Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография в обследовании больных раком легкого: диагностика, стадирование, контроль лечения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Лучевая диагностика

Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография в обследовании больных раком легкого: диагностика, стадирование, контроль лечения

И.В. Бойков, И.С. Железняк, В.В. Ипатов, Ю.Н. Припорова

В статье представлены результаты обследования на совмещенном позитронно-эмиссионном и компьютерном томографе 148 больных раком легкого до оперативного вмешательства и после комбинированного лечения. Злокачественные образования легкого характеризовались как опухолевый узел с признаками инвазивного роста с неоднородным накоплением рентгеноконтрастного вещества и значительным повышением метаболизма ^-фтордезоксиглюкозы. Для метастатических лимфатических узлов типичным являлось повышение метаболизма радиофармпрепарата и, как правило, увеличение их размеров. Применение совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии значительно повышает эффективность оценки комбинированного лечения злокачественных образований легкого.

Ключевые слова: позитронно-эмиссионная томография, компьютерная томография, рак легкого, метастазы, лимфатические узлы.

Актуальность темы

Несмотря на современные возможности лучевых методов исследования, вопросы диагностики, стадирования и контроля лечения рака легкого остаются актуальными. Значительная часть больных обращаются за медицинской помощью, находясь уже в инкурабельном состоянии, что зачастую обусловлено невнимательностью пациентов к своему состоянию, нерегулярным выполнением профилактической флюорографии органов грудной клетки, а также сложностями однозначной интерпретации традиционных рентгеновских изображений.

Внедрение в клиническую практику рентгеновской компьютерной томографии (КТ) значительно повысило эффективность выявления

Кафедра рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург.

Игорь Валерьевич Бойков - докт. мед. наук, доцент, зам. нач. кафедры.

Игорь Сергеевич Железняк - докт. мед. наук, доцент, нач. кафедры.

Виктор Владимирович Ипатов - канд. мед. наук, доцент. Юлия Николаевна Припорова - канд. мед. наук, зав. отделением позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии.

Контактная информация: Бойков Игорь Валерьевич, [email protected]

рака легкого. Однако указанный метод не в полной мере позволяет оценить регионарное мета-стазирование в тех случаях, когда вторично пораженные лимфатические узлы не претерпевают видимых изменений и не увеличены, вследствие чего происходит недооценка стадии заболевания по ^критерию. Кроме того, единичные узловые образования легких зачастую невозможно интерпретировать однозначно, и основным способом их дифференциальной диагностики является динамическое наблюдение, за период которого возрастает риск регионарного распространения опухоли. Таким образом, использование методов лучевой диагностики, ориентированных на поиск структурных изменений, не позволяет в полной мере ответить на вопросы, интересующие врачей-онкологов [1- 6].

Внедрение в клиническую практику методов ядерной медицины, таких как однофотон-ная эмиссионная КТ и позитронно-эмиссионная (двухфотонная) томография (ПЭТ), в значительной мере позволило внести ясность в диагностику и дифференциальную диагностику рака легкого. Указанные методы направлены на визуализацию и оценку функциональных процессов, протекающих как в нормальных условиях, так и при возникновении неопластической патологии [2, 5, 7]. Однако определение точной локали-

зации патологических изменений, выявленных при помощи методов радионуклидной визуализации, затруднено, что осложняет принятие решения о дальнейшей тактике ведения больного [2, 7].

Метод совмещенной ПЭТ/КТ позволяет за одно обследование визуализировать морфологические и функциональные изменения одновременно, исключая проблему неточности их совмещения. В настоящее время в мировой практике роль этого метода при обследовании онкологических больных общепризнана, и врачам пульмонологам, онкологам и лучевым диагностам необходимо уметь правильно интерпретировать и оценивать получаемые результаты, чтобы выбрать оптимально подходящую для пациента тактику лечения [2, 6, 8-13].

Методика проведения совмещенной ПЭТ/КТ

Нами используется стандартная методика проведения совмещенной ПЭТ/КТ при обследовании больных онкологического профиля. Исследования проводятся на томографе Biograph (Siemens, Германия), который состоит из компьютерного со спиральным типом сканирования томографа SOMATOM Emotion Duo и позитрон-но-эмиссионного томографа ECAT Exact HR+, совмещенных в единый диагностический комплекс на одном столе-транспортере.

Подготовка больного к исследованию включает голодание в течение 6 ч перед его проведением. За 70 мин до внутривенного введения радиофармпрепарата (РФП) пациент принимает черный кофе без сахара для уменьшения накопления РФП в миокарде. Радиофармпрепарат вводится внутривенно, в дозе 200 МБк/м2 поверхности тела пациента (370-420 МБк), в объеме 3,0-5,0 мл физиологического раствора.

В течение 60 мин, необходимых для включения введенного препарата в метаболические процессы с участием глюкозы, пациент находится в условиях, максимально снижающих возможность двигательной активности. В этот же период пациенту предлагается выпить 600-800 мл воды с целью ускорения выведения РФП и для уменьшения фоновой радиоактивности. Исследование проводится при опорожненном мочевом пузыре. Если возникают сложности в дифференцировке воспалительных изменений от неопластических, пациентам выполняется дополнительная отсроченная ПЭТ (через 50-70 мин после первичного сканирования).

Всем больным при проведении ПЭТ/КТ осуществляется болюсное введение 150 мл неионного рентгеноконтрастного вещества (ультравист,

омнипак и т.п.) с помощью автоматического инъектора в две фазы: первоначально вводится 90-100 мл со скоростью 3,0 мл/с, затем 40-50 мл со скоростью 1,5 мл/с с задержкой сканирования 30 с. Введение контрастного вещества необходимо для дифференцировки сосудов грудной клетки от прилежащих структур и исключения прорастания их опухолью, а также для повышения точности выявления отдаленных метастазов при их наличии. Время КТ-сканирования составляет примерно 2 мин.

После проведения КТ автоматически загружается протокол ПЭТ-сканирования той же области. Общее время выполнения ПЭТ/КТ всего тела составляет, в зависимости от количества зон (кроватей) сканирования, до 25 мин.

Анализ КТ проводится при помощи визуальной оценки аксиальных изображений с измерением денситометрических показателей (единиц) по шкале Хаунсфилда (Hounsfield unit, HU) и построением различных проекций. Оцениваются локализация, размеры, количество опухолевых узлов, взаимосвязь с прилежащими структурами и сосудами, состояние окружающей легочной паренхимы, размеры лимфатических узлов, как регионарных, так и отдаленных, наличие жидкости в плевральной полости, изменения в других органах, подозрительные на отдаленное ме-тастазирование.

Оценка ПЭТ осуществляется визуальным и по луколичественным методами. Визуальная оценка данных ПЭТ проводится с использованием как черно-белых (gray scale, invert gray scale), так и различных цветовых шкал, позволяющих определить интенсивность накопления РФП в очаге, его локализацию, контуры и размеры. Полуколичественный анализ проводится с вычислением стандартизованного уровня накопления РФП (standart uptake value, SUV). Прикладной программный пакет Fusion позволяет выполнять совмещение данных ПЭТ и КТ в различном процентном соотношении (ПЭТ < КТ, ПЭТ > КТ, ПЭТ = КТ).

Результаты исследования

Нами обследовано 148 больных, направленных в отделение ПЭТ/КТ врачами-онкологами для выявления, подтверждения, оценки распространенности и контроля эффективности лечения рака легкого. Все больные были разделены на две группы в зависимости от особенностей патологического процесса: 1-я группа - верифицированный рак легкого либо подозрение на опухоль; 2-я группа - состояние после оперативного вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии по поводу рака легкого.

Рис. 1. Центральный рак левого легкого с поражением регионарных лимфатических узлов. а - КТ: образование, исходящее из левого верхнедолевого бронха (стрелки); ателектаз и Бп левого легкого. б, в - ПЭТ/КТ. б - в образовании отмечается гиперметаболизм глюкозы (стрелки), практически отсутствующий в ателектазированных сегментах. в - поражение бифуркационных и бронхо-пульмональных лимфатических узлов (стрелки).

Рис. 2. Хронический абсцесс нижней доли левого легкого. а - КТ: в SVI левого легкого образование округлой формы, с распадом в центре на фоне мелкоочаговых отсевов в пределах сегмента (стрелка). б, в - ПЭТ/КТ. б - в образовании отмечается гиперметаболизм глюкозы (стрелка), SUV 2,8. в - через 60 мин - увеличение SUV до 4,1 (стрелка).

Методом совмещенной ПЭТ/КТ в предоперационном периоде у 92 пациентов оценивали местное распространение опухолевого процесса. В 39 случаях был выявлен центральный рак легкого, в 53 - периферический. Степень распространения опухоли устанавливали в зависимости от размеров образования, его локализации и степени распространения на соседние органы, наличия пораженных лимфатических узлов, метастазов. Функциональная визуализация зависела от уровня метаболизма 18Е-фтордезоксиглюкозы (18Е-ФДГ) в опухоли.

У всех больных с выявленными рецидивами опухоли определяли повышение метаболизма глюкозы, что значительно упрощало процесс различения области патологических изменений (рис. 1).

Наиболее высокие показатели метаболизма глюкозы соответствовали наименее дифференцированным видам опухолей, что связано с высокой анапластической активностью. Однако некоторые гистологические типы опухоли обладают невысокой клеточной активностью, что проявляется более низким уровнем накопления 18Е-ФДГ.

В 34 случаях для дифференцировки образований с низким захватом глюкозы от доброкачественного процесса выполняли отсроченную ПЭТ. Из них в 22 случаях было выявлено увеличение захвата глюкозы или отсутствие его снижения, что расценивалось нами как злокачественная патология и было подтверждено гистологически. У 7 пациентов отмечалось снижение уровня захвата глюкозы, что свидетельствовало о доброкачественном типе процесса,

за этими пациентами ведется динамическое КТ-наблюдение. У 5 пациентов были выявлены динамические признаки накопления глюкозы, свидетельствующие о злокачественном типе поражения, однако при исследовании послеоперационного материала анапластических элементов обнаружено не было, и эти результаты были отнесены к группе ложноположительных (рис. 2).

Патологические изменения регионарных лимфатических узлов отмечались у 49 пациентов, максимальное значение SUV при их поражении составило 13,0 (8,1 ± 2,2), минимальное -до 4,0. В то же время КТ-картина позволяла с

Рис. 3. Периферический рак правого легкого. а - ПЭТ/КТ: в нижней доле правого легкого образование округлой формы с высоким уровнем метаболизма глюкозы (стрелка). б - КТ: патологических изменений не наблюдается. в - ПЭТ/КТ: поражение лимфатического узла бронхопульмональной группы справа (стрелка).

Рис. 4. Метастаз в головной мозг у больного центральным раком легкого. На КТ (а), ПЭТ (б) и ПЭТ/КТ (в) в левом полушарии головного мозга наблюдается образование (стрелки), неоднородно накапливающее РФП, с выраженным перифокальным отеком, вызывающим смещение срединных структур. В образовании отмечается высокий уровень фиксации РФП, в зоне перифокального отека фиксация РФП практически не определяется.

точностью говорить о метастатическом поражении лимфатических узлов лишь при размерах более 10 мм с нечеткостью контура либо при размерах более 15 мм или слиянии их в конгломерат (рис. 3).

Отдаленное метастазирование обнаружено у 54 обследованных. При этом имело место поражение надпочечников, головного мозга, печени, лимфатических узлов, костей.

При ПЭТ/КТ метастазы в печени определялись как одиночные или множественные гиподенсные образования разных размеров, неправильной округлой формы, с нечеткими границами. Часть из них имели неоднородную структуру за счет участков некроза. Денситометрические показатели образований составляли 10-40 HU. Во всех новообразованиях отмечалась гиперфиксация РФП (среднее значение SUV 11,4 ± 1,9). В образованиях с некротическим компонентом очаг накопления РФП был неоднородным, в участках некроза отмечался гипометаболизм. У 9 больных в печени определялись очаги гиперметаболизма РФП, что свидетельствовало о наличии участков злокачественного роста, однако при КТ никаких структурных изменений обнаружено не было.

ПЭТ-картина метастазов в головной мозг, выявленных у 8 пациентов, в значительной степени зависела от характеристики первичного узла и представляла собой, как правило, участок гиперметаболизма ^-ФДГ в веществе головного мозга, иногда с участками некроза, характеризующимися небольшими локусами гипометабо-лизма в очаге, который был окружен участком пониженного гипометаболизма, соответствующим перитуморозному отеку.

При этом необходимо учитывать, что метастазы опухоли легкого, характеризующейся высоким метаболизмом, бывает трудно дифференцировать по ПЭТ-картине от высокого "фонового" метаболизма коры головного мозга. Иногда это возможно сделать только по косвенным призна-

1 (ж)НР

\ч m^J 1 /

•V J

Рис. 5. Метастатическое поражение у больного центральным раком левого легкого. На ПЭТ (а) отмечаются множественные очаги гиперфиксации РФП (стрелки). На аксиальных КТ (б, г, е) и соответствующих им ПЭТ/КТ (в, д, ж) определяется метастатическое поражение печени, правого надпочечника и костей таза в виде образований с повышенной фиксацией РФП (стрелки).

Таблица 1. Анализ ПЭТ/КТ-признаков радикального удаления рака легкого

Показатель т P

Отсутствие опухолевого узла в зоне оперативного вмешательства 0,88 <0,001

Наличие культи бронха с ровными неутолщенными стенками 0,76 <0,001

Наличие утолщенной стенки четко визуализируемой культи бронха 0,31 >0,080

Отсутствие увеличенных лимфатических узлов 0,72 0,014

Отсутствие очаговых изменений в остаточной части легкого 0,64 0,031

Отсутствие гиперметаболизма РФП 0,91 <0,001

Наличие утолщенной культи стенки бронха + отсутствие повышения метаболизма РФП 0,76 0,008

Отсутствие увеличенных лимфатических узлов + отсутствие гиперметаболизма РФП 0,94 <0,001

Отсутствие изменений прилежащей плевры и диафрагмы + отсутствие гиперметаболизма РФП 0,81 0,004

Показатель т P

Наличие узлового образования в зоне ранее выполненного оперативного вмешательства 0,81 0,007

Очаг гиперметаболизма РФП 0,80 0,009

Наличие узлового образования в зоне ранее выполненного оперативного вмешательства + гиперметаболизм РФП 0,94 <0,001

Увеличение лимфатических узлов на стороне оперативного вмешательства 0,72 0,011

Увеличение лимфатических узлов + гиперметаболизм РФП 0,87 <0,001

Вентиляционные нарушения (ателектаз) 0,56 0,018

Прорастание новообразования в средостение 0,71 0,024

Прорастание новообразования в средостение + гиперметаболизм РФП 0,88 0,006

Уплотнение перибронхиальных тканей 0,74 0,021

Ателектаз + гиперметаболизм РФП 0,82 0,012

Таблица 3. Анализ ПЭТ/КТ-признаков генерализации рака легкого

Показатель т P

Появление объемных образований в других органах и тканях 0,62 0,037

Появление очагов гиперметаболизма РФП в других органах и тканях 0,73 0,025

Увеличение отдаленных лимфатических узлов 0,79 0,013

Увеличение отдаленных лимфатических узлов + повышение метаболизма РФП в них 0,93 <0,001

Таблица 2. Анализ ПЭТ/КТ-признаков рецидива рака легкого

кам (гипометаболизм РФП в области перитумо-розного отека) и КТ-картине (рис. 4).

В обнаружении метастатического поражения надпочечников, костных структур все анализируемые диагностические методы имеют достаточно высокие чувствительность, специфичность и точность (рис. 5). Однако КТ и ПЭТ по отдельности уступают совмещенной ПЭТ/КТ.

Совмещенная ПЭТ/КТ при обследовании больных в послеоперационном периоде позволяет определить вид проведенного оперативного вмешательства, обнаружить связанные с ним то-пографо-анатомические особенности и оценить функциональные изменения в зоне операции.

У 39 больных признаков опухоли и послеоперационных осложнений выявлено не было. Рецидив опухолевого процесса при ПЭТ/КТ отмечен у 17 больных. У 6 пациентов, перенесших операции на легком по поводу рака, ПЭТ/КТ позволила обнаружить возникновение рецидива до

клинических проявлений, благодаря чему всем этим больным было проведено своевременное повторное радикальное хирургическое вмешательство.

При сравнении эффективности КТ, ПЭТ и ПЭТ/КТ в выявлении локальных рецидивов при раке легкого было установлено, что ПЭТ/КТ превосходит КТ и ПЭТ по отдельности и ее чувствительность составляет до 98%, специфичность -до 97%, а точность - до 96%.

Нами были выявлены наиболее достоверные ПЭТ/КТ-признаки радикального удаления опухоли, рецидивирования и генерализации процесса, что было подтверждено при проведении корреляционного анализа с использованием непараметрического коэффициента корреляции Кендалла (т) (табл. 1-3). При этом зачастую отдельные признаки не позволяли однозначно судить о характере выявленных изменений, однако для их комбинаций были установлены

Рис. 6. На КТ (а, б) и ПЭТ (в) определяется метастаз в нижнюю долю левого легкого после атипичной резекции в верхней доле левого легкого и курсов химиолучевой терапии по поводу периферического рака верхней доли. В месте оперативного вмешательства и зоне последующего облучения отмечаются признаки пневмофиброз-ных изменений, но данных в пользу локального рецидива процесса не получено (стрелки). При проведении отсроченного сканирования отмечается увеличение фиксации РФП в метастазе и практически полное отсутствие метаболизма глюкозы в зоне фиброза.

сильные корреляционные связи и высокая достоверность.

Рецидивирование и генерализация процесса характеризуются появлением признаков структурных изменений с повышением SUV до 3,5 ± ± 0,8. Для дифференциальной диагностики с постбиопсийными изменениями и воспалительными реактивными изменениями выполняется отсроченное сканирование, при котором должна отмечаться стойкая тенденция к снижению захвата РФП в группе доброкачественных заболеваний и его повышение в группе рецидива (рис. 6).

Заключение

Совмещенную ПЭТ/КТ с ^F-ФДГ следует проводить онкологическим больным, у которых после выполнения стандартных диагностических (рентгенологический и эндоскопический) методов был заподозрен или выявлен рак легкого. Проведение ПЭТ/КТ позволяет уточнить стади-рование опухолевого процесса до оперативного

лечения и в ряде случаев изменить в диагнозе стадию заболевания и, соответственно, тактику дальнейшего лечения. В выполнении совмещенной ПЭТ/КТ с ^F-ФДГ также нуждаются онкологические больные, у которых после проведения комбинированного лечения необходим контроль с целью исключения прогрессирования процесса.

Список литературы

1. Ганцев Ш.Х. Интегрированная диагностика центрального рака легкого. Вестник рентгенологии и радиологии 1993;3:11-3. [Gantsev ShH. Integrated diagnostics of central lung cancer. Journal of Roentgenology and Radiology 1993;3:11-3 (In Russian)].

2. Лепехин И.В. Возможности совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии в диагностике и стадировании рака легкого: Дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 2011. 157 с. [Lepekhin IV. Possibilities of combined positron emission and computed tomography in the diagnosis and staging of lung cancer [dissertation for the degree of Candidate of Medical Sciences]. Saint Petersburg; 2011. 157 p. (In Russian)].

3. Ловягин Е.В. Значение компьютерной, магнитно-резонансной и ультразвуковой томографии в определении распространения рака легкого. Вестник рентгенологии и радиологии 1996;1:25-9. [Lovyagin EV. Value of computed tomography, magnetic resonance imaging and ultrasound imaging in determining the distribution of lung cancer. Journal of Roentgenology and Radiology 1996;1:25-9 (In Russian)].

4. Туранов Н.Л. Возможности компьютерной томографии в оценке распространенности первичного рака легкого: Дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 1997. [Turanov NL. Computed tomography possibilities in the assessment of prevalence of primary lung cancer [dissertation for the degree of Candidate of Medical Sciences]. Saint Petersburg; 1997. (In Russian)].

5. Pretreatment evaluation of non-small-cell lung cancer. The American Thoracic Society and The European Respiratory Society. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1997 Jul;156(1):320-32.

6. Coleman RE. Clinical PET in oncology. Clinical Positron Imaging 1998 Dec;1(1):15-30.

7. Станжевский А.А. Разработка методов совмещения лучевых мультимодальных изображений и их применение в клинике: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 2004. 22 c. [Stanzhevskiy AA. Development of methods for combining beam multimodal imaging and their application in the clinic [abstract of dissertation for the degree of Candidate of Medical Sciences]. Saint Petersburg; 2004. 22 p. (In Russian)].

8. Kinkel K, Lu Y, Both M, Warren RS, Thoeni RF. Detection of hepatic metastases from cancer of the gastrointestinal tract by using non invasive imaging methods (US, CT, MR Imaging, PET): a meta-analysis. Radiology 2002 Sep;224(3):748-56.

9. Larson SM, Erdi Y, Akhurst T, Mazumdar M, Macapinlac HA, Finn RD, Casilla C, Fazzari M, Srivastava N, Yeung HW, Humm JL, Guillem J, Downey R, Karpeh M, Cohen AE, Ginsberg R. Tumor treatment response based on visual and quantitative changes in global tumor glycolysis using PET-FDG imaging. The visual response score and the change in total lesion glycolysis. Clinical Positron Imaging 1999 May;2(3):159-71.

10. Stokkel MP, Draisma A, Pauwels EK. Positron emission tomography with 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose in oncology. Part IIIb: Therapy response monitoring in colorectal and lung tumours, head and neck cancer, hepatocellular carcinoma and sarcoma. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2001 May;127(5):278-85.

11. Townsend DW, Beyer T, Kinahan P, Meltzer C, Brun T, Roddy R, Nutt R, Byars LG. The SMART scanner: a combined

PET/CT tomograph for clinical oncology. Radiology 1998 Nov;209:169-70. 12. Yoshimoto M, Waki A, Yonekura Y, Sadato N, Murata T, Omata N, Takahashi N, Welch MJ, Fujibayashi Y. Characterization of acetate metabolism in tumor cells in relation to cell

proliferation: acetate metabolism in tumor cells. Nuclear Medicine and Biology 2001 Feb;28(2):117-22.

13. Wahl RL, Quint LE, Cieslak RD, Aisen AM, Koeppe RA, Meyer CR. "Anatometabolic" tumor imaging: fusion of FDG PET with CT or MRI to localize foci of increased activity. Journal of Nuclear Medicine 1993 Jul;34(7):1190-7.

Combined Positron Emission Tomography/Computed Tomography in Patients with Lung Cancer: Diagnosis, Staging, and Assessment of Treatment Efficacy

I.V. Boikov, I.S. Zheleznyak, V.V. Ipatov, and Yu.N. Priporova

In our study 148 patients with lung cancer were examined before surgery and after combined therapy using positron emission tomography/computed tomography. Malignant neoplasms were characterized as tumor nodes with signs of invasive growth, non-uniform accumulation of radiopaque substance and significant increase in metabolism of 18F-fluorodeoxyglucose. Metastatic lymph nodes were enlarged and had increased metabolism of radiopharmaceutical. Combined positron emission tomography/computed tomography significantly increased the efficacy of assessment of combined treatment of malignant lung tumors.

Key words: positron emission tomography, computed tomography, lung cancer, metastases, lymph nodes.

Серия Российского респираторного общества

Патологическая анатомия легких: Атлас

Авторы А.А. Черняев, М.В. Самсонова. 2-е изд., испр. и доп. (Серия Российского респираторного общества; гл. ред. серии А.Г. Чучалин)

В отечественном атласе по цитологии и патологической анатомии основных заболеваний легких проиллюстрированы основные морфологические изменения при разных видах патологии органов дыхания человека, приведены данные о патогенезе этих болезней, клинико-морфо-логические классификации отдельных групп заболеваний, критерии дифференциальной диагностики. Основу атласа составляет материал, собранный авторами в течение нескольких лет работы в ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России. 112 с., ил.

Для патологоанатомов, цитологов, терапевтов, пульмонологов, торакальных хирургов, фтизиатров, студентов медицинских вузов.

ж

А-Я. Чврял**, МЛ. Сдима

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ЛЕГКИХ Аиде

Эту и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайте http://atm-press.ru

или по телефону: (495) 730-63-51