CC BY
89
Члены группы экспертов:
А.А. Баранов (Москва, Россия), А.В. Горелов (Москва, Россия), В.И. Задорожная (Киев, Украина), Р.С. Идрисова (Алматы, Казахстан), В.А. Матвеев (Минск, Беларусь), Л.С. Намазова (Москва, Россия), А.Е. Платонов (Москва, Россия), В.К. Таточенко (Москва, Россия), А.Ф. Фролов (Киев, Украина),
О.В. Шамшева (Москва, Россия)
Приглашённые эксперты:
Ж. Идрисова (Алматы, Казахстан), П. Нимадава (Улан-Батор, Монголия), М. Сантошан (Балтимор, США), Р. Хаджех (Балтимор, США), С.М. Харит (Санкт-Петербург, Россия)
Современное состояние проблемы Hib-инфекции в Беларуси, Казахстане, России и Украине
Заявление группы экспертов в области вакцинопрофилактики
H. INFLUENZAE ТИПА B (Hib) ЯВЛЯЕТСЯ ПРИЧИНОЙ ТЯЖЕЛЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ. ПНЕВМОНИЯ И МЕНИНГИТ, ВЫЗВАННЫЕ HIB, ЗАНИМАЮТ 2-Е МЕСТО ПО ЧАСТОТЕ ВСТРЕЧАЕМОСТИ У ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ДО 5 ЛЕТ. ЕЖЕГОДНО В МИРЕ РЕГИСТРИРУЕТСЯ НЕ МЕНЕЕ 250-300 ТЫС. СЛУЧАЕВ HIB-МЕНИНГИТОВ, КОТОРЫЕ ПРИВОДЯТ К 40-50 ТЫСЯЧАМ СМЕРТЕЙ. В БЕЛАРУСИ, КАЗАХСТАНЕ, РОССИИ И УКРАИНЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ МЕНИНГИТАМИ, ВЫЗВАННЫМИ HIB, СОСТАВЛЯЕТ БОЛЕЕ 5 НА i00 000 ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ДО 5 ЛЕТ. АНАЛОГИЧНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ ДЛЯ ДРУГИХ ФОРМ Hib-ИИ-ФЕКЦИИ В 2-5 РАЗ ВЫШЕ И МОЖЕТ ИМЕТЬ РЕГИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ. ОДНАКО ЭТИ ПОКАЗАТЕЛИ ЯВЛЯЮТСЯ ПРИБЛИЗИТЕЛЬНЫМИ, ТАК КАК ИСТИННАЯ РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ Hib-ИНФЕКЦИИ ВО ВСЕХ ЧЕТЫРЁХ СТРАНАХ ИЗУЧЕНА НЕДОСТАТОЧНО. КРОМЕ ТОГО, РОСТ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЯ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ ВЫЗЫВАЕТ СЕРЬЁЗНОЕ БЕСПОКОЙСТВО. В СТАТЬЕ ИЗЛОЖЕНЫ РЕКОМЕНДАЦИИ ГРУППЫ ЭКСПЕРТОВ В ОБЛАСТИ ВАК-ЦИНОПРОФИЛАКТИКИ, ПРЕДЛОЖЕН СПЕКТР МЕРОПРИЯТИЙ, НЕОБХОДИМЫХ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЭТОЙ ПРОБЛЕМЫ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: H. INFLUENZAE ТИПА B, ДЕТИ, ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ, ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА.
Контактная информация:
Баранов Александр Александрович, академик РАМН, директор Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62, тел. (495) 134-70-01 Статья поступила 16.01.2006 г., принята к печати 06.04.2006 г.
Исследования последних десятилетий продемонстрировали, что Haemophilus influenzae типа b (Hib) — важная причина серьёзных заболеваний у детей [1, 2]. Hib вызывает ряд инвазивных заболеваний*, таких как менингит и пневмония. К другим важным, но менее частым проявлениям Hib-инфекции относят эпиглоттит, остеомиелит, септический артрит и септицемию [1]. Ежегодно в мире регистрируют не менее 250 000-300 000 случаев Hib-менингитов, обусловливающих 40 000-50 000 смертей [1-3, 26]. В развивающихся странах пневмония, вызванная этим возбудителем, является более значимой проблемой, чем Hib-менингит, и наблюдается в 2-5 раз чаще [26]. В целом Hib-инфекция обусловливает развитие не менее 2 000 000 случаев серьёзных заболеваний детей по всему миру.
* Инвазивными считают болезни, при которых удаётся выявить возбудителя в обычно стерильных средах, таких как кровь, спинномозговая или плевральная жидкость.
EE VAG:
A.A. Baranov (Moscow, Russia), A.V. Gorelov (Moscow, Russia), V.I. Zadorozhnaya (Kiev, Ukraine),
R.S. Idrisova (Almaty, Kazakhstan), V.A. Matveyev (Minsk, Belarus), L.S. Namazova (Moscow, Russia),
A.E. Platonov (Moscow, Russia), V.K. Tatochenko (Moscow, Russia), A.F. Frolov (Kiev, Ukraine),
O.V. Shamsheva (Moscow, Russia)
Attracted experts:
Zh. Idrisova (Almaty, Kazakhstan), P. Nimadava (Ulaanbaatar, Mongolia), M. Santoshan (Baltimore,
USA), R. Hadzheh (Baltimore, USA), S.M. Harit (Sankt-Petersburg, Russia)
Current issues on Hib-infection in Belarus, Kazakhstan and Russia
Statement of East European Vaccine Advisory Group - (EE VAG)
H.INFLUENZAE TYPE B (HIB), IS AN IMPORTANT CAUSE OF SERIOUS INFECTIONS IN CHILDREN , THE SECOND FREQUENT IN PNEUMONIA AND MENINGITIS IN CHILDREN UNDER 5. EVERY YEAR IT LEADS TO AN ESTIMATED 250-300 THOUSANDS OF HIB-ASSOCIATED MENINGITIS ALL OVER THE WORLD WITH 40-50 THOUSANDS OF LETHAL OUTCOMES AMONG THEM. THE MORBIDITY FOR HIB-MENINGITIS IN BELARUS, KAZACHSTAN AND RUSSIA IS 5 TO 100000 OF CHILDREN UNDER 5 YEAR, IT IS 2 TO 5 TIMES HIGHER FOR OTHER HIB ASSOCIATED INFECTIONS WITH POSSIBLE REGIONAL VARIABLE LEVELS. ALL OF THE NUMBERS GIVEN ARE APPROXIMATE ESTIMATIONS BECAUSE THE STATISTIC DATA IS INSUFFICIENT. ACCURATE MEASUREMENT OF HIB DISEASE BURDEN IS STRONGLY NEEDED. ALONG WITH THAT, INCREASING RESISTANCE OF HIB TO ANTIBIOTICS ARISE MUCH CONCERNS. THE ARTICLE PROVIDES EXPERT RECOMMENDATIONS ON HIB VACCINATION AND MEASURES TO BE TAKEN FOR ELIMINATION OF HIB INFECTION.
KEY WORDS: HIB-INFECTION, CHILDREN, MORBIDITY, VACCINATION.
В разных регионах мира Hib вызывает от 15 до 50% всех случаев бактериальных менингитов у детей младше 5 лет [2]. Наиболее часто Hib-менингиты развиваются у детей в возрасте от 4 до 18 мес. У детей младше 3 мес и старше 6 лет это заболевание наблюдают относительно редко [1, 4]. Hib не относится к типичным возбудителям менингитов у взрослых.
При отсутствии своевременной и эффективной антибактериальной терапии бактериальный менингит может завершиться летальным исходом. Впрочем, даже при проведении адекватной терапии смертность детей от Hib-менингитов составляет от 3 до 25% [2]. Hib-менингиты часто приводят к развитию тяжёлых неврологических осложнений, таких как глухота и снижение интеллекта, что обусловливает нарушение психического развития и обучения детей [1-3]. Антибактериальные препараты,такие как ампициллин, хлорамфеникол и рифампицин являются обязательными и, в большинстве случаев, эффективными компонентами терапии Hib-менингитов, в то же время их применение не оказывает влияние на распространённость этого заболевания. Кроме того, рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам приводит к неэффективности проводимой терапии и обусловливает необходимость использования всё более дорогостоящих антимикробных средств [3].
Единственным эффективным способом профилактики заболеваний, вызванных Hib, является вакцинация. Вакцины против Hib-инфекции, представляющие собой полисахарид, конъюгированный с белком-носителем, можно применять у детей с первых месяцев жизни. Было убедительно доказано, что эти вакцины высокоэффективны и практически лишены серьёзных побочных эффектов [1, 2, 5].
До внедрения этих вакцин в программы массовой иммунизации стран Европы и в США оцениваемая заболеваемость инвазивными формами Hib-инфекции составляла 22-109 случаев на 100 000 детей в возрасте до 5 лет [6]. Введение массовой вакцинации привело к снижению заболеваемости по меньшей мере на 90%. Кроме того, доказано, что вакцины против Hib уменьшают бактерионосительство, снижая таким образом распространённость этой инфекции, что обеспечивает защиту и невакцинированной популяции, то есть формирование коллективного иммунитета [1-3]. Основываясь на данных о безопасности и эффективности конъюгированных вакцин против Hib-инфекции, ВОЗ рекомендует их «включение в соответствии с национальными возможностями и приоритетами в рутинные программы иммунизации детей; в регионах мира, где бремя Hib-инфекции не установлено, следует приложить необходимые усилия, чтобы оценить значимость этой проблемы» [1].
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА H. INFLUENZAE
H. influenzae — грамположительная бактерия, существует 6 серотипов (a-f) этого возбудителя, обладающих внешней полисахаридной капсулой [3, 5, 7]. Данные типы дифференцируют (типируют) на основании различий в антигенной структуре капсулы. Другие штаммы H. influenzae, не содержащие капсулу, обычно описывают как нетипируемые. Капсульные типы H. influenzae обусловливают развитие тяжёлых инвазивных заболеваний, при этом на тип b приходится не менее 90% генерализованных форм инфекций [3, 5]. Некапсульные типы обычно вызывают менее тяжёлые инфекции дыхательных путей [7], в частности, с ними связывают от 25 до 30% всех случаев острого среднего отита, значительное количество случаев пневмонии и синусита у детей и бронхита у взрослых.
Главный фактор вирулентности капсульных штаммов — капсулярный полисахарид — полимер D-рибозо-рибитол-
фосфата, однако существуют и другие факторы вирулентности — липополисахариды, протеазы IgA, некоторые белки наружной мембраны возбудителя [5].
Часто наблюдают бессимптомное носительство H. influenzae в носоглотке детей и взрослых (так называемое «бессимптомное назофарингеальное носительство») [3]. В экономически развитых странах 1-5% населения могут быть носителями Hib, в развивающихся странах частота носительства может достигать 40% [5]. Этот показатель варьирует в зависимости от географического расположения страны и состава населения, но в целом носительство среди взрослых наблюдают значительно реже, чем среди детей дошкольного возраста [7]. Передача Hib происходит воздушно-капельным путём, как от носителей, так и от больных. Большое количество носителей подразумевает, что они должны играть существенную роль в передаче заболеваний, вызванных Hib. Тем не менее только у небольшого количества лиц, контактировавших с носителем, в дальнейшем развиваются клинические проявления болезни [1, 7], так как контагиозность возбудителя невелика. В связи с этим заболевание не носит эпидемического характера.
Существуют определённые трудности при выделении H. influenzae. Успешность процесса культивирования и серо-типирования Hib в значительной степени зависит от наличия хорошо оснащённой лаборатории и квалифицированного персонала, что недоступно во многих странах мира. Для культивирования возбудителя необходимо добавление в питательную среду эритроцитарных факторов Х(гемина) и V (никотинамид-аденин динуклеотида) [5]. В странах, где регистрируют низкую заболеваемость инвазивными формами Hib-инфекции, одной из основных причин этого является плохое выявление возбудителя из клинического материала вследствие использования неадекватных питательных сред [3-5]. Другая причина заключается в том, что после начала антибактериальной терапии выделить микроорганизм крайне сложно, между тем бактериологические исследования чаще всего проводят в стационаре, а антибактериальную терапию начинают на амбулаторном этапе.
В последние годы появились доказательства появления и быстрого распространения антибиотикорезистентных H. influenzae [1, 9]. Первое упоминание о появлении p-лактамаза-продуцирующего, ампициллин-ре-зистентного штамма Hib относится к 1972 г. [9]. С этого времени по всему миру широко распространились штаммы H. influenzae, резистентные к тетрациклину, хлорам-фениколу и макролидам. Точная распространённость этих штаммов неизвестна, однако от 10 до 30% штаммов H. influenzae, циркулирующих в России, могут продуцировать р-лактамазы [27]. Причины быстрого развития и распространения антибактериальной резистентности до конца не изучены.
HIB-ИНФЕКЦИЯ: ГЛОБАЛЬНОЕ БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Эпидемиологические данные и сведения о бремени Hib-ассоциированных заболеваний сильно варьируют по степени доступности и достоверности. В частности, эпидемиологические данные для стран Азии и большинства независимых государств бывшего Советского Союза недостаточны, поскольку эти заболевания не относятся к обязательно регистрируемым [1, 6].
В исследованиях, проведённых в экономически развитых странах, установлено, что заболеваемость Hib-менингитами в довакцинальную эпоху варьировала в диапазоне 8-60 случаев на 100 000 детей в возрасте до 5 лет, а заболеваемость всеми инвазивными инфекциями в этой группе составляла 21-100 случаев на 100 000 детей [6]. При этом к инвазивным заболеваниям большинство ис-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2006/ ТОМ 5/ № 2
Редакционная статья
следователей относили менингит, сепсис, бактериальную пневмонию и эпиглоттит.
Данные о заболеваемости менингитами и инвазивными формами НШ-инфекции в развивающихся странах ограничены [6, 10]. Тем не менее предполагают, что НШ-ин-фекция представляет собой существенную проблему для беднейшего населения развивающихся регионов, поскольку заболеваемость менингитами и пневмониями в этих регионах выше, чем в индустриально развитых странах [4]. Для определения истинной заболеваемости необходимо проведение масштабных, тщательно спланированных проспективных исследований в количественно определённой популяции. Большинство публикаций основаны на информации, полученной в отдельных лечебных учреждениях, при этом популяционные данные отсутствуют. Всё это делает невозможной точную оценку заболеваемости.
Заболеваемость Н1Ь-менингитом почти всегда варьирует от региона к региону — в Азии её оценивают в 6 случаев на 100 000 детей в возрасте до 5 лет; в Южной Америке — 20-50 на 100 000; на Ближнем Востоке — 16-25 на 100 000, в Африке — 40-60 на 100 000, в странах Тихоокеанского бассейна — 5-25 на 100 000 [6, 25]. В развивающихся странах заболевание возникает, как правило, в более раннем возрасте, чем в индустриально развитых странах, при этом большинство случаев регистрируют до 12 мес жизни. Европейское бюро ВОЗ, проанализировав данные, полученные в 72 исследованиях, выявило, что заболеваемость НШ-менингитами среди детей младше 5 лет несколько выше в Западной Европе, чем в Центральной и Восточной [10].
Исследование, проведённое в Польше, выявило различный уровень заболеваемости НШ-менингитами в двух разных регионах страны — 3,1 на 100 000 (10,3% случаев всех бактериальных менингитов установленной этиологии) и 9,7 на 100 000 (50% подтверждённых случаев) в год [11]. Оба значения существенно ниже аналогичных показателей, зарегистрированных в большинстве стран Западной Европы в до-вакцинальную эпоху. В другом исследовании, проведённом в Болгарии, заболеваемость НШ-менингитами среди детей до 5 лет варьировала от 1,3 до 9,8 на 100 000 в год в разных регионах страны, составив в среднем 5,9 на 100 000 [12]. Результаты двух исследований, проведённых в Чехии, свидетельствуют о высоком уровне естественного иммунитета даже в невакцинированной популяции [13, 14]. В 2001 г., до введения рутинной вакцинации против НШ, было зарегистрировано 94 случая инвазивных заболеваний, вызванных НШ, при этом 87% заболевших были детьми в возрасте до 6 лет [13]. 5-летняя программа наблюдения за эффективностью массовой вакцинации против НШ-инфекции (1999-2003 гг.) выявила резкое снижение заболеваемости НШ-менингитами среди вакцинированных детей. Через 2 года после начала массовой вакцинации заболеваемость снизилась на 81% среди детей в возрасте до 1 года [14].
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ HIB-ИНФЕКЦИЕЙ В РОССИИ, КАЗАХСТАНЕ, БЕЛАРУСИ И УКРАИНЕ
Наиболее масштабное популяционное исследование заболеваемости НШ-менингитами среди детей младше 5 лет было проведено в Москве в 1999-2001 гг. (Платонов А.Е. и соавт., 2005). В рамках этого проекта за 24 мес было выявлено 248 случаев бактериальных менингитов, в 212 (85%) случаев был установлен возбудитель заболевания. Установлено, что НШ вызывает 16% всех случаев бактериального менингита, при этом показатель заболеваемости составляет 5,7 на 100 000 детей младше 5 лет.
По данным из других регионов России, Hib обусловливает 13-29% всех случаев зарегистрированных бактериальных менингитов у детей в Санкт-Петербурге (Харит С.М., 2002), при этом приблизительно 23% случаев вызвано по-лирезистентными к антибиотикам штаммами. В восточнее расположенных регионах Hib вызывает от 30% случаев всех бактериальных менингитов (данные по Архангельску) до 36% (данные по Екатеринбургу) [15].
В Дагестане в 2000-2002 гг. из 125 случаев менингита этиологически были расшифрованы 70 (57,6%). Этиологическая роль Hib была подтверждена в 28% в группе детей 0-14 лет, в 48% в группе 0-3 года и 58% в группе 0-1 год [28].
В последние годы в Москве начали регистрировать случаи эпиглотитов, вызванных Hib-инфекцией. По данным Л.К. Катосовой, в одной из больниц Москвы за 2000-2003 гг. наблюдали 51 случай эпиглоттита, из 36 этиологически расшифрованных случаев в 19 (53%) был выявлен Hib.
Оценка частоты Hib-менингитов была проведена в Казахстане в 2005 г. на основании данных о заболеваемости бактериальными менингитами и показателей смертности детей до 5 лет с использованием метода экспресс-оценки HibRAT (ВОЗ). Заболеваемость составила 8,5-10 на 100 000 детей до 5 лет. Это позволяет предположить возникновение в Казахстане 232-290 случаев инвазивной Hib-инфекции в год (РС. Идрисова, Ж. Идрисова, 2005). Аналогичный анализ был проведён на Украине экспертами ВОЗ в 2002-2003 гг. (Платонов А.Е., 2002; PATH, 2003). Полученные данные свидетельствует, что заболеваемость Hib-менингитом составляет 4-12 случаев на 100 000 детей до 5 лет, что обуславливает 79-237 случаев этого заболевания в год и 4-12 летальных исходов, связанных с ним. Исходя из проведённых расчётов, можно предположить возникновение ежегодно 395-1185 случаев пневмонии, вызванной Hib, и 20-59 летальных случаев вследствие этого заболевания.
В Беларуси до недавнего времени регистрацию инвазивных форм Hib-инфекции не проводили. В 2003 г. начался пилотный проект по надзору за Hib-менингитами в городе Минске. Согласно полученным данным, заболеваемость Hib-менингитами составляет 8 на 100 000 детей в возрасте младше 5 лет. Hib — вторая по частоте (среди установленных возбудителей) причина гнойных менингитов в этой возрастной группе. В Республике Беларусь регистрируют и другие формы Hib-инфекции, в том числе эпиглоттиты и пневмонии — 30,8 и 7,7% от всех зарегистрированных случаев заболеваний соответственно (Магер И.Н. и соавт., 2005).
Тем не менее данные о заболеваемости инвазивными формами Hib-инфекции в странах-партнёрах недостаточны, их надежность в ряде случаев вызывает сомнения. Это свидетельствует о насущной необходимости проведения в регионе эпидемиологических исследований для получения недостающей информации. Точные эпидемиологические данные необходимы для принятия обоснованного решения о целесообразности включения вакцин против Hib или комбинированных вакцин, содержащих компонент против Hib, в национальные схемы иммунизации. Тем не менее, из-за традиционных проблем с диагностикой Hib-инфекции, идентификацией возбудителя и его серологическим типированием, специфических трудностей, связанных с получением диагностического материала при пневмонии, а также из-за широкого применения антибиотиков до проведения лабораторного обследования, истинную частоту Hib-инфекции оценить крайне сложно. Фактически, каждая страна может выбрать один из трёх путей оценки Hib-инфекции.
• Улучшение лабораторной диагностики Hib и внедрение системы надзора за Hib-менингитами и другими инвазивными формами этой инфекции с последующим на-
чалом рутинной вакцинации против НШ и мониторингом эффективности вакцинальной программы.
• Проведение пилотных проектов для оценки эффективности массовой иммунизации на отдельной территории. В качестве критериев эффективности обычно используют снижение заболеваемости НШ-менингитами и рентгенологически подтверждёнными пневмониями [3, 4]. Подобные широкомасштабные исследования, проведённые в Чили, Гамбии, Индонезии и включавшие более 40 000 детей, позволили чётко определить бремя инфекции для каждой страны. К сожалению, высокая стоимость подобных проектов (0,5-9 млн долларов) и большая продолжительность (3-5 лет) являются основными ограничивающими факторами.
• Ориентировочная оценка бремени обусловленных Н1Ь болезней среди детей с помощью механизма экспресс-оценки, разработанного ВОЗ (Н^АТ).
ВАКЦИНЫ ПРОТИВ HIB-ИНФЕКЦИИ
В настоящее время зарегистрированы как моновалентные, так и комбинированные конъюгированные вакцины против НШ-инфекции [3, 15]. Моновалентные вакцины различаются между собой в зависимости от белка-носителя, метода химической конъюгации и размера полисахаридов, в результате чего имеют различные иммунологические свойства [3, 5]. Все вакцины против НШ-инфекции основаны на бактериальном полисахариде, конъюгированном с белком-носителем — дифтерийным анатоксином ^Р^), либо дифтерийным анатоксин-подобным белком ^Р-НЬОС), либо столбнячным анатоксином ^Р-Т), либо белком наружной мембраны менингококка ^Р-ОМР). Конъюгация полисахарида с белком индуцирует Т-зави-симый иммунный ответ к Н1Ь-полисахариду [3, 5]. В результате даже у детей первых месяцев жизни формируется длительный иммунитет.
Каких-либо серьёзных побочных эффектов, связанных с вакцинацией, не зарегистрировано, также неизвестны противопоказания к назначению вакцины против Н1Ь, за исключением случаев развития гиперчувствительности к компонентам препарата [1-3, 6, 10]. Высокая безопасность вакцины позволяет вводить её одновременно с любыми другими прививками, входящими в Расширенную программу иммунизации ВОЗ, с любыми детскими прививками, а также с вакцинами для профилактики пневмококковой и менингококковой инфекций [1, 3].
Вакцины против НШ обычно назначаются детям 1-го года жизни, начиная с 2-3 мес. Первичная схема иммунизации включает введение 3 доз препарата одновременно с вакцинами против дифтерии, столбняка, коклюша (АКДС), полиомиелита и других инфекций. Во многих станах мира рекомендовано введение ревакцинирующей (бустерной) дозы в возрасте 12-18 мес. Однако это мероприятие, возможно, не имеет большого значения в некоторых развивающихся странах, где наибольшее количество случаев заболевания регистрируют у детей первого года жизни [3, 4].
У детей старше 18 мес и взрослых введения одной дозы вакцины обычно достаточно для индуцирования иммунного ответа [3, 4]. Данная схема вакцинации детей 2-го года жизни может предотвратить значительное количество случаев НШ-инфекций, однако необходимо тщательно оценить пользу от такой схемы иммунизации до принятия решения о возможности её широкого внедрения.
Недавно началась разработка комбинированных педиатрических вакцин, предназначенных для облегчения процесса вакцинации детей. Первая комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка, коклюша, гепатита В и НШ-инфекции появилась в 1996 г. Комбинированные вак-
цины предоставляют эффективный способ введения большинства доступных антигенов, что имеет множество достоинств, в частности [16, 17]:
• уменьшение количества визитов для назначения всего перечня доступных антигенов, что одновременно означает возрастание уровня дисциплинированности родителей;
• уменьшение количества необходимых инъекций, что позволяет уменьшить степень дискомфорта для ребёнка и его родителей, а также снизить риск, связанный с вакцинацией;
• упрощение хранения, обращения, введения вакцин и наблюдения за вакцинированным;
• снижение общей стоимости вакцинальной программы (по сравнению с использованием моновалентных вакцин).
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИН ПРОТИВ HIB-ИНФЕКЦИИ
«Лишь несколько вакцин в истории привели к столь значительному падению заболеваемости в течение столь короткого времени, как это сделали конъюгированные НШ-вак-цины» [15]. Внедрение конъюгированных вакцин против НШ в конце 80-х — начале 90-х годов XX века привело к практически полной элиминации инвазивных форм НШ-инфекции в большинстве стран, в которых удалось достигнуть широкого охвата вакцинацией.
После введения в США массовой вакцинации против НШ в 1989 г. заболеваемость инвазивными формами инфекции среди детей до 4 лет снизилась на 98% [18], также уменьшилась частота назофарингеального носительства НШ у детей [4, 18]. Этот феномен свидетельствует об уменьшении частоты передачи возбудителя, что может способствовать снижению общего числа заболеваний, вызванных этим возбудителем [18].
В Англии и Уэльсе введение вакцины против Н1Ь в программу рутинной иммунизации в 1992 г. привело к снижению заболеваемости Н1Ь-инфекцией среди детей в возрасте до 4 лет на 97% — до уровня 2 случая на 100 000. При этом количество бактериальных менингитов снизилось на 40% [15, 19].
В Германии в нескольких наблюдательных исследованиях были зарегистрированы сходные тенденции. Так, в течение 24 мес заболеваемость детей 0-4 лет инвазивными формами Н1Ь-инфекции снизилась с 33 до 7 случаев на 100 000. Дальнейшие исследования подтвердили снижение заболеваемости (на 94% от исходного уровня) [15]. Аналогичная ситуация отмечена и в Нидерландах, где текущая заболеваемость Н1Ь-менингитами составляет всего лишь 0,3 на 100 000. В Израиле заболеваемость Н1Ь после начала массовой вакцинации в 1992 г. снизилась на 97% [15].
Доступна также некоторая информация относительно эффективности внедрения вакцинации против НШ-инфекции в экономически менее развитых странах, где бремя этого заболевания выше. Исследование конъюгированной вакцины против Н1Ь, включавшее 42 000 детей, проводилось в Гамбии в 1993-1995 гг. [4]. Применение вакцины привело к снижению заболеваемости детей тяжёлой пневмонией, подтверждённой рентгенологически, приблизительно на 21%. Общая эффективность вакцины в отношении культурально подтверждённых инвазивных форм Н1Ь-заболева-ний составила 95% [4]. Даже без учёта формирования коллективного иммунитета, результаты исследования свидетельствуют о том, что 66% случаев заболеваний, вызванных НШ, можно предотвратить при добавлении вакцины против Н1Ь к рутинно применяемым детским вакцинам против дифтерии, столбняка и коклюша. Как это исследование, так и ряд других свидетельствуют, что НШ может быть причиной до 25% случаев жизнеугрожающей пневмонии у детей в развивающихся странах мира [4, 15].
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2006/ ТОМ 5/ № 2
Редакционная статья
В Латинской Америке эффективность вакцинации против Hib была продемонстрирована в Аргентине, Чили, Колумбии, Коста-Рике, Мексике и Уругвае [4, 15]. Помимо снижения заболеваемости инвазивными формами Hib-инфекции на 90% вакцинация предотвратила также значительное количество случаев пневмонии.
Опыт рутинного применения Hib-вакцин получен и на Ближнем Востоке. Так, вакцинация привела к снижению частоты инвазивных Hib-инфекций на 80% в Катаре, где конъюгированная вакцина против Hib была введена в календарь иммунизации [15]. После внедрения этой вакцины в практику здравоохранения в Саудовской Аравии было также зарегистрировано резкое снижение заболеваемости [21]. До этого периода Hib был наиболее частым возбудителем бактериальных менингитов у детей в этой стране.
Полученные данные свидетельствуют о том, что обеспечение надёжной защиты против Hib-инфекции — осуществимое мероприятие, как в развитых, так и развивающихся странах.
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Данные о влиянии рутинной вакцинации против Hib-инфекции на заболеваемость были использованы для оценки потенциальных фармакоэкономических последствий внедрения массовой иммунизации в практику здравоохранения разных стран. Однако различия в структуре здравоохранения и экономической ситуации делают проведение прямых сравнений между странами достаточно сложным.
Для надёжной оценки фармакоэкономических последствий внедрения новых вакцин необходимы реалистичные данные, касающиеся существующего бремени заболевания, стоимости внедрения вакцинальной программы, потенциального снижения затрат на лечение, а также связанной с этим экономии средств, выраженной как в клинических, так и в экономических терминах. Чем больше данных о текущем бремени заболевания, тем более надёжный прогноз можно сделать в отношении целесообразности внедрения вакцинальной программы. К сожалению, в России, Казахстане, Беларуси и Украине подобные данные пока достаточно ограничены.
В экономически развитых странах, где проводились фар-макоэкономические исследования, затраты на год сохранённой жизни составляли лишь незначительную часть от валового национального продукта на душу населения, что позволило авторам сделать вывод о том, что вакцинация против Hib может быть внесена в национальные программы иммунизации, поскольку польза от подобной массовой вакцинации будет существенной.
В исследовании, проводимом Children's Vaccine Initiative (Женева), показано, что в развитых странах затраты на рутинную вакцинацию против Hib составляют от 0,1 до 3% от валового национального продукта на душу населения в пересчёте на ребёнка младше 5 лет [22]. Хотя это и расценивается в качестве экономически оправданной инициативы в сфере здравоохранения, данные затраты могут быть неприемлемы для стран с низким уровнем дохода. Это требует определённой финансовой поддержки для некоторых стран на начальном этапе внедрения вакцинальной программы.
ВНЕДРЕНИЕ ВАКЦИН ПРОТИВ HIB
Реальный процесс включения вакцины против Hib в практику иммунизации варьирует в разных странах. В исследовании, посвящённом проблемам, возникшим в четырёх неиндустриализованных странах (Чили, Кувейт, Катар и Уганда), пришли к выводу, что основными лидерами вве-
дения вакцинации против НШ были сообщества педиатров и министерства здравоохранения этих стран. Наличие местной системы эпидемиологического надзора и надёжность полученных данных были критическими факторами при принятии решения о введении вакцинации в каждом отдельном случае. Ключевые условия, обеспечивающие принятие вакцины, включают: создание местной системы эпидемиологического надзора, подготовку руководств по внедрению вакцинации, разработку образовательных материалов, подготовку информации о тендерах, а также помощь в финансировании вакцинальной программы. Существуют успешные примеры финансовой поддержки вакцинальных программ против Н1Ь-инфекции в разных регионах мира. Например, Глобальный альянс в поддержку вакцинации (GAVI) способствовал введению рутинной вакцинации в Монголии (программа привела к снижению заболеваемости с 55-57 до 17,5 на 100 000 детей до 5 лет), Кении (снижение заболеваемости с 59 до 6,3 случаев на 100 000 детей до 5 лет), Уганде (снижение на 93-97% с уровня 44-59 на 100 000). В этих странах введению вакцинации предшествовала исходная оценка распространённости заболевания с помощью экспресс-метода Н^АТ и внедрение адекватных методов лабораторной диагностики. Программы поддержки GAVI рассчитаны на 5-летний период, после чего предполагается, что страны будут самостоятельно покрывать расходы на проведение вакцинальной программы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Правительства стран мира тратят в год приблизительно 1700 млрд долларов, или около 8% глобального валового продукта, на нужды здравоохранения. Эти средства можно было бы использовать более эффективно, если направить их на проведение экономически оправданных профилактических мероприятий, таких как программы иммунизации [25]. К сожалению, профилактические программы по-прежнему мало доступны почти для 1 млрд людей, проживающих в беднейших странах мира. Тем не менее гражданам многих стран, включая Россию, Казахстан, Беларусь и Украину, могут принести пользу профилактические мероприятия, основанные на надёжных эпидемиологических и экономических данных и беспристрастной политике. Первый этап этого процесса может включать получение необходимых местных эпидемиологических данных, как путём проведения новых исследований, так и путём сбора, сопоставления и повторного анализа существующих данных. Основные положения
• НШ — одна из важных причин серьёзных заболеваний (менингитов, пневмоний и эпиглоттитов) в каждой из стран-партнёров. Менингиты и пневмонии, вызванные НШ, занимают 2-е место по частоте у детей в возрасте до 5 лет.
• Истинная заболеваемость инвазивными формами НШ-инфекции в странах-партнёрах изучена недостаточно. Заболеваемость менингитами, вызванными НШ, составляет более 5 на 100 000 детей младше 5 лет. Аналогичный показатель для других инвазивных форм НШ-инфекции в 2-5 раз выше и может иметь региональные особенности [26].
• Вызывает беспокойство рост резистентности НШ к антимикробным средствам и широкое применение антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе.
• Существуют высокоэффективные и безопасные вакцины для профилактики НШ-инфекции, которые зарегистрированы во всех странах-партнёрах.
• Вакцины против НШ продемонстрировали по меньшей мере 90%-ную эффективность при минимальном коли-
честве побочных эффектов; широкое внедрение этих вакцин во многих странах привело к значительному снижению и фактической элиминации инвазивных форм НШ-инфекции.
• Вакцины против НШ формируют коллективный иммунитет, что приводит к снижению заболеваемости, в том числе среди невакцинированных лиц.
Рекомендации группы экспертов
• Информацию о важности проблемы НШ-инфекции, а также все доступные данные следует в кратчайшие сроки представить лицам, принимающим стратегические решения в сфере здравоохранения.
• Н еобходимо приложить дополнительные усилия для того, чтобы получить и адекватно проанализировать существующие эпидемиологические данные в странах-партнёрах (например, с помощью методики экспресс-оценки заболеваемости Н1Ь, предложенной ВОЗ, — Н^АТ).
• Необходимы дополнительные хорошо спланированные исследования бремени заболеваний, вызываемых НШ, для этого требуется:
— улучшение лабораторной диагностики;
— направление усилий на обучение клинической диагностике и надлежащему обращению с биологическими образцами;
— повышение информированности родителей и медицинских работников о данной инфекции и эффективности вакцинации.
• Необходимо внедрить систему надзора и адекватной регистрации НШ-инфекции в каждой из стран-партнё-ров как минимум за 6-12 мес до начала рутинной вакцинации.
• Министерствам здравоохранения и другим ответственным организациям рекомендуется разработать план внедрения рутинной иммунизации против Н1Ь-инфек-ции (назначения 3 доз вакцины для первичной вакцинации на первом году жизни и бустерной дозы на втором году), включающий конкретизацию потребностей в дополнительной информации о бремени НШ-за-болеваний и стоимостных параметрах этого решения.
• Вакцинацию против НШ-инфекции можно проводить одновременно с введением других вакцин, входящих в календари прививок стран-партнёров, в том числе в составе комбинированных вакцин.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. WHO. Position Paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines // Weekly Epidemiological Record. — 1998. — 10(73). — P 64-71.
2. WHO. Haemophilus influenzae type b immunization: Department Of Vaccines And Biologicals. 2001. WHO/V & B/01.20 // www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF01/www599.pdf.
3 WHO. Haemophilus influenzae type B vaccine: Immunization, Vaccines and Biologicals. 2003. WHO/OMS // www.who.int/vac-cines/en/haeflub.shtml
4. Mulholland K.H.S., Adegbola R., Usen S. et al. Randomised trial of Haemophilus influenzae type-b tetanus protein conjugate for prevention of pneumonia and meningitis in Gambian infants // The Lancet. — 1997. — V. 349. — P. 1191-1197.
5. The Pan American Health Organization P. Haemophilus influenzae type b: Epidemiology and Prevention: PAHO.
6. WHO. Haemophilus influenzae type b diseases in Asia // Bulletin of the World Health Organization. — 1999. — V. 77(11). — P. 867-868.
7. Devarajan V. Haemophilus Influenzae Infections.
8. Estrada B. Vaccine Update, 2000.
9. Leaves N.I., Dimopouloub I. et al. Epidemiological studies of large resistance plasmids in Haemophilus // J. Antimicrobiol. Chemother. — 2000. — V. 45. — P. 599-604.
10. WHO. Haemophilus influenzae b (Hib) vaccine introduction: WHO Regional Office for Europe, 2005.
11. Zielinski A.T., Kuklinska D. Epidemiology of childhood bacterial meningitis in Poland. Incidence of bacterial meningitis with special reference to Haemophilus influenzae type b among children 0-59 months old in the former Kielce and Bydgoszcz districts in Poland in 1998-1999 // Eur. J. Epidemiol. — 2001. — V. 17(8). — FI 779-782.
12. Kojouharova M.G.N., Setchanova L., Mechandjieva V. Childhood bacterial meningitis in Bulgaria: a population-based retrospective study in six regions during 1992-1996 // Int. J. Infect. Dis. — 2003. — V. 7(2). — P. 109-112.
13. Lebedova V.K.P The 2001 serological survey in the Czech Republic — Hib invasive disease Haemophilus influenzae b // Cent. Eur. J. Public Health. — 2003. — 11(Suppl). — P 25-30.
14. Krizova P LVV, Benes C. The effect of routine vaccination in the Czech Republic on the incidence of invasive diseases caused by Haemophilus influenzae b // Klin. Mikrobiol. Infekc. Lek. — 2004. — V. 10(3). — P. 118-123.
15. Peltola H. Worldwide Haemophilus influenzae Type b Disease at the Beginning of the 21st Century: Global Analysis of the Disease Burden 25 Years after the Use of the Polysaccharide Vaccine and a Decade after the Advent of Conjugates // Clin. Microbiol. Rev. — 2000. — V. 13. — P. 302-317.
16. King G.E. Simultaneous administration of childhood vaccines: an important public health policy that is safe and efficacious // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1994. — V. 13. — P 394-407.
17. Melnick J. International prospects for combined vaccines with emphasis on quadrivalent diphtheria-tetanus-pertussis-hepatitis B vaccine // Ann. NY Acad. Sci. — 1995. — V. 754. — P. 267-272.
18. Bisgard K.M., Leake J., Strebel PM. et al. Haemophilus influenzae Invasive Disease in the United States, 1994-1995: Near Disappearance of a Vaccine-Preventable Childhood Disease // Emerg. Inf. Dis. — 1998. — V. 4(2). — P 229-237.
19. Moxon E.R., Booy R. et al. The impact of Hib conjugate vaccines in preventing invasive H. influenzae diseases in the UK // Vaccine. — 1999. — V. 17(3 Suppl.). — P 11-13.
20. Ribeiro G.S., Cordeiro S.M. et al. Prevention of Haemophilus influenzae type b (Hib) meningitis and emergence of serotype replacement with type a strains after introduction of Hib immunization in Brazil // J. Infect. Dis. — 2003. — V. 187. — P 109-116.
21. Almuneef M., Memish Z., Alalola S. Bacterial meningitis in Saudi Arabia: the impact of Haemophilus influenzae type b vaccination // J. Chemother. — 2001. — 13(Suppl 1). — P. 34-39.
22. Miller M. An assessment of the value of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in Asia // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1998. — 17. — P. 152-159.
23. Salisbury D. Summary statement: The First International Conference on Haemophilus influenzae type b infection in Asia // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1998. — 17. — P. 93-95.
24. Miller M.A. Policy analysis of the use of hepatitis B, Haemophilus influenzae type b, Streptococcus pneumoniae-conjugate and rotavirus vaccines in national immunization schedules // Health Econ. — 2000. — V. 9. — P. 19-35.
25. Jamison D.T., Bergevin Y. Investing in health wisely. The role of needs-based technology assessment // Int. J. Technol. Assess Health Care. — 1995. — 11(4). — P. 673-684.
26. WHO. Haemophilus influenzae type b ( Hib) meningitis in the prevaccine era: a global review of incidence, age distribution, and case-fatality rates. Department Of Vaccines And Biologicals. — 2002. Code 02.18
27. Kozlov R.S., Appelbaum PC., Kosowska K., Kretchikova O.I., Eidelstein I.A., Stratchounski L.S. Comparison of Antimicrobial Resistance of Nasopharyngeal Pneumococci From Children From Day-care Centers in European Russia and Asian Russia: Results of SPARS Study. 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, USA. September 14-17, 2003.
28. Улуханова Л.У Диагностические критерии ранних проявлений и последствия гнойных менингитов у детей в условиях комплексного лечения. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2006/ ТОМ 5/ № 2
