CC BY
701
СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПРИ СИНДРОМЕ БЕСПОКОЙНЫХ НОГ: СМЕНА ВЕХ
О.С. Левин
Кафедра неврологии, Центр экстрапирамидных заболеваний, РМАПО, Москва
Синдром беспокойных ног (СБН) — сенсомо-торное расстройство, характеризующееся неприятными ощущениями в нижних конечностях, которые проходят при движении и, следовательно, приводят к двигательному беспокойству. Возникая в покое, как правило, в вечернее и ночное время, СБН является одной из самых частых причин хронической инсомнии. В клинической практике по-прежнему имеет место гиподиагностика синдрома, что прежде всего объясняется недостаточной осведомленностью врачей, а с другой стороны, вариабельностью проявлений СБН. Длительное время считалось, что дофаминергические средства играют ключевую роль в лечении СБН, однако в последние годы оказалось, что частые осложнения ограничивают возможность долгосрочного приема препаратов леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов.
Ключевые слова: синдром беспокойных ног, нарушение движения, инсомния.
Синдром беспокойных ног (СБН) — сенсомо-торное расстройство, характеризующееся неприятными ощущениями в нижних конечностях, которые появляются в покое (чаще в вечернее и ночное время), вынуждают больного совершать облегчающие их движения и часто приводят к нарушению сна [1, 4, 8]. СБН был впервые описан Виллизием (Thomas Willis) в 1672 г, однако систематическое исследование синдрома началось лишь с 1940-х гг. работами шведского невролога K.A. Ekbom, в честь которого СБН назвали синдромом Экбома [7]. В последние годы заболевание всё чаще обозначают как болезнь Виллизия-Экбома, однако стигматизирующее (по мнению некоторых специалистов) обозначение — синдром беспокойных ног — остается самым популярным.
Более чем в половине случаев СБН возникает в отсутствие какого-либо другого неврологического или соматического заболевания (первичный или идиопатический СБН). Первичный СБН, как правило, проявляется в первые три десятилетия жизни (СБП с ранним началом) и может иметь на-
следственный характер. В различных клинических сериях СБН доля семейных случаев колебалась от 30 до 92 %. Анализ семейных случаев свидетельствует о возможном аутосомно-доминантном типе передачи с почти полной пенетрантностью, но вариабельной экспрессивностью патологического гена. Предполагают как полигенную, так и моногенную природу заболевания. В некоторых семьях выявлена связь СБН с локусами на 12, 14 и 9 хромосомах. Возможно, в значительной части случаев заболевание имеет мультифакториаль-ную природу, возникая в результате сложного взаимодействия генетических и внешних факторов [3, 5, 8].
Симптоматический (вторичный) СБН чаще дебютирует после 45 лет (СБН с поздним началом) [2, 5]. Три основные причины вторичного СБН: беременность, уремия и дефицит железа. Дефицит железа, как правило, сопровождаемый анемией, — нередкая причина СБН у пожилых. Кроме того, случаи СБН описаны при сахарном диабете, амилоидозе, криоглобулинемии, недостаточности витамина В12, фолиевой кислоты, тиамина, магния, алкоголизме, заболеваниях щитовидной железы, ревматоидном артрите и остеоартрозе, синдроме Шегрена, порфирии, облитерирующих заболеваниях артерий или хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Описан СБН и у больных с ради-кулопатиями, а также с поражениями спинного мозга, как правило, шейного или грудного отделов (например, при травмах, спондилогенной шейной миелопатии, опухолях, миелитах, рассеянном склерозе).
Возможно, что у части больных СБН дефицит железа, злоупотребление кофе, полинейропатия или другие факторы лишь выявляют имеющуюся наследственную предрасположенность, что отчасти размывает границу межу первичным и вторичным вариантами СБН [2]. Случаи СБН часто выявляют у больных с болезнью Паркинсона, эссенциальным тремором, синдромом Туретта, болезнью Гентингтона, боковым амиотрофи- о ческим склерозом, постполиомиелитическим синдромом, однако остается неясным, объясня- см ется ли это сочетание случайным совпадением
(из-за высокой распространенности СБН), наличием общих патогенетических механизмов или применением лекарственных средств [2, 13].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Современные популяционные исследования показывают, что распространенность СБН среди взрослого населения составляет 5-10 % [5, 15]. Однако по данным исследований с более строгой диагностикой распространенность СБН ниже — 2-4 %. СБН встречается во всех возрастных группах, но чаще отмечается в пожилом возрасте (в этой возрастной группе его распространенность достигает 10-35 %) [21]. По данным ряда исследователей, СБН может быть причиной примерно 15 % случаев хронической инсомнии [8]. В некоторых исследованиях с СБН были ассоциированы артериальная гипертензия и сердечно-сосудистые заболевания, что может быть причиной более высокой смертности пациентов с СБН [9]. Курение и употребление алкоголя не влияют на риск развития СБН.
ТЕЧЕНИЕ
При первичном СБН симптомы обычно сохраняются в течение всей жизни, однако их интенсивность может значительно колебаться: она временно усиливается в период стресса, вследствие употребления кофеин-содержащих продуктов, после интенсивных физических нагрузок и т.д. В большинстве случаев со временем отмечается тенденция к медленному нарастанию симптомов, но иногда наблюдаются периоды стационарного течения или ремиссии, которые могут продолжаться от нескольких дней до нескольких лет. При начале СБН после 45 лет симптомы нарастают быстрее, чем при более раннем дебюте. Длительные ремиссии отмечаются у 15 % больных. При вторичном СБН течение зависит от основного заболевания, но часто имеет место тенденция к быстрому нарастанию симптомов. Спонтанные ремиссии при симптоматических формах наблюдаются редко [3-5].
ПАТОГЕНЕЗ
Эффективность дофаминергических средств и возможность ухудшения симптомов под влиянием нейролептиков указывают на то, что ключевым звеном патогенеза СБН является дефектность дофаминергических систем. С помощью по-зитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у больных с СБН выявлено умеренное снижение захвата [18Р]-флуородопы в скорлупе, что свидетельствует о дисфункции дофаминергических нейронов черной субстанции, но, в отличие от болезни Паркинсона, численность этих нейронов не снижается [20]. По мнению ряда авторов, ° ведущую роль в патогенезе СБН играет дисфункция не нигростриарной системы, а нисходящих см диэнцефально-спинальных дофаминергических путей [13]. Эта система регулирует прохождение
сенсорной импульсации через спинной мозг и, возможно, сегментарные механизмы двигательного контроля.
ДИАГНОСТИКА
СБН следует отнести к частым состояниям, но диагностируется он редко, в основном из-за малой осведомленности практических врачей, которые зачастую склонны объяснять жалобы больных неврозом, психологическим стрессом, заболеваниями периферических сосудов, суставов или позвоночника. Тем не менее в большинстве случаев диагностика СБН несложна и основывается преимущественно на клиническом анализе жалоб больного.
СБН характеризуется двумя основными группами симптомов: субъективными патологическими ощущениями и избыточной двигательной активностью (двигательным беспокойством), которые тесно связаны друг с другом. Сенсорные симптомы СБН представлены ощущениями зудящего, скребущего, колющего, распирающего или давящего характера, чувством ползанья мурашек. Некоторые больные жалуются на тупую мозжащую или интенсивную режущую боль, но чаще эти ощущения не имеют болезненного характера, хотя могут быть крайне тягостными и неприятными. Болезненные патологические ощущения, испытываемые пациентами, принято обозначать как дизестезии, неболезненные — как парестезии, однако граница между ними условна [4].
Патологические ощущения при СБН поначалу имеют ограниченную локализацию и возникают в глубине голеней, значительно реже (как правило, при полинейропатии) — в стопах. При последующем прогрессировании они нередко распространяются вверх, вовлекая бедра и руки, изредка туловище и область промежности. Неприятные ощущения обычно возникают с обеих сторон, но более чем в 40 % случаев бывают асимметричными, а иногда даже односторонними.
Характерная особенность патологических ощущений при СБН заключается в зависимости от двигательной активности и позы. Обычно они возникают и усиливаются в покое (в положении сидя и особенно лежа), но уменьшаются при движении. Чтобы облегчить свое состояние, больные вынуждены вытягивать и сгибать конечности, встряхивать, растирать и массировать их, ворочаться в постели, вставать и ходить по комнате, переминаться с ноги на ногу. Во время движения неприятные ощущения уменьшаются или проходят, но стоит больному лечь, а иногда и просто остановиться, как они вновь усиливаются. У каждого пациента в конечном итоге формируется свой репертуар движений, помогающих ему уменьшить неприятные ощущения в конечностях.
Проявления СБН имеют четкий суточный ритм, возникая или усиливаясь в вечерние и ночные часы. В среднем максимальной выраженности
симптомы достигают в период от 0 до 4 часов утра, а минимальной выраженности — в период от 6 до 10 часов утра. Первоначально у большинства больных симптомы появляются примерно через 15-30 минут после того, как они лежатся в постель. Но в последующем время их появления может становиться всё более ранним, вплоть до дневных часов. В тяжелых случаях характерный суточный ритм исчезает, и симптомы становятся перманентными. Они могут возникать не только в лежачем положении, но и в положении сидя и способны сделать невыносимыми посещение кино или театра, полет на самолете, длительную поездку в автотранспорте.
Прямым следствием неприятных ощущений в конечностях и необходимости постоянно совершать движения является нарушение сна — инсомния. Жалоба на плохой сон является ведущей у большинства больных, и именно она чаще всего приводит их к врачу. Следствием инсомнии является быстрая утомляемость и сниженное внимание в дневное время. У многих пациентов отмечается сопутствующая депрессия.
Нарушения сна при СБН усугубляют периодические движения конечностями (ПДК), которые возникают во сне у 80 % больных с СБН. Они представляют собой ритмичные кратковременные подергивания, которые чаще всего наблюдаются в ногах, носят стереотипный характер и включают тыльное сгибание больших пальцев стопы, иногда — с веерообразным разведением остальных пальцев или сгибанием всей стопы. В более тяжелых случаях происходит также сгибание ног в коленных и тазобедренных суставах. ПДК продолжаются от 0,5 до 5 секунд и возникают сериями с интервалами в 20-40 секунд на протяжении нескольких минут или часов. В легких случаях ни сами больные, ни их близкие родственники не подозревают о наличии ПДК, и они могут быть выявлены только с помощью полисомнографии. В тяжелых случаях движения не прекращаются всю ночь и могут быть причиной частых пробуждений. В целом интенсивность ПДК хорошо коррелирует с выраженностью проявлений СБН, поэтому их регистрация с помощью полисомнографии может служить надежным объективным методом оценки эффективности терапии СБН.
При общем и неврологическом осмотре у больных с первичным СБН обычно не выявляются какие-либо отклонения. Но при симптоматическом СБН можно обнаружить признаки соматического или неврологического заболевания, прежде всего полинейропатии. Критерии диагностики СБН, предложенные Международной исследовательской группой по СБН в 2012 г. [4], представлены в таблице.
СБН приходится дифференцировать с акати-зией, синдромом «болезненные ноги — движущиеся пальцы», гипническими подергиваниями,
Таблица
Критерии диагностики СБН (IRLSSG, 2012)
Синдром беспокойных ног (СБН) - неврологическое сенсомотор-ное расстройство, часто приводящее к нарушению сна и снижению качества жизни, имеет вариабельную экспрессию, на которую влияют генетические, средовые и медицинские факторы. Симптомы СБН значительно варьируют по частоте (от менее одного раза в месяц или год до ежедневных) и тяжести (от легких, едва ощущаемых до дезадаптирующих). Возможны периоды ремиссии симптомов различной длительности. Диагноз СБН основывается на распознавании комплекса симптомов, который удовлетворяет следующим 5 обязательным критериям, которые дополняются уточняющими признаками (спецификаторами).
Облигатные критерии диагностики (должны присутствовать все):
1. Императивная потребность совершать движения ногами обычно, но не всегда, сопровождаемая или вызываемая неприятными (дискомфортными) ощущениями в ногах1,2.
2. Императивная потребность совершать движения ногами и какие-либо сопровождающие ее неприятные ощущения в ногах начинаются или ухудшаются в покое или при инактивности, например в положении лежа или сидя.
3. Императивная потребность совершать движения и какие-либо сопровождающие ее неприятные ощущения частично или полностью облегчаются движением, например ходьбой или растяжением мышц, по меньшей мере до тех пор, пока оно продолжается3.
4. Императивная потребность совершать движения ногами и какие-либо сопровождающие ее неприятные ощущения в ногах, возникающие или усиливающиеся в покое или при инактивности, появляются или усиливаются в течение дня только в ночное или вечернее время4.
5. Возникновение вышеуказанных симптомов невозможно связать с другим медицинским или поведенческим расстройством (например, миалгией, венозным стазом, отеком ног, артритом, крампи, позиционным дискомфортом, стереотипным постукиванием стопой)5.
Признаки, характеризующие течение СБН6
А. Хронический персистирующий СБН: в отсутствие лечения симптомы возникают в среднем как минимум два раза в неделю в течение последнего года.
Б. Интермиттирующий СБН: в отсутствие лечения симптомы возникают в среднем менее двух раз в неделю, но не менее пяти раз в течение жизни.
Признаки, характеризующие клиническую значимость СБН
Симптомы СБН вызывают значительный дистресс или нарушение в социальной, профессиональной, образовательной или другой важной сфере функционирования, влияя на сон, стеничность/виталь-ность, повседневную активность, поведение, когнитивные функции или настроение.
1 Иногда императивная потребность совершать движения ногами возникает без неприятных ощущений; руки или другие части тела могут вовлекаться в дополнение к ногам.
2 У детей эти симптомы должны быть описаны их собственными словами.
3 Когда симптомы очень тяжелые, облегчение движением может быть незаметно, но должно быть отмечено ранее.
4 Когда симптомы очень тяжелые, ухудшение в вечернее или ночное время может быть незаметно, но должно быть отмечено ранее.
5 Указанные состояния, иногда обозначаемые как «имитаторы СБН», зачастую ошибочно диагностируют как СБН, особенно при проведении опросов, поскольку они вызывают симптомы, которые удовлетворяют или, по меньшей мере, очень близки всем перечисленным выше критериям. Упомянуты состояния, которые особенно важны в эпидемиологических исследованиях и клинической практике. СБН может сочетаться с любым из указанных состояний, но симптомы СБН должны выделяться по степени выраженности и характеру от проявлений других состояний.
6 Критерий клинического течения неприменим в отношении педиатрических случаев, некоторых других специальных случаев, в частности спровоцированного СБН, например при беременности, побочном эффекте лекарственных препаратов, когда частота симптомов может быть высокой, но сами эпизоды ограничены по длительности действием провоцирующего фактора.
о см
см
О!
ночными крампи, парестетической мералгией, сенсорными проявлениями полинейропатий, фи-бромиалгией. При отклонении от типичной клинической картины синдрома или при неэффективности стандартной терапии для подтверждения диагноза показана полисомнография.
ДИАГНОСТИКА ВТОРИЧНОГО СБН
Диагностировав СБН, следует прежде всего исключить его вторичный характер, проведя тщательное неврологическое и соматическое обследование больного. Объем лабораторного и инструментального обследования диктуется необходимостью исключения полинейропатии (в том числе с помощью стимуляционной и игольчатой электронейромиографии), заболеваний спинного мозга, периферических сосудов, дефицита железа, анемии, уремии, печеночной недостаточности, сахарного диабета, хронических заболеваний легких, ревматических болезней, дефицита магния и витаминов. Следует подчеркнуть, что о дефиците железа в организме более надежно свидетельствует уровень ферритина, а не сывороточного железа.
ЛЕЧЕНИЕ: ОБЩИЕ МЕРЫ
Всем больным рекомендуют посильную умеренную физическую нагрузку в течение дня, соблюдение определенного ритуала отхода ко сну, вечерние прогулки, вечерний душ, сбалансированную диету с отказом от употребления в дневное и вечернее время кофе, крепкого чая и других кофеин-содержащих продуктов (например, шоколада или кока-колы), ограничение алкоголя, прекращение курения, нормализацию режима дня.
Следует также отменить средства, способные усиливать проявления СБН: нейролептики и другие антидофаминергические средства (метоклопрамид), антидепрессанты: трици-клические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, миртазапин, препараты лития, адреномиметики (тербуталин), антигистаминные средства (за исключением средств, не пересекающих гематоэнцефаличе-ский барьер, например лоратидин), антагонисты Н2-рецепторов, нифедипин и другие антагонисты кальция, бета-блокаторы. Усиление проявлений СБН у пожилых часто объясняется применением лекарственных средств.
Еще ЕкЬот (1945) отмечал, что симптомы СБН более выражены у больных с холодными стопами, тогда как при повышении температуры тела они уменьшаются. В связи с этим теплая ножная ванна или легкий разогревающий массаж ног перед сном могут значительно улучшить состояние. В ряде случаев оказываются эффективными чрескожная электростимуляция, вибромассаж,
2 дарсонвализация голеней, рефлексотерапия или 01
магнитотерапия [7].
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Лекарственные средства при СБН принято назначать в тех случаях, когда он значительно нарушает жизнедеятельность больного, а немедикаментозные меры оказываются недостаточно эффективными. В легких случаях, особенно при эпизодическом появлении симптомов, можно ограничиться приемом седативных средств растительного происхождения либо назначением плацебо, которые могут дать хороший, но иногда лишь временный эффект. В более тяжелых случаях, сопровождающихся стойким нарушением сна, приходится выбирать препарат из четырех основных групп: бензодиазепинов, дофами-нергических средств, антиконвульсантов, опио-идов [17].
Дофаминергические препараты (препараты леводопы и агонисты дофаминовых рецепторов) в последние десятилетия считались основными средствами лечения СБН. Они влияют на весь спектр клинических проявлений СБН, в том числе и на периодические движения конечностями, способствуют нормализации сна. Дофаминергические средства столь эффективны при СБН, что положительная реакция на них может служить дополнительным критерием диагностики СБН, а ее отсутствие, как и при болезни Паркинсона, следует считать основанием для пересмотра диагноза. Дофаминергические средства эффективны как при первичном, так и при вторичном вариантах СБН [6].
Леводопу при СБН применяют с 1982 г. Для эпизодического применения в случае транзи-торных ухудшений или при необходимости долгое время находиться в неподвижном состоянии (например, при посещении театра или при авиаперелете) наиболее удобна быстрорастворимая форма, которая обеспечивает наиболее быстрый предсказуемый эффект. Для регулярного приема более целесообразно использовать форму с замедленным высвобождением. Чем ниже доза, тем меньше риск поздних осложнений. Прием леводопы обеспечивает адекватный эффект у 85 % больных, однако лишь у немногих больных она остается эффективной на протяжении многих лет [10].
Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) стали применяться при СБН вскоре после того, как была показана эффективность леводопы, — с 1988 г. АДР могут рассматриваться как средства выбора при необходимости длительного ежедневного лечения СБН. При СБН показана эффективность как эрголиновых (бромокриптин, каберголин), так и неэрголиновых препаратов (прамипексол, ропинирол, ротиготин, пирибе-дил) [12]. Однако в настоящее время неэрголи-новые препараты практически вытеснили эрголи-новые из клинической практики, так как лишены таких побочных эффектов, как вазоспастические реакции, плевролегочный, ретроперитонеальный
фиброз, фиброз сердечных клапанов. Во избежание побочных эффектов дозу АДР подбирают путем медленного титрования.
Прамипексол — один из основных препаратов лечения СБН, является агонистом D2-/D3-дофаминовых рецепторов. Его эффективность при СБН хорошо изучена в нескольких крупных контролируемых исследованиях.
Прамипексол первоначально назначают в дозе 0,125 мг, затем при необходимости ее постепенно (каждые 2-3 дня) увеличивают до достижения эффекта (обычно не более чем до 1 мг). АДР, как правило, назначаются за два часа до времени обычного появления симптомов. Побочные эффекты при приеме АДР включают тошноту, утомляемость, головную боль, головокружение, дневную сонливость. Для предупреждения тошноты в начале лечения может быть назначен домперидон.
Вероятно, благодаря отсутствию денервации и нормальной численности дофаминергиче-ских нейронов, дофаминергические средства оказываются эффективными при СБН в дозах, значительно ниже тех, что применяются при болезни Паркинсона. Более того, такие побочные эффекты, как дискинезии и психозы (обычные для болезни Паркинсона) относительно редки при СБН, тем не менее в последние годы у больных СБН, принимающих АДР, описаны случаи импуль-сивно-компульсивных расстройств (в частности, патологического пристрастия к азартным играм).
Учитывая высокий риск побочных эффектов при длительной терапии АДР, в последние годы все чаще прибегают к антиконвульсантам как к средствам первого ряда. Из антиконвульсантов наиболее четко доказан эффект габапентиноидов прегабалина и габапентина. При применении габапентина эффективными чаще всего оказываются дозы от 600 до 1200 мг/сут. Суточную дозу габапентина назначают однократно в вечернее время или дробят на 2-3 приема. При уремии доза габапентина должна быть снижена. Наиболее частые побочные эффекты: сонливость, головокружение, периферические отеки. Имеются неоднократные сообщения и об эффективности при СБН прегабалина. Данные об эффективности других антиконвульсантов гораздо более неопределенные.
Являясь аналогом ГАМК, прегабалин связывается с а2-дельта-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов ЦНС, проявляя антиноцицептивное действие и противосудо-рожную активность. Связываясь с кальциевыми каналами, прегабалин модулирует вход кальция в нервных окончаниях и тормозит высвобождение возбуждающих аминокислот. Согласно экспериментальным данным, препарат действует на уровне задних рогов, подавляя механизмы центральной сенситизации.
В настоящее время прегабалин применяется в основном в лечении нейропатической боли
при диабетической полинейропатии, постгерпетической невралгии, травме спинного мозга, фибромиалгии и как вспомогательная терапия у взрослых с парциальными припадками. В краткосрочном плане основными побочными эффектами являются головокружение, сонливость, сухость во рту, отеки, однако они редко служат основанием для отмены препарата, а при длительном применении частота побочных эффектов уменьшается.
Одно из первых исследований прегабалина при СБН провели Sommer и соавт. (2007), которые показали, что у 16 из 19 больных с вторичным СБН отмечен хороший регресс симптомов. Предиктором эффективности была сопутствующая нейропатическая боль. Средняя терапевтическая доза оказалась примерно 300 мг один раз в день (вечером). Последующие исследования подтвердили эффективность прегабалина, приводившего к достоверному снижению оценки по IRLS при хорошей переносимости. Побочные эффекты (шаткость, сонливость) чаще возникали при превышении суточной дозы 450 мг [5]. В крупном рандомизированном плацебо-контролируе-мом исследовании Allen и соавт. [6], включавшем 137 пациентов с идиопатическим СБН, отмечен дозозависимый эффект прегабалина, при этом максимальное положительное действие прегабалина было достигнуто при приеме суточной дозы 300-450 мг, при этом большинство побочных эффектов были легкими или умеренными и не требовали отмены и даже снижения дозы прегабалина. Сравнение прегабалина с прамипексо-лом, проведенное на 719 больных с умеренным и тяжелым первичным СБН, продемонстрировало, что по эффективности прегабалин по крайней мере не уступает «золотом стандарту» лечения СБН — прамипексолу при более низком уровне аугментации, тошноты, рвоты и головной боли, но несколько более частых повышении веса, сонливости и головокружении. В 5 проведенных контролируемых исследованиях, по данным метаанализа, на фоне применения прегабалина оценка по шкале СБН (IRLS) снизилась на 11,4-16,3 балла, при этом отмечено улучшение качества сна [14]. После периода титрования от 10 до 14 дней большинство больных принимали препарат в поддерживающей дозе 300 мг и не имели риска дополнительных побочных эффектов. Таким образом, резонным представляется начинать лечение прегабалином с дозы 75 мг в сутки (за 1-2 часа до сна) и повышать дозу при хорошей переносимости до 300-450 мг. Эффективность прегабалина показана в перспективе 58 недель, при этом длительное применение препарата не сопровождалось снижением эффекта, формированием толерантности, зависимости, аугментации.
Прегабалин может быть особенно показан в тех случаях, когда дофаминергические препараты вызвали аугментацию, поскольку первично
о
CN
CN
Ol
о см
см 01
препарат несет лишь минимальный риск. Резонно предположить, что прегабалин можно использовать в качестве препарата первого ряда по крайней мере при высоком риске аугментации. Достоинством прегабалина является и то, что он не вызывает нарушение импульсного контроля (пристрастия к азартным играм, компульсивный шопинг, булимия и т.д.), которое, хотя и изредка, отмечено на фоне применения АДР у пациентов с СБН [9].
Дополнительным показанием к применению прегабалина у пациентов с СБН является наличие у них болезненных ощущений (при так называемом болезненном варианте СБН) в качестве монотерапии или в комбинации с дофаминерги-ческими средствами.
Бензодиазепины ускоряют наступление сна и уменьшают частоту пробуждений, но относительно мало влияют на специфические сенсорные и двигательные проявления СБН, а также периодические движения конечностями. Из бензо-диазепинов чаще всего применяют клоназепам (0,5-1 мг за 30-40 минут до сна). Возможно назначение и других средств (алпразолама, лора-зепама), а также агонистов бензодиазепиновых рецепторов (например, золпидема в дозе 5-10 мг на ночь). Однако при длительном применении бензодиазепинов возникает опасность развития толерантности с постепенным снижением эффекта и формирования лекарственной зависимости. К отрицательным сторонам действия бензодиазепинов относятся также появление или усиление сонливости в дневное время, снижение либидо, усиление апноэ во сне, возникновение эпизодов спутанности сознания в ночное время, а также усугубление когнитивных нарушений и постуральной неустойчивости у пожилых лиц. В связи с этим в настоящее время бензодиазепины в легких или умеренно выраженных случаях применяют эпизодически — в периоды ухудшений, а в тяжелых случаях, требующих постоянного лечения, их назначают лишь при неэффективности дофаминергических средств [16, 17].
Опиоидные препараты (трамадол, кодеин, дигидрокодеин) способны значительно уменьшить симптомы СБН и периодические движения конечностями, но риск развития лекарственной зависимости, тошноты и рвоты, нарушения дыхания, тяжелых запоров делает их применение у пожилых лиц оправданным только в самых тяжелых случаях при неэффективности других способов лечения. При СБН возможно применение и некоторых других средств: амантадина, клонидина, препаратов фолиевой кислоты и магния, однако их эффективность не подтверждена в контролируемых исследованиях [18].
При первичном СБН с помощью указанных средств у значительной части больных удается добиться полного регресса симптомов, однако лечение приходится проводить длительно на протяжении многих лет, в связи с этим очень важно
следовать единой стратегии лечения. Иногда лечение проводят лишь в период усиления симптомов, но нередко больные для поддержания медикаментозной ремиссии вынуждены принимать те или иные препараты пожизненно. Лечение лучше начинать с монотерапии, выбирая препарат с учетом его эффективности у данного конкретного больного и наличия сопутствующих заболеваний. При недостаточной эффективности монотерапии или в тех случаях, когда из-за побочных эффектов не удается достигнуть терапевтической дозы одного из препаратов, возможно применение комбинации различных средств. Например, нередко прибегают к комбинации АДР с прегабалином. В ряде случаев целесообразно проводить последовательную ротацию нескольких эффективных у данного больного препаратов, что позволяет сохранять их эффективность многие годы. При вторичном СБН необходимы меры, направленные на коррекцию основного заболевания.
ОСЛОЖНЕНИЯ ДОЛГОСРОЧНОЙ ТЕРАПИИ СБН ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИМИ СРЕДСТВАМИ
При длительном приеме леводопы у части больных длительность действия разовой дозы уменьшается до 2-3 часов, после чего может следовать рикошетное усиление симптомов СБН и периодических движений конечностями во второй половине ночи. В этой ситуации целесообразен переход на препарат леводопы с замедленным высвобождением, если он не был назначен ранее, или АДР. Хотя имеются отдельные сообщения о возможности применения леводопы в комбинации с ингибитором КОМТ, способным удлинить ее эффект, полезность подобной комбинации при СБН исследована недостаточно.
Примерно у половины больных на фоне длительного лечения леводопой симптомы постепенно начинают появляться всё раньше (в дневное время), становятся более интенсивными и распространенными, вовлекая другие части тела, сопровождаются усилением периодических движений конечностями. Данный феномен принято называть аугментацией (усилением). Чем выше доза леводопы, тем аугментация развивается быстрее и оказывается более выраженной [9]. Эффект препарата укорачивается, а попытка увеличить дозу леводопы в этой ситуации лишь ухудшает состояние. При длительном применении АДР признаки аугментации выявляются реже, чем при приеме леводопы, но иногда бывают столь же тяжелыми. Аугментация возможна и при применении недофаминергических препаратов, например при лечении трамадолом, но практически не описаны при приеме габапен-тиноидов (в том числе прегабалина).
При развитии аугментации на фоне регулярного приема леводопы следует:
— добавить АДР или габапентиноид (прегабалин), снизив дозу леводопы, или
— полностью перейти с леводопы на АДР или габапентиноид (прегабалин).
Если аугментация возникла на фоне приема АДР, следует снизить дозу или отменить АДР, назначив габапентиноид (например, прегабалин). В некоторых случаях прибегают к дроблению дозы АДР с назначением дополнительного приема в более раннее время [9].
ЛЕЧЕНИЕ ВТОРИЧНОГО СБН
При симптоматическом СБН лечение в первую очередь должно быть направлено на коррекцию первичного заболевания или восполнение выявленного дефицита (железа, фолиевой кислоты, магния и т.д.). Коррекция дефицита железа с назначением препаратов железа показана в том случае, когда содержание ферритина в сыворотке ниже 50 мкг/мл. Обычно назначают сульфат, глю-конат или фумарат железа в дозе 325 мг (65 мг элементарного железа) в сочетании с витамином С (100-200 мг) 2-3 раза в день между приемами пищи. Более быстрый эффект дает в/в введение декстрана железа (100-200 мг элементарного железа каждые 1-4 дня). Лечение проводится под контролем ферритина, уровень которого должен поддерживаться на уровне, превышающем 50 мкг/л. Препараты железа неэффективны, если уровень ферритина превышает 100 мкг/л. Следует избегать перегрузки железом, угрожающей развитием гемохроматоза. У больных уремией СБН представляет весьма серьезную клиническую проблему, так как, помимо всего прочего, может резко затруднять проведение процедуры диализа. Нередко именно проявления СБН бывают основной жалобой пациента, причем они могут быть резистентны к симптоматической терапии СБН. Диализ обычно не способствует уменьшению симптомов СБН, и регресс проявлений СБН, как правило, достигается лишь после успешной пересадки почки [9].
ЛЕЧЕНИЕ КОМОРБИДНЫХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
Дофаминергические средства, устраняя симптомы СБН, не всегда приводят к нормализации сна, что требует добавления к ним седативных препаратов, например агонистов бензодиазе-пиновых рецепторов (золпидема) или тразодона (50-150 мг на ночь).
У многих больных СБН отмечаются депрессия и тревожные расстройства, которые могут усиливаться за счет реакции на длительное сохранение крайне неприятных симптомов и расстройства сна. При тревоге препаратом выбора является прегабалин. Для лечения депрессии у больных с СБН могут использоваться тразодон, бупропион, ингибиторы МАО, а также те трициклические или тетрациклические антидепрессанты, которые не обладают выраженным серотонинергическим действием (например, дезипрамин). Данные об эффекте селективных ингибиторов обратного за-
хвата серотонина противоречивы: по-видимому, они способствуют усилению основных симптомов СБН, но у отдельных больных они, тем не менее, могут улучшать состояние. Большинство трициклических антидепрессантов, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, а также нейролептики противопоказаны [9].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Современные методы лечения позволяют добиться практически полного устранения симптомов и существенного улучшения качества жизни у подавляющего большинства больных с СБН. В связи с этим ключевое значение приобретает своевременная диагностика синдрома: врачи должны научиться распознавать за внешне банальными жалобами пациентов на бессонницу или неприятные ощущения в ногах это весьма своеобразное и, что особенно важно, курабельное заболевание. Основой лечения СБН остаются дофаминергические препараты, однако, учитывая серьезные осложнения, возникающие при длительной дофаминергической терапии, на первый план всё более выдвигаются габапентиноиды, прежде всего прегабалин. Дополнительным показанием к применению пре-габалина у пациентов с СБН является наличие у них болезненных ощущений (при так называемом болезненном варианте СБН) в качестве монотерапии или в комбинации с дофаминергическими средствами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аверьянов Ю.Н., Подчуфарова Е.В. Синдром беспокойных ног // Неврологический журнал. — 1997. — № 3. — С. 12-16.
2. Левин О.С. Синдром беспокойных ног // Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств / под ред. В.Н. Штока. — М., 2000. — С.124-138.
3. Левин О.С. Синдром беспокойных ног // Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению / под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. — М.: Медпресс-информ, 2002. — С. 425-434.
4. Allen RP, Walters A.S., Monplaisir J. et al. Restless legs syndrome // Slep Med. 2003; 4: 101-119.
5. Allen RP, Chen C, Garcia-Borreguero D, et al. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome // N Engl J Med. 2014; 370: 621-631.
6. Allen R, Chen C, Soaita A, et al. A randomized, double-blind, 6-week, dose-ranging study of pregabalin in patients with restless legs syndrome // Sleep Med. 2010; 11: 512-519.
7. Ekbom KA. Restless legs // Acta Med. Scand. 1945; 158: 5-123.
8. Garcia-Borreguero D, Patrick J, DuBrava S, et al. Pregabalin versus pramipexole: effects on sleep disturbance in restless legs syndrome // Sleep. 2014; 37: 635-643.
о
CN
CN
Ol
9. Garcia-Borreguero D, Ferini-Strambi L, Kohnen R, et al. European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society // Eur J Neurol. 2012; 19: 1385-1396.
10. Hening W.A., Allen R.P., Chokroverty S. et al. (eds). Restless legs syndrome. Phyladelphia: Saunders, 2009. — 312 p.
11. Kaplan PW. Levodopa in restless legs syndrome // Ann Pharmacotherapy 1992; 26: 244-245.
12. Milligan S.A, Chesson A.L. Restless Legs Syndrome in the Older Adult // Drugs Aging 2002; 19:741-751.
13. Montplaisir J., Nicolas A., Denesle R. et al. Restless legs syndrome improved by pramipe-xole // Neurology 1999; 52: 938-943.
14. Ondo W., Jankovic J. Restless legs syndrome. Clinicoetiologic correlates // Neurology 1996; 47: 1435-1441.
15. Peralta C.M., Frauscher B., Seppi K. et al. Restless legs syndrome in Parkinson's disease // Mov. Disord. 2009; 14: 2076-2080.
16. Phillips B,Young T, Finn L, et al. Epidemiology of restless legs symptoms in adults // Arch. Int. Med. 2000; 160: 2137-2141.
17. Saletu M., Anderer P., Saletu-Zyhlarz G., et al. Restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD) acute placebo-controlled sleep laboratory studies with clonazepam // Eur. Neuropsychopharmacol. 2001; 11: 153-161.
18. Silber M.H., Ehrenberg B.L., Allen R.P. et al. An algorithm for the management of restless legs syndrome // Mayo Clin Proc. 2004; 79: 916-922.
19. Sommer M, Bachmann CG, Liebetanz KM, et al Pregabalin in restless legs syndromewith and without neuropathic pain // Acta Neurol Scand. 2007; 115: 347-350.
20. Trenkwalder C., Henning W.A., Montagna P. et al. Treatment of Restless Legs Syndrome:
An Evidence-Based Review and Implications for Clinical Practice // Movement Disorders 2008; 23: 2267-2302.
21. Turjanski N., Lees A.J., Brooks D.J. Striatal dopaminergic function in restless legs syndrome: 18F-dopa and 11C-raclopride PET studies // Neurology 1999; 52: 932-937.
22. Ulfberg J., Nystrom B., Carter N. et al. Prevalence of restless legs syndrome among men aged 18 to 64 years: an association with somatic disease and neuropsychiatry symptoms // Mov. Disord. 2001; 16: 1159-1163.
23. Walker SL, Fine A, Kryger MH. L-DOPA/ carbidopa for nocturnal movement disorders in uremia // Sleep 1996; 19: 214-218.
Modern pharmacotherapy in restless legs syndrome: changing milestones
O.S. Levin
Department of Neurology,
Center for Extrapyramidal Diseases,
RMAPO, Moscow
Restless Leg Syndrome (RLS) is a sensorimotor disorder characterized by unpleasant sensations in the lower limbs that travel during movement and, therefore, lead to motor anxiety. Emerging in rest, usually in the evening and at night, RLS is one of the most frequent causes of chronic insomnia. In clinical practice, there is still a hypodiagnosis of the syndrome, which is primarily due to the lack of awareness of doctors, and on the other hand, the variability of symptoms of RLS. For a long time it was believed that dopaminergic drugs play a key role in the treatment of RLS, but in recent years, it has been found that frequent complications limit the possibility of long-term use of drugs of levodopa and dopamine receptor agonists.
Keywords: restless leg syndrome, movement disorder, insomnia.
