первичных Э, принимаются во внимание объемы опухоли до проведения резекции. GTV (Gross Tumor Volume - макроскопический объем опухоли) включает в себя весь предоперационный объем опухоли + остаточный ее объем в случае ее субтотального удаления. CTV (Clinical Target Volume - клинический объем опухоли) представляет собой GTV + запас с добавлением зоны возможного микроскопического остатка опухоли. В работе Merchant с соавторами от 2009 года представлен более ранний подход определения CTV (CTV 1 см от GTV), а в более поздней работе обзорной работе Merchant (2017 г.) показано уменьшение этого отступа до 0,5 см. PTV - это геометрическое расширение CTV, необходимое для учета погрешностей в иммобилизации пациента. Общепринятым отступом PTV от CTV при Э является 0,3 - 0,5 см [14, 32].
В ряде работ сообщается о корреляции между общей дозой облучения и исходом. Например, Shu с соавторами обнаружили, что пациенты которые получили предписанную суммарную дозу 54 Гр или ниже, имели более низкую общую выживаемость (HR (Hazard Ratio) 2,67; 95% CI (доверительный вариант) 1,06 - 6,73) по сравнению с получившими более 54 Гр [33]. Taylor с соавторами также сообщили о лучшем результате при дозах ЛТ от 45 до 50 Гр или выше по сравнению с более низкими дозами: 5-летняя ОВ 51 - 69% против 18 - 53% соответственно [34]. Напротив, Schoreder с соавторами и Mansur с соавторами не нашли таких корреляций [35, 36]. Paulino с коллегами показали, что пациенты с длительностью лечения ЛТ менее 50 дней имели лучшую 5-летняю ОВ, чем те, у кого продолжительность ЛТ была 50 дней и более (85,5% против 45,5%; р = 0,01) [37]. В
исследовании Schroeder с соавторами подобной ассоциации выявлено не было [35]. В исследовании Ruangkanchanasetr с коллегами после проведения операции и лучевой терапии с СОД от 50,4 до 60 Гр 5-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания составила 56%. Предполагаемая 5-летняя общая выживаемость составила 75% [38]. Marinoff с соавторами ретроспективно обследовали 103 пациентов со средним временем наблюдения 11 лет после проведения оперативного лечения и лучевой терапии (СОД 54 -60 Гр); 10-летняя общая выживаемость составила 50 ± 5%, а безпрогрессивная выживаемость 29 ± 5% соответственно [39]. Авторы сделали вывод, что существующих методик лечения недостаточно для обеспечения длительного контроля АЭ, и требуется совершенствование лечения этого заболевания. В одноцентровом исследовании фазы II, которое состояло из радикального удаления опухоли и локальной ЛТ с суммарной очаговой дозой (СОД) от 54 до 59,4 Гр, 7-летний локальный контроль, безпрогрессивная и общая выживаемость составили 87,3%, 69,1% и 81%, соответственно. 80% опухолевых прогрессий были в равной степени разделены между локальными и метастатическими, по 40% в обоих случаях [40].
В настоящее время, в связи с недостаточным эффектом более низких доз, для лучевой терапии Э определена СОД - 59,4 Гр, подводимая за 33 фракции с разовой очаговой дозой (РОД) 1,8 Гр при Э высокой степени злокачественности (Grade III, и RELA-fusion), 54 Гр при Э (Grade II). Эта схема представляет собой баланс между эффективностью лечения и поздней токсичностью [41]. Лечение проводится 5 дней в неделю. При этом доза на зрительный нерв и спинной мозг не должна превышать 54 Гр. В протоколе ШТ-MED 2017 эта доза на спинной мозг считается допустимой только при облучении ЗЧЯ с распространением на спинной мозг, остальные зоны поражения спинного мозга получают не более 50 Гр, весь спинной мозг - не более 35 Гр [42]. Общие результаты лечения по исследованиям разных авторов по вопросу лучевой терапии эпендимом представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты лечения эпендимом у детей [38]
Anther Pub] shed il Med Gr3 UTiiie M+ Gm Med Med Fl1 3-y DFS 3-y OS 5-yDfS 5-yOS 7-y DFS 7-y OS L<x
age (ft) № № m dose (mo) (Ä) (ft) m № № ffi M
al Dx (Gy) (ft)
(y)
Timmen™ it si. Ж) (Al 55 6.2 100 53 10 51 54 38 60 76 36
M Sdi«doeti[7] 2007 22 6.6 64 55 11 54 39.8 6S 87 27
Mercian! etaL [8] Ш SS 2.85 15 65 S5 54 38.2 75 15
Маш« al [9] 2004 50 10.7 33 SO 23 50.4 15« 58 71
Paulino [10] 2002 28 12 M 100 61 54 127 60 (1 14
Раикюй iL [11] 2001 49 14 2] 67 43 54 115 69 69 40
Massmtfal 2009 [Pi 63 NA 32 74 3 73 54 60 56 75 37
N Meirfaieti 200? 153 2.9 56 SO S2 59,4 6t 69 81 14
[13]
Sraäal[14] 2007 49 5.5 22 63 61 55.8 110 41 66 53
Oiirsiudy 24 3.7 5S 58 [7 ;s 54 44.5 65 82 56 75 56 64 29
Примечания. Author - автор, Published - год публикации, Med age at Dx (y) -медиана возраста постановки диагноза (лет), Gr 3 - эпендимома Grade 3, IFT site (%) - интракраниальная опухоль (%), M+ (%) - спинальные метастазы (%), GTR (%) - полное удаление опухоли (%), Med dose (Gy) - доза облучения (Гр), Med FU (mo) -Follow-up - медицинское наблюдение (мес.), 3-y DFS (%) - 3-летняя безрецидивная выживаемость, 3-y
OS (%) - 3-летняя общая выживаемость, 5-y DFS (%) - 5-летняя безрецидивная выживаемость (%), 5-y OS (%)
- 5-летняя общая выживаемость, 7-y DFS (%) - 7-летняя безрецидивная выживаемость (%), 7-y OS (%)
- 7-летняя общая выживаемость, Local failure (%)- локальный рецидив
Протонная лучевая терапия при Э у детей
ЛТ протонами потенциально может позволить существенно снизить лучевую нагрузку на окружающие зону опухоли здоровые ткани, однако этот метод начал применяется сравнительно недавно, поэтому требуется дополнительное, более длительное наблюдение за пролеченными больными. 3-летняя выживаемость у детей, получивших протонную ЛТ по поводу Э, составляет примерно 76 - 82%, что близко к этому показателю после ЛТ фотонами модулированной интенсивности [43-46].
В некоторых работах высказывалась озабоченность довольно высокими дозами облучения, которые получает ствол головного мозга при облучении протонами области ЗЧЯ, особенно у детей до 3 - 5 лет и после обширных операций, что, по мнению некоторых
исследователей, требует особой осторожности при такого рода терапии [45]. Результаты применения протонной лучевой терапии при Э у детей представлены в таблицах 2 и 3.
Таблица 2. Результаты 3-х летних наблюдений после лечения на протонном ускорителе [43]
Параметр Число Локальный контроль (%) P value Безрецидивная выживаемость (%) Р value Общая выживаемост ь (%) P value
Возраст проведения радиотерапии (лет)
< 3 98 87.40 0.4554 77.00 0.6954 90.70 0.9034
> 4 81 82.40 73.90 89.90
Возраст первой операции (лет)
< 3 88.40 0.1969 77.80 0.4525 90.20 0.9603
> 4 107 79.80 72.10 91.00
Пол
Женский 72 91.70 0.0959 87.30 0.0129 98.50 0.0022
Мужской 103 80.50 67.00 84.40
Злокачественность (Grade)
2 59 90.50 0.1222 0.2375 89.70 0.7113
3 120 82.60 81.00 90.70
Локализация
Задняя черепная ямка 119 84.70 0.5049 73.20 0.1909 86.50 0.0645
Супратенториальная 60 89.20 83.40 98.20
Рецидив до проведения радиотерапии
Да 18 92.90 0.4378 84.40 0.2998 100.00 0.1772
Нет 161 84.50 74.60 89.30
Раса
Белые/Азиаты 153 86.10 0.2556 77.90 0.0857 0.1293
Черные/Испанцы 26 80.10 64.10 92.30
Химиотерапия до радиотерапии
Да 59 87.00 0.6628 75.00 0.9307 81.30 0.2111
Нет 120 84.30 75.90 92.10
Тотальная/практически тотальная резекция
Да 152 88.40 0.0027 78.50 0.0319 92.80 0.0374
Нет 27 66.50 59.40 76.50
Для пациентов, не получавших химиотерапию: период между последней операцией и началом
радиотерапии
< 56 дней 63 84.00 72.90 94.90
> 56 дней 57 84.70 0.9792 78.90 0.5661 89.50 0.1759
Суммарная доза
< 54 Gy 70 88.60 0.3276 78.00 0.5268 93.90 0.4507
> 55.8 Gy 109 83.20 74.20 88.10
Суммарная доза у пациентов с тотальной/ практически тотальной резекцией
< 54 Gy 60 90.60 0.4839 80.20 0.6399 97.40 0.3996
> 55.8 Gy 92 87.00 77.40 89.80
Суммарная доза у пациентов с субтотальной резекцией
< 54 Gy 10 76.20 0.445 64.80 0.6673 76.20 0.851
> 55.8 Gy 17 60.50 55.50 78.30
Таблица 3. Анализ результатов терапии 70 пациентов, пролеченных на протонном
ускорителе[44]
Характеристика Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость
3 года (± 95 % ДИ) Р уа1ие 3 года (± 95% ДИ) Р уа1ие
Все пациенты 76 95
Возраст (годы) 0.431 0.155
< 3 69 92
> 3 83 96
Пол 0.61 0.388
Женский 77 94
Мужской 75 96
Этническая принадлежность 0.576 0.697
Белые 78 94
Другие 70 100
Степень злокачественности 0.509 0.336
Дифференцированная 83 93
Анапластическая 69 96
Локализация 0.019 0.106
Инфратенториальная 68 93
Супратенториальная 100 100
Степень резекции 0.001 0.001
Тотальная 88 97
Субтотальная/практически тотальная 54 90
Химиотерапия до радиотерапии 0.594 0.464
Да 81 95
Нет 64 93
Жирным шрифтом выделены значимые результаты
Повторная лучевая терапия
Особенностью Э является высокая частота рецидивов после комбинированного
лечения (операция + ЛТ+ ХТ), достигающая 30 -50% [7]. При рецидивах Э обычно делается
попытка максимально возможного удаления опухоли, с последующей химиотерапией и ЛТ.
Несмотря на прогресс в молекулярно-генетических исследованиях Э и риск осложнений
облучения, реальной альтернативы ЛТ для лечения этой опухоли, в том числе ее рецидивов,
пока не создано. Особое опасение вызывают ситуации, когда облучать приходится зону,
уже подвергшуюся ранее ЛТ. До сих пор не ясны окончательно характер, частота и
выраженность отдаленных осложнений повторного облучения детей, в том числе, и при Э;
исследования в этой области продолжаются. Однако, несмотря на риск осложнений, облучение существенно повышает общую выживаемость при рецидивах по сравнению с тактикой лечения, включающей только операцию и химиотерапию [47]. Тем не менее, даже с использованием ЛТ длительной выживаемости удается добиться примерно лишь у четверти больных с рецидивами Э [48-50]. В связи с этим продолжаются исследования, целью которых является повышение эффективности лечения данного контингента пациентов, в том числе, и с использованием ЛТ.
По поводу объема облучения при рецидивах Э у детей существуют противоречивые мнения. Так, в работе [1] указывается, что наибольшее количество рецидивов возникает локально, а изолированные спинномозговые метастазы не характерны. На основании этого делается вывод, что при отсутствии метастазов следует проводить только локальную ЛТ на зону рецидива. Этот же подход отражен в ряде международных протоколов например в Е-Н1Т-КЕ2-2005, принципы которого используются во многих клиниках, в том числе и в России [51]. Аналогичной тактики придерживались французские исследователи, которые за период почти 20 лет с 1994 года пролечили 32 ребенка с рецидивами Э. При первичном лечении все больные получили локальное облучение обычным фракционированием, СОД в среднем составила 54 Гр, один пациент получил ЛТ гамма-ножом, СОД 18 Гр. Более чем у половины пациентов (у 17) при рецидивах были выявлены метастазы. У 84% больных перед повторным облучением был проведен хирургический этап лечения (17 больных прошли полное удаление опухоли, 10 - субтотальное). Местные рецидивы облучались локально в режиме либо гипофракционирования (стереотаксические виды облучения, РОД от 3,5 Гр до 14 Гр, СОД от 14 Гр до 44 Гр), либо обычного фракционирования (1,8 - 2,5 Гр), до СОД 37,5 - 59 Гр. КСО (краниоспинальное облучение) применялось при метастазировании, оно проводилось обычными фракциями до СОД 35 - 40 Гр. В целом, методики облучения, в том числе, СОД, были весьма разнообразными. У 5-ти больных после повторного облучения развился радионекроз, причем вызывает удивление то, что
интервал между первым и вторым курсами ЛТ у них был существенно больше, чем у остальных пациентов (46 против 25 мес.). За 12 лет наблюдения общая выживаемость в популяции исследования составила около 25% (15 больных продолжают наблюдаться в полной ремиссии, при сроках наблюдения от 6 мес. до 12 лет). При локальных рецидивах различия в методе ЛТ (обычной или гипофрационирование) не повлияли существенно на результат лечения. При местастазировании проведение КСО достоверно повышало выживаемость. Из 15 больных, у которых в результате лечения рецидива наступила полная ремиссия, 10 посещали в последующем школу, и лишь у одного отмечены трудности в обучении. Трое пациентов, достигших взрослого возраста, стали работать. Оценка по шкалам Ьа^ку и КатоГвку у всех них превышала 80%. Авторы этого исследования делают вывод о том, что повторное лечение по поводу рецидива Э у детей выполнимо и может привести, в сочетании с хирургическим методом, к фактическому излечению у значительной доли больных. Однако они признают, что многие аспекты такого лечения остаются недостаточно разработанными, и требуют дальнейшего изучения [52].
Уникальный опыт получен сотрудниками Ракового Центра Принцессы Маргарет, Торонто, Канада [47]. Они отметили, что при местных рецидивах Э головного мозга у детей после локального облучения впоследствии часто возникало метастазирование в другие отделы ЦНС. Поэтому после 2012 года они стали проводить КСО не только при рецидивах с метастазами, но и при местных рецидивах. СОД КСО равнялась 23,4 - 36 Гр, после чего выполнялся буст на зону редицивов СОД 54 - 59 Гр (в зависимости от СОД предшествующего облучения). На основании результатов лечения 22 больных с местными рецидивами авторы показали достоверное повышение 5-летней выживаемости без прогрессирования с 15% до 83% в этой популяции в целом и с 10% до 100% при инфратенториальных Э. Следует отметить, что увсех больных в данной работе, у которых было проведено молекулярно-генетическое исследование, опухоли относились либо к группе ШЕ-А, либо к RELA-fusion-позитивным.
Роль химиотерапии в лечении Э у детей
Применение химиотерапии при лечении Э у детей остается предметом дискуссий. В 1993 году Duffner с соавторами показали, что химиотерапия может использоваться в качестве альтернативы лучевой терапии у детей младшего возраста, а в ряде случаев может заменить ее [53]. Цель состояла в том, чтобы снизить вероятность развития серьезных осложнений у детей до 3-х лет, сохраняя при этом общую выживаемость. Состав схем обычно представлен такими препаратами, как цисплатин или карбоплатин, этопозид, циклофосфамид и винкристин. Однако последующие исследования выявили, что химиотерапия не может заменить полноценно лучевую терапию, так как неблагоприятные исходы заболевания постоянно были чаще, чем после облучения. В 2011 году группа Merchant с соавторами проанализировала результаты лечения 804 детей с интракраниальной Э, пролеченных с 1988 по 2005 год. 35% пациентов в возрасте менее 3-х лет получили лучевую терапию. Оказалось, что показатели 3 -х летней выживаемости составили 81% для пациентов, получавших после операции лучевую терапию по сравнению с 56% из тех, кто получал химиотерапию без лучевой терапии. Учитывая факторы, приводящие к развитию поздних лучевых реакций, а также техническую оснащенность и возможности модуляции (IMRT, RapidArc), в настоящее время лучевая терапия включена в лечебные протоколы детей старше 18 месяцев [54].
У детей старшего возраста химиотерапия не проводится ни на фоне первичной лучевой терапии, ни после ее окончания. Только в одном исследовании, в котором проводилась интенсивная ХТ (винкристин, карбоплатин, ифосфамид, этопозид) после ЛТ, была достигнута 5 летняя безрецидивная выживаемость до 74% больных при тотальной или субтотальной резекции [55]. В настоящее время две международных группы сотрудничают по вопросу анализа роли химиотерапии после облучения по сравнению с наблюдением: Детская онкологическая группа (COG) ACNS0831 и Международное общество детской
онкологии (SIOP). В большинстве предыдущих испытаний проводились наблюдения у младенцев и детей младшего возраста, не подвергавшихся послеоперационному облучению. В 1997 году Foreman с коллегами предположили существенную роль химиотерапии в облегчении операции «second look», однако, с переменным уровнем ответа [56]. В своем недавнем обзоре Sartor с соавторами также поддерживают точку зрения о том, что применение химиотерапии может рассматриваться для пациентов младшего возраста, чтобы помочь избежать или задержать применение ЛТ [57]. В настоящее время химиотерапия входит в некоторые противорецидивные лечебные протоколы (напр., E-HIT-REZ) [51], однако не является радикальным методом лечения. Лучевые повреждения
После проведения ЛТ при длительной ремиссии наблюдаются нейрокогнитивные осложнения, эндокринные нарушения, вторичные опухоли и неблагоприятные психосоциальные эффекты. Специфика реакций и их тяжесть зависят от возраста пациента, метода ЛТ, объема полей облучения. Одним из наиболее частых осложнений считается некроз здоровых тканей мозга, особенно при стволовых, парастволовых и мозжечковых локализациях опухоли. Чаще они разрешаются спонтанно и бессимптомно, но в ряде случаев прогрессируют вплоть до развития глубоких некрозов. Более часто радионекроз встречается после протонной лучевой терапии, либо при повторной лучевой терапии фотонами, однако, известны случаи развития некрозов и при первичной фотонной ЛТ. Также были опубликованы данные об отдаленных последствиях (эндокринологических, аудиологических и нейропсихологических) лечения детей с таким подходом. Пока установлено, что после повторной ЛТ по поводу рецидивов Э примерно у половины детей наблюдаются эндокринные нарушения, у большинства отмечаются незначительные или умеренные трудности в обучении в школе, имеется также относительно небольшой риск лучевого некроза ткани головного мозга [50, 52, 53]. В работе [58] повторная ЛТ была проведена 101 пациенту, при этом 10-летняя совокупная частота радиационного некроза
ткани головного мозга составила 7,9%. Пока недостаточно внимания в литературе уделяется таким осложнениям облучения при Э у детей, как повреждения зрительных нервов, структур внутреннего уха. В своем исследовании 70 пациентов, прослеженных в течение 46 месяцев после проведения протонной терапии, Mcdonald с соавторами отметили, что нейрокогнитивные способности, средний интеллект и адаптивные навыки не изменились в разных возрастных группах. Из 70 пациентов, 3 пациента имели эндокринные нарушения в виде гипотиреоза и 2 пациента имели потерю слуха [44]. Наблюдение за пациентами
Стандартом является выполнение МР-контроля состояния головного мозга в 3, 6, 9, 12 месяцев и спинного мозга каждые 6 месяцев в первый год, затем МРТ головного мозга раз в 4 месяца на 3 - 4 году наблюдения, спинного мозга 1 раз в 6 месяцев и через 5 лет 1 раз в 6 месяцев МРТ всей ЦНС [59]. По нашему мнению, таких пациентов следует регулярно наблюдать в течение всей жизни. Нейрокогнитивное тестирование должно проводиться каждый год после окончания лечения. Эндокринологическая оценка осуществляется 1 раз в полгода. Осмотр офтальмолога и аудиометрия проводится не менее 1 раза в полгода после завершения лечения на весь период наблюдения [29 -31]. Факторы прогноза
Достоверными, прогностически значимыми неблагоприятными факторами при Э на сегодняшний день являются: возраст (младше 7 лет на момент постановки диагноза), локализация (интракраниальные Э хуже по прогнозу, чем Э спинного мозга), гистологическая степень злокачественности, субтотальная резекция опухоли (объем остаточной опухоли более 1,5 см3), нерадикальные дозы лучевой терапии, экспрессия белка p53, высокий индекс пролиферативной активности ki67, увеличение числа копий генов в области 1q25, наличие слияния RELA-fusion и YAP1[21, 60-62].
Супратенториальные и инфратенториальные варианты Э имеют менее благоприятный исход, чем первичные Э спинного мозга [60]. Уровень поражения спинного
мозга также может влиять на исход: так опухоли в пояснично-крестцовом отделе спинного мозга имеют худший прогноз, чем Э шейно-грудной локализации [61]. Ряд исследований показали, что при анапластической Э выживаемость существенно хуже, чем у более дифференцированных опухолей [32-34]; в исследовании Paulino с соавторами5-летняя выживаемость составила 45,5% и 75,7% соответственно (р = 0,035) [37]. Заключение
Э детского возраста являются опухолями, которые требуют детального изучения. Безусловно, важнейшим этапом лечения Э был и остается хирургический метод лечения, от успешности которого во многом зависит дальнейшая судьба пациента [30]. Однако без адъювантной ЛТ при Э у большинства пациентов пока обойтись не представляется возможным. За последние десятилетия произошел ряд заметных усовершенствований: гамма аппараты уступили место линейным ускорителям; на смену плоскостному планированию пришло 3D планирование; появилась возможность перед каждой лечебной укладкой выполнять визуализацию (проверка правильности положения пациента на лечебном столе); появились фиксирующие устройства; возможность облучать детей младше 3-х лет под наркозом. Все эти изменения позволили повысить точность лучевой терапии. Однако не в полной мере оценены результаты общей и безрецидивной выживаемости пациентов после таких усовершенствований, недостаточно данных о частоте случаев возникновения поздних лучевых реакций при Э. Совершенствование лечебной тактики, несомненно, будет требовать поиска новых прогностических факторов. Развитие молекулярной генетики позволит выявить новые мутации, которые, вполне возможно, помогут классифицировать новые виды Э, тем самым расширить лечебный спектр, применить другие СОД, фракционирование. Особого внимания требуют рецидивы Э, так как современные результаты лечения остаются пессимистичными; эта проблема, несомненно, требует дополнительных клинических исследований. В настоящее время по-прежнему нет единого мнения о тактике ЛТ при рецидивах Э, в том числе по вопросу
применения КСО. Актуальным является вопрос о времени первичного диагностирования опухоли и начала лечения в целом. Зачастую ранняя диагностика и лечение позволяют избежать дальнейшего распространения опухоли и добиться более высоких результатов. Молекулярно-генетические исследования, на основе которых создаются новые препараты, дают надежду на коренной переворот в технологиях лечения Э, как и других новообразований у детей, с возможным ограничением сферы использования ЛТ метода, обладающего способностью индукции существенных функциональных и анатомических нарушений в отдаленные сроки [30, 52, 63].
Большинство пациентов, даже при условии длительной стойкой ремиссии, в той или иной степени имеют поздние лучевые осложнения, которые снижают качество их жизни. В перспективе дальнейшая оптимизация методик ЛТ, возможно, позволит уменьшить дозу на органы риска (гипофиз, хиазма, хрусталики, внутреннее ухо, слуховые нервы, гипокампы) и, тем самым, снизить риск лучевых повреждений. Список литературы
1. Полушкина О.Б., Желудкова О.Г. Современное представление об эпенимомах. у детей: эпидемиология, диагностика, лечение. Педиатрия. 2007. Т. 86. №. 3. С. 132-135.
2. Armstrong T., Kruchko C., McCarthy B., Dolecek T. A. Guide for Patients. 2016. P. 11-13. https://www.cern-foundation.org/education/ependymoma-basics/ependymoma-statistics
3. Bostrom A., Bostrom J., Hartmann W., et al. Treatment Results in Patients with Intracranial Ependymomas. Cent Eur Neurosurg. 2011. V. 72. No. 3. P. 127-132.
doi: 10.1055/s-0031-1273745.
4. Khatua S., Mangum R., BertrandK.C., et al. Pediatric ependymoma: current treatment and newer therapeutic insights. Future Oncol. 2018. V. 14. No. 30. P. 3175-3186.
doi: 10.2217/fon-2018-0502.
5. GerstnerE.R., PajtlerK.W. Ependymoma. Semin Neurol. 2018. V. 38. No. 1. P. 104-111. doi: 10.1055/s-0038-1636503.
6. Vitanza N.A., Partap S. Pediatric Ependymoma. J Child Neurol. 2016. V. 31. No. 12. P. 135466. doi: 10.1177/0883073815610428.
7. Sowar K., Straessle J., Donson M., et al. Predicting which children are at risk for ependymoma relapse. J Neurooncol. 2006. V. 78. No. 1. P. 41-46.
8. Раздольский И.Я. Опухоли боковых желудочков. Клиника опухолей головного мозга. Ленинград: Медгиз, 1957. С. 87-90.
9. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Опухоли спинного мозга.Неврология и нейрохирургия. М.: Медицина, 2000. С. 431-432.
10. QianX., GoumnerovaL.C., De Girolami U., CibasE.S. Cerebrospinal fluid cytology in patients with ependymoma: a bi-institutional retrospective study. Cancer. 2008. V. 114. No. 5. P. 307-314. doi: 10.1002/cncr.23799.
11. Rezai A.R, Woo H.H, Lee M, Cohen H. Disseminated ependymomas of the central nervous system. J Neurosurg. 1996. V. 85. No. 4. P. 618-624.
12. Salazar O.M. A better understanding of CNS seeding and a brighter outlook for postoperatively irradiated patients with ependymomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1983. V. 9. No. 8. Р. 1231-1234.
13. Thorp N., Gandola L. Management of Ependymoma in Children, Adolescents and Young Adults. Clin Oncology. 2019. V. 31. Р. 162-170. doi: 10.1016/j.clon.2018.12.001.
14. Merchant T.E. Current Clinical Challenges in Childhood Ependymoma: A Focused Review. J Clin Oncol. 2017. V. 35. No. 21. Р. 2364-2369. doi: 10.1200/JC0.2017.73.1265.
15. Barkovich M.J., Li Y., Desikan R.S., et al. Challenges in pediatric neuroimaging. Neuroimage. 2019. V. 185. P. 793-801. doi: 10.1016/j.neuroimage.2018.04.044.
16. Louis D.N, Perry A., Reifenberger G., et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016. V. 131. No. 6. P. 803-820. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1.
17. Hübner J.M., KoolM., Pfister S.M., Pajtler K. W. Epidemiology, molecular classification and WHO grading of ependymoma. J Neurosurg Sci. 2018. V. 62. No. 1. P. 46-50. doi: 10.23736/S0390-5616.17.04152-2.
18. PajtlerK.W., WittH., SillM., etal. Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell. 2016. V. 27 No. 5. Р. 728-743. doi: 10.1016/j.ccell.2015.04.002.
19. Fukuoka K., Kanemura Y., Shofuda T., et al. Significance of molecular classification of ependymomas: C11orf95-RELA fusion negative supratentorial ependymomas are a heterogeneous group of tumors. Acta Neuropathol Commun. 2018. V. 6. P. 134 doi: 10.1186/s40478-018-0630-1.
20. Kristensen B.W., Priesterbach-Ackley L.P., Petersen J.K., Wesseling P. Molecular pathology of tumors of the central nervous system. Annals of Oncology. 2019. V. 30. No. 8. P. 12651278. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz164.
21. Wani K., Armstrong T.S., Vera-Bolanos E., et al. A prognostic gene expression signature in infratentorialependymoma. Acta Neuropathol. 2012. V. 123. No. 5. P. 727-738. doi: 10.1007/s00401 -012-0941 -4.
22. Yuh E.L., Barkovich A.J., Gupta N. Imaging of ependymomas: MRI and CT. Childs Nerv Syst. 2009. V. 25. P. 1203-1213. doi: 10.1007/s00381-009-0878-7.
23. Абсалямова О.В., Аникеева О.Ю., Голанов А.В. Стандарты, опциии рекомендации в лечении первичных опухолей ЦНС. Клинические рекомендации по лечению первичных опухолей центральной нервной системы. 2015. C. 1-40.
24. Colosimo C., Celi G., Settecasi C., et al. Magnetic-resonance and computerized tomography of posterior cranial fossa tumors in childhood. Differential diagnosis and assessment of lesion extent. Radiol Med. 1995. V. 90. P. 386-395.
25. Zukotynski K, Fahey F, KocakM., et al. 18F-FDG PET and MR Imaging Associations Across a Spectrum of Pediatric Brain Tumors: A Report from the Pediatric Brain Tumor Consortium. J Nucl Med. 2014. V. 55. No. 9. P. 1473-1480. doi: 10.2967/jnumed.114.139626.
26. O'Tuama L.A., Phillips P.C., Strauss L.C., et al. Two-phase [11C]L-methionine PET in childhood brain tumors. Pediatr Neurol. 1990. V. 6. No. 3. P. 163-170.
27. Galldiks N., Kracht L.W., Berthold F., et al. [11C]-L-methionine positron emission tomography in the management of children and young adults with brain tumors. J Neurooncol. 2010. V. 96. No. 2. P. 231-239. doi: 10.1007/s11060-009-9953-x.
28. Fuller C., Adesina A.M. Ependymoma Pathology. 2018. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1744030-overview.
29. Желудкова О.Г., Кушель Ю. В., Щербенко О.И. Клинические рекомендации Опухоли головного и спинного мозга у детей. 2017. https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-opukholi-golovnogo-i-spinnogo-mozga-u-detei/.
30. Щербенко О.И. Эпендимомыголовного мозга у детей. Современное состояние вопроса. Обзор литературы. Вестник РНЦРР. 2012. № 12. http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v12/papers/sherb_v12.htm.
31. Горелышев С.К., Голанов А.В., Трунин Ю.Ю. Клинические рекомендации по лечению интракраниальных эпендимом у детей. 2015. http://ruans.org/Text/Guidelines/children_ependimoma.pdf.
32. Merchant T.E., Li C., XiongX., Kun L. E. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study. Lancet Oncol. 2009. V. 10. No. 3. P. 258-266.
33. Shu H.K, Sall W.F, Maity A., et al. Childhood intracranial ependymoma: twenty-year experience from a single institution. Cancer. 2007. V. 110 No. 2. P. 432-441.
34. Taylor R.E. Review of radiotherapy dose and volume for intracranial ependymoma. Pediatr Blood Cancer. 2004. V. 42 No. 5. P. 457-460.
35. Schroeder T.M., Chintagumpala M., Okcu F., et al. Intensity-modulated radiation therapy in childhood ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007. V. 71. No. 4. P. 987-993. doi: 10.1016/j .ijrobp.2007.11.058.
36. Mansur D.B., Perry A., Rajaram V., et.al. Postoperative radiation therapy for grade II and III intracranial ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. V. 61. No. 2. P. 387-391.
37. Paulino A.C., Wen B.C., Buatti J.M., Hussey D.H. Intracranial ependymomas: an analysis of prognostic factors and patterns of failure. Am J Clin Oncol. 2002. V. 25. No. 2. P. 117-122.
38. Ruangkanchanasetr R, Swangsilpa T., Puataweepong P., et.al. Outcome of postoperative radiation therapy for pediatric intracranial ependymoma: a single-institution review. Childs Nerv Syst. 2019. V. 35. No. 8. P. 1313-1321. doi: 10.1007/s00381-019-04198-w.
39. Marinoff A.E, Ma C., Guo D., Snuderl M. Rethinking childhood ependymoma: a retrospective, multi-center analysis reveals poor long-term overall survival. J Neuro-Oncol. 2017. V. 135. No. 1. P. 201-211.
40. Pollack I.F., Agnihotri S., Broniscer A. Childhood brain tumors: current management, biological insights, and future directions. J Neurosurg Pediatr. 2019. V. 23. No. 3. P. 261-273. doi: 10.3171/2018.10.PEDS18377.
41. TsangD.S., Burghen E., Klimo P., et al. Outcomes After Reirradiation for Recurrent Pediatric Intracranial Ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018. V. 100 No. 2. P. 507-515. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.10.002.
42. Merchant T.E., Li C., Xiong X., et al. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study. Lancet Oncology. 2009. V. 10. No 3. P. 258-266.
43. Indelicato D.J., Bradley J.A., Rotondo R.L., et al. Outcomes following proton therapy for pediatric ependymoma. Acta Oncol. 2018. V. 57. No. 5. P. 644-648.
doi: 10.1080/0284186X.2017.1413248.
44. Macdonald S.M., Sethi R., Lavally B., et al. Proton radiotherapy for pediatric central nervous system ependymoma: clinical outcomes for 70 patients. Neuro Oncol. 2013. V. 15. No. 11. P. 1552-1559. doi: 10.1093/neuonc/not121.
45. Indelicato D.J., Flampouri S., Rotondo R.L., et al. Incidence and dosimetric parameters of pediatric brainstem toxicity following proton therapy. Acta Oncol. 2014. V. 53. No. 10. P. 1298-1304. doi: 10.3109/0284186X.2014.957414.
46. Sato M., Gunther J.R., Mahajan A., et al. Progression-free survival of children with localized ependymoma treated with intensity-modulated radiation therapy or proton-beam radiation therapy. Cancer. 2017. V. 123. No. 13. P. 2570-2578. doi: 10.1002/cncr.30623.
47. Tsang D.S., Murray L., Ramaswamy V., et al. Craniospinal irradiation as part of re-irradiation for children with recurrent intracranial ependymoma. Neuro Oncol. 2019. V. 21 No. 4. P. 547-557. doi: 10.1093/neuonc/noy191.
48. Bouffet E., Hawkins C.E., Ballourah W., et al. Survival benefit for pediatric patients with recurrent ependymoma treated with reirradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012. V. 83. No. 5. P 1541-1548. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.10.039.
49. Zacharoulis S., Ashley S., Moreno L., et al. Treatment and outcome of children with relapsed ependymoma: a multi-institutional retrospective analysis. Childs Nerv Syst. 2010. V. 26. No. 7. P. 905-911. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20039045.
50. Tsang D.S, Laperriere N.J. Re-irradiation for Paediatric Tumours. ClinOncol (R Coll Radiol). 2019. V. 31. No. 3. P. 191-198. doi: 10.1016/j.clon.2018.10.003.
51. Fleischhack G. E-HIT-REZ-2005. 2016.Therapy-Optimization Trial and Phase II Study for the Treatment of Relapsed or Refractory Primitive Neuroectodermal Brain Tumors and Ependymomas in Children and Adolescents. Version 6: 2011. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00749723.
52. Lobon M.J., Bautista F., Riet F., et al. Re-irradiation of recurrent pediatric ependymoma: modalities and outcomes: a twenty-year survey. Springerplus. 2016. V. 5. No. 1. Articlr ID 879. doi: 10.1186/s40064-016-2562-1.
53. Duffner P.K., Horowitz M.E., Krischer J.P., et al. Postoperative Chemotherapy and Delayed Radiation in Children Less Than Three Years of Age with Malignant Brain Tumors. N Engl J Med. 1993. V. 328. No. 24. P. 1725-1731.
54. Merchant T.E., Bendel A.E., Sabin N., et al. Conformal radiation therapy for pediatric patients with localized ependymoma, chemotherapy prior to second surgery for incompletely resected ependymoma and observation for completely resected, differentiated, supratentorial ependymoma. J Clin Oncol. 2019. V. 37. No. 12. P. 974-983. doi: 10.1200/JC0.18.01765.
55. Grill J., Le Deley M.C., Gambarelli D., et al. Postoperative chemotherapy without irradiation for ependymoma in children under 5 years of age: a multicenter trial of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol. 2001. V. 19. No. 5. P. 1288-1296.
56. Foreman N.K., Love S., Gill S.S., Coakham H.B. Second-look surgery for incompletely resected fourth ventricle ependymomas: technical case report. Neurosurgery. 1997. V. 40. No. 4. P. 856-860.
57. SartorE.A, Wen P.Y. Adjuvant treatments for ependymomas. J Neurosurg Sci. 2018. V. 62. No. 1. P. 71-77. doi: 10.23736/S0390-5616.17.04211-4.
58. Morrall M.C., Reed-Berendt R., Moss K., et al. Neurocognitive, academic and functional outcomes in survivors of infant ependymoma (UKCCSG CNS 9204). Childs Nerv Syst. 2019. V. 35. No. 3. P. 411-420. doi: 10.1007/s00381-018-4015-3.
59. Massimino M., Barretta F., Modena P., et al. Pediatric intracranial ependymoma: correlating signs and symptoms at recurrence with outcome in the second prospective AIEOP protocol follow-up. J Neurooncol. 2018. V. 140. No. 2. P. 457-465. doi: 10.1007/s11060-018-2974-6.
60. Vaidya K., Smee R., Williams J.R. Prognostic factors and treatment options for paediatric ependymomas. J Clin Neurosci. 2012. V. 19. No. 9. P. 1228-1235. doi: 10.1016/j.jocn.2012.02.006.
61. Kurt E., Zheng P.P., Hop W.C., et al. Identification of relevant prognostic histopathologic features in 69 intracranial ependymomas, excluding myxopapillary ependymomas and subependymomas. Cancer. 2006. V. 106. No. 2. P. 388-395.
62. Papadopoulos D.P., Giri S., Evans R.G. Prognostic factors and management of intracranial ependymomas. Anticancer Res. 1990. V. 10. No. 3. P. 689-692.
63. Régnier E., Laprie A., Ducassou A., et al. Re-irradiation of locally recurrent pediatric intracranial ependymoma: Experience of the French society of children's cancer. Radiother Oncol. 2019. V. 132. P. 1-7. doi: 10.1016/j.radonc.2018.11.009.
