CC BY
41
DOI: 10.37489/0235-2990-2019-64-11-12-39-47
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Современное состояние антибиотикорезистентности оппортунистических патогенов и уровня потребления антибактериальных препаратов в акушерском стационаре федерального значения третьего уровня
Д. М. СЕРДЮКОВА, Н. Е. ШАБАНОВА, *Л. А. ЛЮБАСОВСКАЯ,
А. В. НИКОЛАЕВА, Р. Г. ШМАКОВ, А. В. СКОРОБОГАТЫЙ, Т. В. ПРИПУТНЕВИЧ
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова», Москва
Contemporary State of Antibiotic Resistance in Opportunistic Pathogens and the Extent of Antibiotic Use in the Third-Level Federal Obstetric Hospital
D. M. SERDYUKOVA, N. E. SHABANOVA, *L. A. LYUBASOVSKAYA,
A. V. NIKOLAEVA, R. G. SHMAKOV, A. V. SKOROBOGATIY, T. V. PRIPUTNEVICH
National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V. I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Увеличение частоты использования антибиотиков, особенно, их нерационального применения в качестве эмпирической терапии, привело к нарастанию устойчивости микроорганизмов и стало причиной значительного снижения эффективности проводимого лечения. В ходе исследования проведены ретроспективный фармакоэпидемиологический анализ потребления антимикробных препаратов и микробиологический мониторинг в акушерских отделениях ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» Минздрава России за 2014—2018 гг. Проведён сравнительный анализ показателей антибиоти-копотребления до и после внедрения в Центре стратификации госпитализированных пациентов с инфекцией и с учётом риска выделения полирезистентных возбудителей. Для оценки динамики потребления антибиотиков использовали стандартизированную ATC/DDD методологию. Уровень антибиотикопотребления оценивали по показателю DDDs/100 кой-ко-дней, общей DDDs, принятыми ВОЗ. В результате проведённого анализа потребления антибиотиков на фоне микробиологического мониторинга определены основные векторы эмпирической антибактериальной терапии в акушерском стационаре федерального значения 3 уровня. Широкое использование защищённых аминопенициллинов и тенденция к увеличению потребления может привести к снижению чувствительности к ним энтеробактерий — основных оппортунистических патогенов в акушерстве и гинекологии. Проведённое исследование показало, что чувствительность E.coli к бе-та-лактамным АБП остаётся достаточно высокой. Тем не менее, возрастающее потребление цефалоспоринов может спровоцировать «параллельный ущерб» и, как следствие, повышение уровня антибиотикорезистентности в лечебных учреждениях. Чувствительность к фторхинолонам штаммов энтеробактерий сохраняется на высоком уровне, поэтому эти препараты должны быть АБП второй линии при неэффективности стартовой терапии послеродовых инфекционных осложнений. Однако для выбора антибактериальных препаратов с целью периоперационной профилактики и стартовой терапии целесообразно использовать защищённые аминопенициллины. Также исследование продемонстрировало, что внедрение стратификации госпитализированных пациентов с инфекцией с учётом риска выделения полирезистентных возбудителей в Центре снизило потребление антибиотиков. Используя DDD-методологию, нам удалось определить рациональные объёмы антибиотикопотребления в отделениях акушерского профиля: не превышающие 8—10 DDD/100^ для акушерских физиологических отделений и 15—20 DDD/100^ — для отделений патологии беременных. Таким образом, регулярное проведение анализа антибиотикопотребления и микробиологического мониторинга является основой стратегии борьбы с антибиотикорезистентностью как на местном, так и на федеральном уровне.
Ключевые слова: антибиотикотерапия, фармакоэпидемиологический анализ, ATC/DDD-методология, антибиотикопо-требление, микробиологический мониторинг, акушерство, антибиотикорезистентность, стратегия контроля антибиотикорезистентности.
An increase in the frequency of antibiotic consumption, especially their irrational use as empirical therapy, led to an increase in the resistance of microorganisms and caused a significant decrease in the effectiveness of antibiotic treatment. In the course of the study, a retrospective pharmacoepidemiology analysis of the consumption of antimicrobial agents and microbiological monitoring were conducted in obstetric departments of the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V. I. Kulakov for the 2014—2018. A comparative analysis of antibiotic consumption indicators was carried out before and after the implementation of Risk Stratification Approach (patients with infection are stratified according to the risk of poly-resistant pathogens). Standardized ATC/DDD methodology was used to assess the dynamics of antibiotic consump-
© Коллектив авторов, 2019
*Адрес для корреспонденции: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
tion. Antibiotic levels were assessed by the rate of DDD/100 bed days, with total DDD accepted by WHO. As a result of pharmacoepidemiology analysis and microbiological monitoring, the main vectors of empirical antibiotic therapy in an obstetric hospital of level 3 federal significance were determined. The widespread use of protected aminopenicillins and the tendency to increase their consumption can lead to a decrease in the sensitivity of enterobacteria — the main opportunistic pathogens in obstetrics and gynecology — to them. The study showed that the sensitivity of E.coli to beta-lactam antibiotics remains quite high. Nevertheless, increasing consumption of cephalosporins can provoke «parallel damage» and, as a result, increase the level of antibiotic resistance in medical institutions. The sensitivity of Enterobacterial strains to fluoroquinolones remains at a high level, so these drugs should be classified as second-line antibiotics and used in case if the initial treatment of postpartum infectious complications proves to be ineffective. Nevertheless, it is advisable to use protected aminopenicillins for the purpose of perioperative prophylaxis and initial therapy. The study also demonstrated that the introduction of stratification of hospitalized patients with infection reduced the consumption of antibiotics, taking into account the risk of multiresistant pathogens release in the Center. Using the DDD methodology, the authors were able to determine the rational volumes of antibiotic consumption in obstetric departments: not exceeding 810 DDD/100 bed days for Department of Physiology and not more than 15-20 DDD/100 bed days for Department of Pregnancy Pathology. Reliable data on antimicrobial consumption and microbiological monitoring should form a basis for national and local policies devised to reduce the resistance of microorganisms to antibiotics.
Keywords: antibacterial therapy, pharmacoepidemiology analysis, ATC/DDD methodology, antibiotic consumption, microbiological monitoring, obstetrics, antibiotic resistance, Antimicrobial Stewardship Programs (ASPs).
Введение
Во всем мире значимыми причинами заболеваемости и смертности остаются инфекционные заболевания, даже несмотря на большие достижения в области разработки новых противомикробных средств и антимикробной терапии в целом [1, 2].
В настоящее время в России применяется тридцать различных групп антибактериальных средств, а число препаратов составляет около двухсот без учёта генериков. По данным литературы, в США одними из часто назначаемых препаратов беременным женщинам являются антибиотики и в среднем из пяти применяемых средств — три приходится на долю антимикробных. В Дании, по результатам проведённого по-пуляционного когортного исследования с 2000 по 2010 гг., выявлено использование антибиотиков в 33,4% случаев среди всех родоразрешений и отмечался рост с 28,4 до 37,0%, соответственно. Показано, что во время беременности у 20,8% женщин применялся минимум один антибактериальный препарат, наиболее часто используются препараты из группы бета-лактамов [3].
В структуре высокотехнологичной медицинской помощи охрана здоровья матери и ребёнка является одним из приоритетных направлений. Согласно Государственному докладу «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году» в течение последних 10 лет объектами риска в отношении инфекций наравне с хирургическими стационарами продолжают оставаться родовспомогательные учреждения — от 20 до 35% в общей структуре инфекционной заболеваемости [4].
Развитие перинатальной медицины связано с повышенным риском и увеличением частоты инфекционных осложнений из-за прогрессивного роста числа беременностей с высокой вероятностью преждевременных родов после программ вспомогательных репродуктивных технологий
(ВРТ), осложнений послеродового периода, а также числа новорождённых детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении и тяжёлыми врождёнными пороками развития. Использование антибактериальных препаратов (АБП) является одним из важных компонентов проведения профилактики и терапии инфекционно-воспалительных заболеваний у женщин и новорождённых. Эффективность проводимого лечения, благоприятные акушерские и неонатальные исходы определяют обоснованное, своевременное и рациональное назначение антимикробных средств [5, 6].
Как система контроля за потреблением антибиотиков и антибиотикорезистентностью в странах Западной Европы и Северной Америки в последнее десятилетие активно развивается направление «Antimicrobial Stewardship Programs (ASPs)», представляющее собой процесс формирования государственных программ сохранения активности антимикробных препаратов и оптимизации их применения на различных уровнях здравоохранения — от принятия клинического решения отдельным специалистом до формирования системы управления потреблением АБП на основании чётких алгоритмов диагностики, критериев назначения и отмены в масштабах страны. В рамках ASPs проводится создание клинических протоколов и алгоритмов ведения пациентов, утверждённых на государственном уровне, подразумевающих обязательное взаимодействие различных медицинских служб в рамках преодоления антибиотикорезис-тентности. Данная система позволяет стандартизовать подходы к рациональной антимикробной терапии у пациентов, но не решает проблемы персонализированного подхода к пациенту с учётом фармакокинетических параметров. В нашей стране подобное направление деятельности на государственном уровне находится в стадии формирования. В РФ с участием Российских медицинский
сообществ разработан аналоговый ASPs комплекс мероприятий по рационализации использования антимикробныгх препаратов и сдерживанию анти-биотикорезистентности в стационарах — программа «Стратегия контроля антимикробной терапии (СКАТ)» [7]. Данная стратегия позволяет врачам принять решение о рациональной эмпирической антимикробной терапии в условиях отсутствия данныгх о «фармако-микробиологическом профиле» пациента, используя в основном анамнестические данные, которые дают возможность стратифицировать пациентов по факторам риска наличия резистентных или полирезистентных микроорганизмов в качестве возбудителей инфекций. За период существования программы СКАТ накоплен большой опыт во взрослых стационарах, в основном хирургического профиля и отделений анестезиологии и реанимации. Внедрение программы СКАТ в перинатальных центрах в настоящий момент недостаточно. Это связано с несколькими причинами — считается, что в акушерстве проблема резистентности к АБП менее значима, чем в хирургии и общей реаниматологии, также существуют определённые проблемы в методологии учёта потребления АБП у детей. Однако вышеупомянутая СКАТ-стратификация пациентов, позволяющая врачам принять решение о рациональной эмпирической антимикробной терапии, стала возможна и в родовспомогательных учреждениях, особенно, после формирования трёхуровневой системы структуры родовспоможения. Такое изменение структуры родовспоможения привело к тому, что родовспомогательные учреждения третьего уровня отделения патологии беременности сосредотачивают пациентов III типа, ОРИТ перинатальных центров — II—IV типа, а основной контингент женщин, находящихся в физиологических акушерских отделениях — II типа (согласно СКАТ-стратификации). По данным, полученным в рамках Пилотного проекта «Изучение распределения и интенсивности циркуляции штаммов возбудителей (в т.ч. резистентных) инфекционных заболеваний среди беременных, родильниц и новорождённых в регионах Российской Федерации» в 2017 г. вымвлено наличие проблем антибиотикоре-зистентности, аналогичных мировым и Российским тенденциям стационаров хирургического профиля — появление инфекций, вызванных полирезистентными и панрезистентными вариантами условно-патогенных микроорганизмов из группы ESCAPE-патогенов (УПМ) [8].
Настоящее исследование представляет анализ уровня потребления АБП за пять лет в акушерских отделениях (физиологии и патологии) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» Минздрава России (далее-Центр), а также видового состава и профиля резистентности наиболее значимых групп УПМ к антимикробным препаратам.
Цель исследования — провести сравнительный фармакоэпидемиологический анализ уровня потребления антимикробных препаратов в акушерских отделениях Центра с использованием DDD-методологии и оценить видовой состав условно-патогенных микроорганизмов, выделяемых у беременных, рожениц и родильниц.
Материал и методы
Анализ потребления антимикробных препаратов в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» Минздрава России (далее — Центр) проводили за 2014—2018 гг. Источником информации для данного исследования была внутрибольничная система учёта движения лекарственных средств, осуществляемая на базе конфигурации программного продукта 1с «Медицина. Больничная аптека, редакция 1.1». Фармакоэпидемиологический анализ включал использование DDD-методологии (Defined Daily Dose — расчётная средняя поддерживающая суточная доза), рекомендованной ВОЗ для проведения исследований по изучению использования лекарственных средств, с включением данных за 2014—2018 гг. [9].
В качестве единицы измерения использовалось количество граммов активного вещества, с учётом пути введения препарата (per os, парентерально). В исследовании проводили расчёт потребления каждого антибактериального препарата по МНН за 5 лет. Кроме того, для оценки динамики потребления антибактериальных препаратов измеряли число установленных дневных доз на 100 койко-дней (DDDs/100 койко-дней, показатель рекомендованный ВОЗ).
Структура акушерских отделений представлена двумя отделениями физиологии (№1 и №2) и двумя отделениями патологии беременных (№1 и №2). Акушерские физиологические отделения по контингенту пациенток, относящихся преимущественно ко II типу по классификации СКАТ, не имеют особых различий. Пациентки, относящиеся к III типу, находятся в отделениях патологии беременности, а в послеродовом периоде переводятся в физиологические отделения. Отделения патологии беременности Центра имеют различия в контингенте больных — отделение патологии №1 сосредотачивает беременных женщин, имеющих осложнённый соматический анамнез и тяжёлую экстрагенитальную патологию (хронические воспалительные и/или аутоиммунные заболевания, трансплантированные органы); отделение патологии №2 — пациенток с риском невынашивания беременности, после неоднократных процедур ЭКО, с многочисленными потерями беременности, с истмико-цервикальной недостаточностью. В патологии беременности проводится скрининг на носительство Streptococcus agalactiae (СГВ) путём взятия ва-гино-ректальных мазков в 35—37 нед. беременности, в отделениях физиологии основным контингентом являются родильницы, поэтому скрининг на СГВ им не проводится.
Для определения общих тенденций видового состава УПМ, выделяемых от беременных и родильниц в работе представлены данные микробиологических исследований за 2018 г. Видовую идентификацию микроорганизмов проводили методом MALDI—TOF—MS анализа. Чувствительность к антимикробным препаратам определяли преимущественно диско-диффузионным методом (OXOID, Великобритания), на автоматическом бактериологическом анализаторе Vitek2Compact (BioMerieux, США) и с помощью E-тестов (Liophilchem, Италия).
Результаты исследования
В 2018 г. в акушерском стационаре обследовано 1610 женщин, из них в отделениях физиологии — 21% («=340) и 79% — в отделениях патологии беременности (n=1270), т. е. в 3,7 раза чаще. В отделениях патологии беременности треть всех исследо-
Таблица 1. Количество образцов биологического материала в отделениях акушерского профиля в 2018 г.
Биологический материал Количество образцов в акушерских физиологических отделениях (абс./%) Количество образцов в отделениях патологии беременных (абс./%)
Вагино-ректальный мазок на СГВ — 390/30,7
Отделяемое влагалища 202/60 333/26,2
Отделяемое цервикального канала 197/58,3 362/28,50
Моча 17/5,0 157/12,4
Кровь 18/4,7 6/0,5
Околоплодные воды и амниотическая жидкость 4/1,2 20/1,6
Отделяемое послеоперационного рубца 2/0,6 —
Полость матки 1/0,3 2/0,02
Общее число пациенток 340 1270
Таблица 2. Частота выделения микроорганизмов в отделениях акушерского профиля в 2018 г.
Вид микроорганизма Акушерские физиологические отделения (%) и=1178 Отделения патологии беременный (%) и=2082
Lactobacillus spp. 25,2 31,0
Коагулазонегативные стафилококки (CoNS) 21,0 21,0
E.faecalis 20,0 15,0
E.coli 11,0 8,7
C.albica«s 7,6 4,9
Другие энтеробактерии 3,4 6,6
S.agalactiae 1,9 4,6
S.aureus_1,6_0,9
ваний (30,7%) приходится на скрининг СГВ (табл. 1). В целом, при микробиологическом обследовании беременных, рожениц и родильниц преобладает биологический материал из влагалища (60 и 58,3%) и цервикального канала (26,8 и 28,5%). Бактериологическое исследование крови на стерильность в акушерских физиологических и отделениях патологии беременных составляет 4,7% («=18) и 0,5% (n=6), соответственно (см. табл. 1).
Частота выделения Staphylococcus aureus составила 1,6% («=19) и 0,9% («=19), соответственно, метициллинорезистентных штаммов не обнаружено (табл. 2).
В общей видовой структуре частота выделения S.agalactiae в отделениях патологии превышала таковую в отделениях физиологии в 2,5 раза — 4,6% («=96) и 1,9% («=22), соответственно, что связано с увеличением вероятности обнаружения СГВ при скрининге путём взятия вагино-ректальных мазков. Так, частота выделения СГВ при исследовании вагинального отделяемого или из церви-кального канала составила 5,3 на 100 выполненных посевов, при скрининге на СГВ частота выделения увеличивается в 2,5 раза — до 13 на 100 проведённых исследований.
Чувствительность S.agalactiae к клиндамици-ну (препарату второй линии при аллергической реакции на пенициллины) составила 86,4% в отделениях физиологии и 75% в отделениях патологии беременных.
Частота выделения E«terococcus faecalis составила 20,2% в физиологических отделениях («=238) и 15% («=310) — в патологии беременности. Чувствительность к амипициллину, ванко-мицину и нитрофурантоину сохраняется у 100% выделенных штаммов; к левофлоксацину у 97,7 и
96,7%, а к гентамицину — 84,4 и 77%, соответственно. E«terococcus faecium среди выделенных энтерококков не обнаружено.
Частота выделения Escherichia coli составила 11% («=129) и 8,7% («=181), соответственно (см. табл. 2).
Отмечен критический уровень чувствительности E.coli к защищённым аминопеницилинам в отделениях патологии беременности, которая составила 86,9% (113/127), в то время как, в отделениях физиологии беременности чувствительность штаммов составила 93,5% (119/123). Более низкая чувствительность выделенных штаммов показана к цефалоспоринам III—IV поколения — 88% (физиологические отделения) и 85,2% (отделения патологии). На высоком уровне сохраняется чувствительность к гентамицину — 95,9% (117/122) — 93,5% (116/124) и к фторхинолонам — 91,7% (110/120) и 92,1% (116/124) (рис. 1).
■ Физиологические акушерские отделения ^ Отделения патологии беременных
¡1 ■ I I I
Защищё- Цефалоспо- Карба- Фторхи- Гента-нные рины III—IV пенемы поломы мицин
Рис. 1. Чувствительность штаммов E.coli в отделениях акушерского профиля в 2018 г.
Частота выделения энтеробактерий других видов (Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, E.aerogenes, Proteus mirabilis, Morganella morganii и др.) сопоставима в отделениях физиологии и патологии беременности и составляет 3,4% (n=41) и 3,8% (n=81), что в 2,5 раза ниже, чем частота выделения E.coli. Доля чувствительных штаммов у пациенток, находящихся на лечении в патологии беременности была значительно ниже по сравнению со штаммами, выделенными от женщин физиологических отделений: к защищён-ным аминопенициллинам — на 30% (94,1 vs 64,1%), к цефалоспоринам III—IV поколения — на 9% (94 vs 85%). Как и у E.coli, популяцию других видов энтеробактерий характеризует высокий процент чувствительности к фторхиноло-нам — 94% (в отделениях физиологии) и 97% (в отделениях патологии) (рис. 2).
Среди женщин в послеродовом периоде, у которых проведено микробиологическое исследование, признаки системного воспалительного ответа (СВО) отмечали у 67 пациенток, из них у 18 (27%) на фоне признаков СВО выделена положительная гемокультура: преобладающими видами УПМ были E.coli и E.faecalis, а также K.pneumoni-ae и другие энтеробактерии. Среди пациентов с СВО при микробиологическом исследовании полости послеродовой матки преобладали также E.coli (29%), K.pneumoniae и другие энтеробакте-риии (10,5%), E.faecalis (16%), облигатные анаэробы и G.vaginalis (16%), стрептококки (13,5%), дрожжевые грибы (1%), другие УПМ — лактоба-циллы и CoNS (14%) (табл. 3). Следует отметить, что самой частой ассоциацией при СВО в крови, полости матки и цервикальном канале была E.coli и E.faecalis.
Устойчивость выделенных штаммов энтеробактерий к АБП оказалась значительно выше, чем в общей популяции выделенных УПМ: из шести штаммов E.coli, выделенных из крови в чистой культуре, пять были продуцентами БЛРС и лишь один сохранял чувствительность к защи-щённым аминопенициллинам, при этом все оставались чувствительны к фторхинолонам. Все K.pneumoniae, выделенные из крови, полости послеродовой матки и цервикального канала при наличии СВО были продуцентами БЛРС.
Чувствительность к карбапенемам E.coli до сих пор остается на высоком уровне в акушерских
80
60
40
20
Чувствительность к антибиотикам
■ Акушерские физиологические отделения Отделения патологии беременных
»111
Защищё- Цефалоспо- Карба- Фторхи- Гента-нные рины Ш-1У пенемы нолоны мицин аминопе-нициллины
Рис. 2. Чувствительность штаммов других энтеробактерий в отделениях акушерского профиля в 2018 г.
физиологических отделениях и достигает 100%, в патологии — 99,1%, поэтому в акушерской клинической практике при экспресс-диагностике методом ПЦР генов резистентности у энтеробактерий наряду с генами карбапенемаз актуальна детекция генов бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Продуцентов карбапенемаз среди других энтеробактерий также не обнаружено (см. рис. 1, 2).
Учитывая вышеизложенное, при необходимости эскалации антимикробной терапии эмпирическим путём в случае клинической неэффективности стартовой терапии целесообразным является добавление к защищённым аминопени-циллинам и цефалоспоринам гентамицина, или замена стартовой схемы на монотерапию фторхи-нолонами. Комбинация защищённого аминопе-нициллина с аминогликозидом II поколения является актуальной для стартовой терапии раннего неонатального сепсиса у новорождённых, рождённых от матерей, отнесённых к III типу по стратификации СКАТ.
Анализ уровня потребления АБП показал относительно невысокие цифры потребления, с доминирующем показателем в отделениях патологии беременности: 14 уз 9 БББ/100 КД для амок-сициллина+клавулановая кислота и 6 уз 0,5 БББ/100 КД для цефалоспоринов III поколения. При этом нами отмечено, что даже при невысоком уровне потребления увеличение использова-
Таблица 3. Видовой состав УПМ, выделенных у женщин в послеродовом периоде с признаками СВО
Микроорганизмы Из полости послеродовой матки, % Из крови, %
Е.соИ 29 33
К.рпеытотае и другие энтеробактерии 10,5 19
Е./аесаШ 16 28,5
Б.аыгеш — 5
и другие стрептококки 13,5 5
Облигатные анаэробы и G.vaginalis 16 —
Дрожжевые грибы 1 —
Лактобациллы, СоКБ и другие УПМ 14 9,5
Рис. 3. Сравнение суммарного потребления АБП в акушерских отделениях Центра 2014-2018 гг. (ООй$ на 100 койко-дней)
ния АБП на 5—6 DDD/100 КД приводит к большей распространённости резистентных штаммов энтеробактерий минимум на 5% для E.coli и на 30% для других энтеробактерий.
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii и другие неферментирующие грамотрицательные бактерии выделяли у единичных пациенток и штаммы отличались высокой чувствительностью к соответствующему набору антибиотиков.
Общий уровень потребления АБП в отделениях патологии беременности значительно превосходит таковой в отделениях физиологии — 8,2—19 vs 7,9-11,7 DDD/100KÄ (рис. 3). При этом за 2014 г. между двумя отделениями патологии беременности отмечены значительные отличия в уровне по-
требления АБП. В отделении патологии беременности №2 он достигал 40 ВББ/100 КД, в то время как в отделении патологии №1 максимальные цифры БББ не превышали 16 на 100 КД. Внедрение принципов СКАТ позволило снизить высокий уровень потребления АБП отделением №2 в 2 раза с 40 до 19 БББ/100КД.
В отделениях физиологии беременности уровень потребления АБП минимально — 4,5, максимально — 11,7 БББ/100КД.
В структуре групп АБП, наиболее широко применяемых в акушерских отделениях, преобладают защищённые аминопенициллины, значительно меньше — цефалоспорины 1—11 поколения и метронидазол (рис. 4). Одновременное
Рис. 4. Структура потребления АБП в акушерских отделениях Центра 2014-2018 гг.
снижение использования цефалоспоринов и ме-тронидазола связано с комбинированным их назначением при проведении антибактериальной терапии. Для акушерско-гинекологической практики защищённые аминопенициллины являются приоритетными препаратами. Необходимо помнить, что цефалоспорины активны в отношении многих грамположительных кокков, но не в отношении E.faecalis, который является наиболее часто выделяемым микроорганизмом. В то же время, монотерапия цефалоспоринами неэффективна в отношении анаэробных бактерий и это имеет особое значение для акушерско-гинеколо-гической практики, поскольку часто бактериальный вагиноз является ключевым фоновым компонентом восходящего инфицирования матки и амниотической полости. В связи с этим, профилактика и лечение цефалоспоринами в акушерстве требует обязательного дополнения метронида-золом. Защищённые аминопенициллины по своему спектру активны в отношении основных микроорганизмов, вызывающих инфекционно-вос-палительные процессы у женщин в течение и после беременности (E.coli, E.faecalis, S.aureus, S.agalactiae, анаэробы), их необходимо беречь и рационально использовать, чтобы сохранялась высокая чувствительность бактерий к данной группе препаратов.
Помимо энтерококков и энтеробактерий видовая структура наиболее часто выделяемых микроорганизмов, наряду с доминирующими Lactobacillus spp. — 25,2% («=297) и 31,2% («=649), представлена коагулазонегативными стафилококками (CoNS) — 21% («=247 и 437, соответственно). Среди CoNS большинство выделенных изолятов принадлежало к виду S.epidermidis 13,2% («=155) в физиологических отделениях и 16,0% («=333) в отделениях патологии беременности, S.haemolyticus 7,8% («=92) и 3,0% («=62), соответственно, метициллинорезистентные штаммы в общей популяции CoNS составили 3% (9/314). Частота выделения дрожжевых грибов (C.albica«s) составила — 7,6% («=90) и 4,9% («=103). Среди выделенных видов дрожжевых грибов в акушерских физиологических («=74) и отделениях патологии беременных («=111) абсолютно преобладал вид C.albica«s — 94,6 и 92,8%, соответственно. Другие виды из группы дрожжевых грибов Ca«dida non-albica«s представлены: C.glabrata («=3), C.krusei («=2), C.glabrata («=4), C.parapsilo-sis («=1), C.tropicalis («=1).
Таким образом, несмотря на преобладание в видовом спектре выделяемых УПМ CoNS и E.faecalis, при развитии инфекционного процесса, преобладают энтеробактерии — E.coli, K.p«eumo-«iae — продуценты БЛРС и устойчивые к защи-щённым аминопенициллинам (до 75—100% штаммов). Отмечен критический уровень чувст-
вительности энтеробактерий к защищённым аминопенициллинам и цефалоспоринам III-IV поколений — до 64 и 85%, соответственно. Анализ потребления АБП показал, что даже при невысоком уровне потребления увеличение использования АБП на 5-6 DDD/100 КД приводит к большей распространённости резистентных штаммов энтеробактерий минимум на 5% для E.coli и на 30% для других энтеробактерий. Крайне высока актуальность ограничения необоснованного избыточного использования АБП не более 10 DDD/100 КД для защищённых аминопе-нициллина и не более 5 DDD/100 КД для цефалоспоринов III-IV в акушерской практике для уменьшения темпов снижения чувствительности к ним энтеробактерий — основных оппортунистических патогенов акушерства и гинекологии.
При неэффективности стартовой антимикробной терапии цефалоспоринами или защищённы-ми аминопенициллинами послеродовых инфекционных осложнений целесообразным является добавление гентамицина или замена на монотерапию фторхинолонами. Чувствительность к фтор-хинолонам штаммов энтеробактерий сохраняется на высоком уровне, поэтому эти препараты должны быть АБП второй линии. Комбинация защи-щённых аминопенициллинов с аминогликозида-ми II поколения является также актуальной для стартовой терапии раннего неонатального сепсиса у новорождённых, рождённых от матерей, отнесённых к III типу по стратификации СКАТ.
Обсуждение
Вклад АБП в повышение качества оказания медицинской помощи невозможно переоценить. Однако увеличение частоты использования антибиотиков, особенно нерациональное применение, привело к нарастанию устойчивости микроорганизмов и стало причиной значительного снижения эффективности проводимой терапии.
По данным неинтервенционного ретроспективного исследования в Санкт-Петербурге, опубликованного в 2017 г., в лечебных учреждениях у беременных женщин и родильниц из цервикально-го канала, полости матки и кала чаще всего выделялись следующие возбудители: E.coli (26,8%), S.epidermidis (23,6%), E.faecalis (13,8%), Streptococcus spp. (8,9%). При этом чувствительность E.coli была высока ко всем АБП, кроме ампициллина, и составляла: 66,7% — к ампициллину; 85,7% — к гентами-цину; 87,5% — к нитрофурантоину; 90,9% — к це-фуроксиму; 91,3% — к ко-тримоксазолу [10].
В качестве профилактики и лечения доказанной инфекции у беременных, родильниц и рожениц в стационарах Санкт-Петербурга использовались цефазолин и/или цефтриаксон, метронида-зол. В нашем Центре, учитывая полученные данные, наиболее часто обнаруживали CoNS, боль-
шинство из которых метициллиночувствитель-ные, и E.faecalis c чувствительностью к ампициллину 100%. Однако в этиологической структуре инфекций у родильниц и ранних (врождённых) неонатальных инфекций CoNS не играют значимой роли, а E.faecalis может стать причиной аэробного вагинита и послеродового сепсиса, как правило, в ассоциации с E.coli [8]. Наибольшую значимость как, по данным нашего исследования, так и, по данным коллектива авторов из трёх стационаров г. Москвы, представляют энтеробакте-рии и стрептококки. По их данным о состоянии резистентности и составе возбудителей инфекций мочевых путей у 104 беременных женщин преобладали E.coli — 47,3%, E.faecalis — 35,14%, K.pneu-moniae — 12,16% и Streptococcus spp. — 1,35%. Чувствительность E.coli к ампициллину составляла 36,4%, амоксициллину/клавулановой кислоте — 76,8%, гентамицину — 81,3%, цефалоспоринам III поколения — 75,7% [11]. S.agalactiaeявляется значимым возбудителем аэробных вагинитов у женщин, хронических эндометритов и бесплодия, восходящего инфицирования плода, послеродовых инфекционных осложнений и ранних неона-тальных инфекций [8]. Результаты нашего исследования показали, что проведение вагино-рек-тального скрининга в 35—37 нед. беременности повышает частоту выделения СГВ в 2,5 раза по сравнению с посевом из отделяемого влагалища и цервикального канала. В связи с этим, микробиологическое исследование из половых органов у беременных женщин на поздних сроках целесообразно дополнять вагино-ректальной пробой.
Одним из последних проведённых многоцентровых исследований по антибиотикорезистентнос-ти возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России был «ДАРМИС-2018». По полученным результатам в целом показатели резистентности возбудителей инфекций мочевых путей у беременных женщин ниже, чем в общей популяции взрослых. Удельный вес резистентных штаммов E.coli к АБП составил: к ампициллину — 42,3%, к амоксициллин+клавулановой кислоте — 32,3%, к цефалоспоринам — менее 10% и к ципрофлоксаци-ну — 20%. По нашим данным чувствительность E.coli, выделяемой у беременных женщин, к фтор-
ЛИТЕРАТУРА
1. Савинова Т.А., Сидоренко C.B., Буданов C.B., Грудинина С.А. Динамика распределения резистентности к беталактамам у Streptococcus pneumoniae и её клиническое значение. Антибиотики и химиотер. — 2010. — Т. 55. — № 1-2. — С. 12-20. / Savinova T.A., Sidorenko S.V., Budanov S.V., Grudinina S.A. Dinamika raspredeleni-ja rezistentnosti k betalaktamam u Streptococcus pneumoniae i ee klinicheskoe znachenie. Antibiotiki i himioter 2010; 55 (1-2): 12-20. [in Russian]
2. Сидоренко C.B., Резван С.П., Еремина Ë.B. и др. Этиология тяжёлых госпитальных инфекций в отделениях интенсивной терапии и антибиотикорезистентности возбудителей. Антибиотики и хи-миотер. — 2005. — Т. 50. — № 2-3. — С. 33-41. / Sidorenko S.V., Rezvan S.P., Eremina L.V. i dr. Jetiologija tjazhelyh gospital'nyh infek-cij v otdelenijah intensivnoj terapii i antibiotikorezistentnosti vozbu-ditelej. Antibiotiki i himioter 2005; 50 (2-3): 33-41. [in Russian]
хинолонам была близка к 100%. По частоте БЛРС продуцентов изолятов E.coli у беременный произошло снижение по сравнению с предыдущим исследованием «ДАРМИС» с 16,0 до 8,6% [12].
Учитывая резулытаты проведённых исследований, можно сделаты вышод, что в акушерских стационарах сохраняется чувствителыносты к основным классам антибактериалыных препаратов, применяемых у беременных, родилыниц и рожениц. Однако при выборе антибактериалыных препаратов с целыю периоперационной профилактики и стартовой терапии целесообразно исполызо-ваты защищённые аминопенициллины.
Мы считаем, что при расчёте суточных доз в отделениях акушерского профиля рационалыным будет уровены потребления, не превышающий 8—10 DDD/ЮОКД для акушерских физиологических отделений и 15—20 DDD/100KÄ — для отделений патологии беременных.
Ещё одним важным аспектом в становлении и развитии программы СКАТ в стационарах в том числе акушерского профиля, является обучение лечащих врачей с проведением лекций, семинаров, преподнесение информации должно быты с учётом исходного уровня знаний, на рабочем месте и с разбором клинических случаев [13]. Необходимо вне-дряты в перинаталыных центрах стратификацию пациентов с инфекцией по риску возникновения резистентной микрофлоры, разработаты факторы риска и типы пациентов для неонатологии.
Работа выполнена в рамках соглашения №05.604.21.0241 «Разработка технологии персонализированного лечения матерей и новорождённых с инфекционно-воспалителыными заболеваниями, вызванными мулытирезистентными штаммами микроорганизмов, на основании ге-нотипирования возбудителей и терапевтического лекарственного мониторинга антимикробных препаратов» (мероприятие 1,2, очереды 1) Министерства науки и высшего образования РФ Программа: «Исследование и разработка по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014—2020 годы».
Уникалыный Идентификатор проекта RFME-FI60419X0241.
3. De Jonge L., Bos H. J., van Langen I. M. et al. Antibiotics prescribed before, during and after pregnancy in the Netherlands: a drug utilization study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 60-68.
4. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2019. — 254 с. / O sostojanii sanitarno-jepidemiologicheskogo blagopoluchija naselenija v Rossijskoj Federacii v 2018 godu: Gosudarstvennyj doklad. M.: Federal'naja sluzh-ba po nadzoru v sfere zashhity prav potrebitelej i blagopoluchija chelove-ka, 2019; 254. [in Russian]
5. Балушкина A.A., Тютюнник В.Л. Основные принципы антибакте-риалыной терапии в акушерской практике. Рус. мед. журн. (Акушерство и гинекология). — 2014. — № 19. — С. 1425-1427. / Balushkina A.A., Tjutjunnik V.L. Osnovnye principy antibakterial'noj ter-apii v akusherskoj praktike. Rus Med Zhurn. (Akusherstvo i ginekologi-ja) 2014; 19: 1425-1427. [in Russian]
6. Боpонuнa Л.Г., Блuновa C.M., Caмamовa E.B., Жилин A.B. Этиологическая структура и антибиотикорезистентность основных возбудителей гнойно-септических заболеваний родильниц и новорождённых. Рус. мед. журн. — 2016. — № 5. — C. 336—339. / Boronina L.G., Blinova S.M., Samatova E.V., Zhilin A.V. Jetiologicheskaja strnktu-ra i antibiotikorezistentnost' osnovnyh vozbuditelej gnojno-septicheskih zabolevanij rodil'nic i novorozhdennyh. Rus Med Zhum 2016; 5: 336—339. [in Russian]
7. Программа CKAT (&ратегия ^нтроля Aнтимикробной Tерaпии) при оказании стационарной медицинской помощи: Российские клинические рекомендации. Под ред. C. В. Яковлева, H. И. Брико, C. В. ^доренко, Д. H. Проценко. М.: Издательство «Перо», 2018. — 156 с. / Programma SKAT (Strategija Kontrolja Antimikrobnoj Terapii) pri okazanii stacionamoj medicinskoj pomoshhi: Rossijskie klinicheskie rekomendacii. Pod гed. S. V. Jakovleva, N. I. Briko, S. V. Sidorenko, D. N. Pгocenko. M.: Izdatel'stvo «Pero», 2018; 156. [in Russian]
8. ^uny/m^sm T.B., Любacовcкaя Ë.A., Дyбодeлов Ä.B., Гоpдeeв A.Б., Meлкyмян A.P., Трофимов Д.Ю. и др. Результаты пилотного проекта «Изучение распределения и интенсивности циркуляции штаммов возбудителей (в т.ч. резистентных) инфекционных заболеваний среди беременных, родильниц и новорождённых в регионах Российской Федерации» выявлено наличие проблем антибиоти-корезистентности, аналогичных мировым и Российским тенденциям стационаров хирургического профиля». Aкушерство и гинекология. — 2018. — № 12. — приложение 2. — C. 3—36. / Priputnevich T.V., Ljubasovskaja L.A., Dubodelov D.V., Gordeev A.B., Melkumjan A.R., Trofmov D.Ju. i soavt. Rezul'taty pilotnogo proekta «Izuchenie raspredelenija i intensivnosti cttkuljacii shtammov vozbuditelej (v t.ch. rezistentnyh) infekcionnyh zabolevanij sredi beremennyh, rodil'nic i novorozhdennyh v regionah Rossijskoj Federacii» vyjavleno nalichie problem antibotikorezistentnosti, analogichnyh mirovym i Rossijskim tendencijam stacionarov hinrngicheskogo profilja». Akusheretvo i ginekologija 2018; 12: prilozhenie 2: 3—36. [in Russian]
9. Worid Health O^anization Collaborating Centre Рэг Drag Statistics Methodology. ATC/DDD Index 2017 [updated 2016 Dec 19; cited 2016 Dec 21]. Available from: https:// www.whocc.no/atc_ddd_index/.
10. Колбин A.C., Cuдоpeнко C.B., Зaгоpоднuкоsa K.A., Лобзин Ю.B., Ивa-нов Д.О., Шaбaлоs Н.П. и cоasm. Фармакоэпидемиология противо-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Cepдюкоsa Дapья Muxaйлоsнa — к. м. н., с. н. с., врач-клинический фармаколог, отделение клинической фармакологии отдела микробиологии, клинической фармакологии и эпидемиологии ФГБУ «ЯМИЩ ATH им. В. И. лакова» Минздрава России, Москва Шaбaноsa Hamaлья Esгeньesнa — к. м. н., н. с., врач-клинический фармаколог, отделение клинической фармакологии отдела микробиологии, клинической фармакологии и эпидемиологии ФГБУ «^МИД ATH им. В. И. лакова» Минздрава России, Москва
Любacоscкaя Людмuлa Aнamольesнa — к. м. н., зав. отделением клинической фармакологии, отделение клинической фармакологии отдела микробиологии, клинической фармакологии и эпидемиологии ФГБУ «ЛМИЦ AEQ им. В. И. ^лакова» Минздрава России, Москва
микробных средств у беременных женщин и родильниц. Данные неинтервенционного ретроспективного исследования. Клин мик-робиол и антимикроб химиотер. — 2017. — Т. 19. — № 11. — С. 67—72. / Kolbin A.S., Sidorenko S.V., Zagorodnikova K.A., Lobzin Ju.V, Ivanov D.O., Shabalov N.P. i soavt. Farmakojepidemiologija protivom-ikrobnyh sredstv u beremennyh zhenshhin i rodil'nic. Dannye neinter-vencionnogo retrospektivnogo issledovanija. Klinicheskaja mikrobi-ologija i antimikrobnaja himioterapija 2017; 19: 11: 67—72. [in Russian] Локошкин К.Л., Ширшов ВН., Попко A.C., Демиденко Ю.Л., Лучен-кова Н.Д. Современное состояние антибиотикорезистентности и состав возбудителей инфекций мочевых путей у беременных. Вестник урологии. — 2018. — № 6 (2), — С. 13—20. / Lokoshkin K.L., Shirshov V.N., Popko A.S., Demidenko Ju.L, Luchenkova N.D. Sovremennoe sostojanie antibiotikorezistentnosti i sostav vozbuditelej infekcij mochevyh putej u beremennyh. Vestnik urologii 2018; 6 (2): 13-20. [in Russian]
Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич A.B., Эйдельштейн М.В., Перепанова Т.С., Козлов P.C. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования «ДАРМИС-2018» и исследовательская группа «ДАРМИС-2018». Клин микробиол антимикроб химиотер. — 2019. — Т. 21. — № 2. — С. 134-146. / Palagin I.S., Suhorukova M.V., Dehnich A.V., Jejdel'shtejn M.V., Perepanova T.S., Kozlov R.S. Antibiotikorezistentnost' vozbuditelej vnebol'nichnyh infek-cij mochevyh putej v Rossii: rezul'taty mnogocentrovogo issledovanija «DARMIS-2018» i issledovatel'skaja gruppa «DARMIS-2018». Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija 2019; 21: 2: 134-146. [in Russian]
Ни O.P., Очаковская И.Н., Шабанова H.E., Пенжоян P.A., Модель Р.Ю., Яковлев C.B. Анкетирование врачей для определения исходного уровня знаний как механизм повышения эффективности образовательных мероприятий в области рациональной антимикробной терапии. Антибиотики и химиотер. — 2018. — № 7. — С. 55-61. / Ni O.G., Ochakovskaja I.N., Shabanova N.E., Penzhojan G.A., Model' G.Ju., Jakovlev S.V. Anketirovanie vrachej dlja opredelenija ishodnogo urovnja znanij kak mehanizm povyshenija jeffektivnosti obra-zovatel'nyh meroprijatij v oblasti racional'noj antimikrobnoj terapii. Antibiotiki i himioter 2018; 7: 55-61. [in Russian]
Николаева Анастасия Владимировна — к. м. н., главный врач ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Шмаков Роман Георгиевич — д. м. н., директор института акушерства ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Скоробогатый Алексей Викторович — м. н. с. отделение клинической фармакологии отдела микробиологии, клинической фармакологии и эпидемиологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва Припутневич Татьяна Валерьевна — д. м. н., зав. отделом микробиологии, клинической фармакологии и эпидемиологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва
