CC BY
125
10. Джонсон-Мартин Н.М., Аттермиер С.М., Дженс К.Г., Хакер Б.Дж. Программа «Каролина» для младенцев и детей младшего возраста с особыми потребностями. - СПб.: Санкт-Петербургский институт раннего вмешательства, КАРО, 2005. - 336 с.
11. Battelle Development Inventory, LINC Associates, 1988.
12. Lejeune J. Biochemical investigation and trisomi 21 // Ann. Genet. 1979. V. 422 (2). P. 67 - 75.
13. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. - СПб.: Фолиант, 2007.
14. Харит С.М., Лакоткина Е.А.,Черняева Т.В. и др. Тактика иммунизации ослабленных детей: Пособие для практического врача. - Спб.: НИИДИ, 2007. С. 43 - 89.
15. Nishida Y., Sano Y., Akaoka I. et al. Abnormal serum immunoglobulin levels in Down's syndrome patients // Am. J. Ment. Defic. 1978. V. 83 (1). P. 16 - 20.
16. Ram G., Chinen J. Infections and immunodeficiency in Down syndrome // Clin ExpImmunol. 2011. V. 164 (1). P. 9 - 16.
17. Jacobs PF., Burdash N.M., Manos J.P., Duncan R.S. Immunologic parameters in Down's syndrome // Ann. Clin. Lab Sci. 1978. V. 8. P. 17 - 22.
Совершенствование подходов к вакцинопрофилактике
Н.В. Медуницын1 ([email protected]), Т.В. Яковлева2
1 ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва ([email protected])
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
Резюме
Обосновывается необходимость новых подходов к повышению эффективности и безопасности вакцинации на основе индивидуализации вакцинации и применения иммунологической коррекции развития иммунитета при введении вакцин. Описаны средства и методы такой коррекции. Сформулированы направления научных исследований в области персонализации вакцинации.
Ключевые слова: вакцины, вакцинация, коррекция иммунитета, защитные титры антител, индивидуализация вакцинации
Improve Approaches to Vaccination
N.V. Medunitsyn1 ([email protected]), Ï.V. Jakovleva2
1 The Federal Government Budget Institution «Scientific Center of Examination of Medical Means Applications», Russian Ministry of Health ([email protected])
2 The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow
Abstract
The necessity of making adjustments to the current approach to vaccine is justified. Directions of scientific research to improve vaccines and immunization schemes. Highlights the importance and the need for mass vaccination of the population. Key words: vaccines, immunization, correction of immunity, protective antibody titers, individualization of vaccination
Инфекционные заболевания остаются одной из основных причин высокой смертности людей, несмотря на то что человечество располагает большим арсеналом лечебных и профилактических средств и научилось бороться с эпидемиями и вспышками инфекционных болезней.
Естественный и индуцированный иммунитет обеспечивает защиту от инфекций, но при этом предполагается, что иммунологическая активность человека со временем снижается, иммунная система начинает слабее реагировать на патогенные микроорганизмы. Общими причинами этого являются:
• сокращение циркуляции патогенной и условно-патогенной флоры в окружающей среде и как следствие - ослабление естественной иммунной защиты;
• ослабление естественного отбора;
• широкое применение дезинфицирующих средств, антибиотиков и других антимикробных препаратов;
• стерильная и рафинированная пища;
• действие других неблагоприятных факторов внутренней и внешней среды.
Наиболее эффективный метод борьбы с инфекционными заболеваниями - вакцинация населения. Каждая страна разрабатывает свой Календарь профилактических прививок, исходя прежде всего из особенностей эпидемиологической обстановки, наличия зарегистрированных вакцин, финансовых возможностей.
Во всех странах и крупных регионах используется дифференцированный подход к вакцинации определенных групп лиц и отдельных континген-тов с учетом:
• демографических факторов,
• природных, климатических условий,
• эпидемиологической ситуации,
• социальных факторов.
Выделяют группы лиц с повышенным риском инфицирования. В эти группы входят люди, чья профессия сопряжена с массовыми социальными контактами (врачи, учителя и др.), а также, в частности, работники, производящие и реализующие продукты питания, коммунальных служб. К этой же группе относят выезжающих за рубеж в эндемичные регионы, мигрантов. Особо выделяют группу риска по состоянию здоровья (недоношенные и ослабленные дети, лица с иммуносупрессией различной этиологии, больные острыми и хроническими заболеваниями и др.).
Для дифференцированной вакцинации применяются вакцины:
• с разной степенью реактогенности и иммуно-генности (живые, инактивированные, расщепленные, субъединичные);
• с уменьшенным содержанием анатоксина (АДС-М-, АД-М-вакцины для плановой возрастной иммунизации) или бактериальных клеток (БЦЖ-М-вакцина для вакцинации недоношенных и ослабленных детей);
• с различной дозировкой для взрослых и детей при иммунизации одной и той же вакциной (против гепатитов А и В, гриппа, клещевого энцефалита и др.).
Кроме того, используют обычные и ускоренные схемы иммунизации против некоторых инфекций, например против гепатита В.
Массовая вакцинация рассчитана на среднего по иммунологической активности человека и регламентирована Календарем прививок и инструкцией по применению конкретной вакцины. Отступление от нормативных указаний влечет за собой юридическую ответственность в случае возникновения поствакцинальных осложнений.
В обычной практике не применяются индивидуальные схемы вакцинации, не говоря уже об использовании каких-либо индивидуальных вакцин.
В недалеком прошлом предпринимались попытки использовать аутовакцины для лечения хронических инфекционных болезней [3, 21]. Аутовак-цину готовили из микробной флоры, выделенной у конкретного больного, и применяли для лечения того же больного. Несмотря на хороший лечебный эффект, такие вакцины не производятся в связи с большими технологическими трудностями и нерентабельностью обязательного контроля их качества.
Восприимчивость людей к инфекционным заболеваниям связана с присутствием на их клетках специальных рецепторов для патогенов, вызывающих инфекции. Так, на примере мышей показано, что они не восприимчивы к заражению вирусом полиомиелита. Вместе с тем трансгенные TgPVR-мыши, чувствительные к полиомиелиту, созданы пу-
тем введения в их геном гена, кодирующего клеточный рецептор к вирусу полиомиелита [37, 43].
Известно, что разные люди неодинаково отвечают на одну и ту же вакцину. Существуют группы лиц с сильным и слабым иммунным ответом. Основная масса людей занимает среднее положение [2, 4, 5, 11]. Сила иммунного ответа зависит от многих факторов: состава вакцины и ее антигенов, генотипа и фенотипа организма, возраста, демографических, профессиональных факторов, окружающей среды, сезонных ритмов, состояния физиологических систем и даже от группы крови. У лиц с IV группой крови чаще наблюдается недостаточность Т-системы, что повышает риск возникновения инфекций [7]. У лиц с I и III группами крови отмечаются более низкие титры противодифтерийных и противостолбнячных антител [20]. Слабо реагируют на вакцины дети с признаками иммунологических расстройств [16].
Иммунологическая антиинфекционная устойчивость находится под полигенным контролем, она складывается из двух систем резистентности - неспецифической и специфической. Первая система включает неспецифические факторы иммунитета и контролируется преимущественно генами, не связанными с главным комплексом гистосовместимо-сти (ГКГ). Вторая система обеспечивает развитие приобретенного иммунитета, при котором происходит образование специфических антител и эффекторов клеточного иммунитета. Эта система имеет свой генетический контроль, зависящий от генов ГКГ и их продуктов [11, 14].
Иммунный ответ на прививку у каждого человека индивидуален. Лица, плохо реагирующие на одну вакцину, могут хорошо отвечать на другую. Первостепенное значение в этом феномене имеют генетические особенности организма, которые хорошо изучены в опытах на инбредных мышах при использовании в качестве антигенов синтетических пептидов, имеющих в своем составе по 8 - 12 аминокислот. Любой крупномолекулярный антиген, применяемый для приготовления вакцины, содержит несколько таких детерминантных групп. Каждая из них вызывает свой иммунный ответ. Иммунологическая реакция на вакцину является по существу суммой ответов на пептиды, поэтому различия между группами, сильно и слабо реагирующими на вакцину, сглажены. Еще более сложная мозаика иммунных ответов возникает при введении комплексных вакцин, направленных на профилактику нескольких инфекций. В этом случае большинство вакцинируемых хорошо реагируют одновременно на несколько компонентов комбинированных вакцин, однако всегда можно выделить группы людей, отвечающих слабо или сильно на один-два или несколько видов моновакцин, входящих в состав препарата [4, 32].
Существует тесная связь между чувствительностью человека к отдельным видам инфекций, интенсивностью возникающего иммунитета и наличием или отсутствием у него определенных антиге-
Таблица 1.
Иммунитет, инфекции и ГКГ
Инфекции Связь продуктов генов ГКГ с иммунитетом и инфекциями, ассоциация с заболеванием Литература
иммунитет инфекции
Лепра A10, A1, B8, B14, B17, B7, BW40, B40, DR2, DR1, DR8 A2, AW19, DR4, DRW6 1, 48, 49
Туберкулез BW40, BW21, BW22, BW44, В12, DRW6 В5, В14, В27, В8, В15, А28, BW35, BW49, В12, CW5, DR2 1, 26, 27, 35, 45
Сальмонеллез - А2 1
Инфекции, вызываемые Staphylococcus aureus DR1, DR2, BW35 DR3 1
Малярия BW35, A2, BW17 B53, DRB1 1
Корь A1, B8, CW1, DB3 А10, А28, В15, В21, DRB1 29, 32, 40
ВИЧ-инфекция В27 B35, A1, B8, DR3 33, 34, 36, 38, 44
Гепатит В DRB1 - 31, 41, 46
Гепатит С DR5 - 40, 47, 50
нов гистосовместимости, которые контролируются генами, расположенными в локусах А, В и С класса I и локусах DR, DQ и DP класса II ГКГ (табл. 1).
Механизмы действия продуктов генов ГКГ, присутствие которых увеличивает риск возникновения заболевания, остаются неизвестными. По наиболее распространенной гипотезе «мимикрии», структура некоторых микробных антигенов имеет сходство со структурой продуктов генов ГКГ, что позволяет виру-
Таблица 2.
Два вида антиинфекционного иммунитета
сам и бактериям избегать действия защитной реакции со стороны иммунной системы.
Существование обратной ассоциации, когда высокий уровень отдельных антигенов ГКГ сочетается с высокой степенью устойчивости к инфекционному агенту, объясняется тем, что эти антигены ГКГ являются продуктами 1г-генов (генов иммунного ответа), от которых зависит сила иммунного ответа на конкретные антигены.
Инфекции Клеточный иммунитет Гуморальный иммунитет
Герпес, грипп, стафилококковая, пневмококковая инфекции, сифилис + +
Гепатит В, столбняк, дифтерия, сальмонеллез + ++
Натуральная оспа, эпидемический паротит, корь + +++
Бешенство, гепатит А, холера, дизентерия, менингококковая инфекция + ++
Краснуха, клещевой энцефалит, ветряная оспа, полиомиелит + +++
Коклюш, листериоз ++ +
Чума ++ ++
Туляремия +++ ++
Туберкулез, бруцеллез +++ +
Лепра +++ -
Кандидоз, кокцидиоидомикоз ++ +
Криптококкоз, бластомикоз, гистоплазмоз, лейшманиоз, токсоплазмоз, филяриатоз, трихинеллез, коксиеллез + +
Газовая гангрена, стрептококковая инфекция, малярия, трипаносомоз, аскаридоз, риккетсиоз, эхинококкоз, шистосомоз + +
Ботулизм, клебсиеллез, амебиаз + +
Таблица 3. Т- и В-вакцины
Т-вакцины для профилактики инфекций с внутриклеточным паразитированием микроорганизмов В-вакцины для профилактики инфекций с внеклеточным паразитированием микроорганизмов
Антигены (белки) Антигены (белки, полисахариды)
1 Т-хелперы-1 (ТМ) 1 Т-хелперы-2 (ТП2)
1 Цитокины: у-ИФ, ИЛ-2, 3, ФНО-а 1 Цитокины: ИЛ-3, 4, 5, 6, 9, 10, 13
1 Т-клетки-киллеры, Т-эффекторы ГЗТ, макрофаги 1 Т-клетки памяти 1 В-клетки, плазматические клетки, антитела 1 В-клетки памяти
Любой антиген (бактерии, вирус, крупномолекулярный антиген) после фагоцитоза (пиноцитоза) подвергается внутриклеточному расщеплению ферментами фаголизосом. Образующиеся пептиды взаимодействуют с образующимися в клетке продуктами генов ГКГ и в таком виде представляются лимфоцитам. Недостаток продуктов ГКГ, способных связываться с экзоантигенами, ведет к снижению уровня иммунного ответа. Генетический контроль иммунного ответа и его рестрикция по антигенам ГКГ осуществляются на разных уровнях иммунной системы - на уровне вспомогательных клеток, цитокинов, клеток-хелперов, эффекторных клеток, клеток памяти.
Кроме того, ситуация осложняется тем, что специфическая устойчивость человека к разным инфекциям связана с развитием двух видов иммунитета - гуморального и клеточного. В таблице 2 показано, какие виды иммунитета превалируют при от-
дельных инфекциях. Пестрая картина данных затрудняет применение унифицированного подхода к разработке новых вакцин и их использованию в практике.
В современной вакцинологии все чаще используются термины «Т- и В-вакцины». В-вакцины обеспечивают формирование гуморального иммунитета, Т-вакцины - клеточного. Вакцины значительно различаются по механизмам своего действия на развитие иммунитета. У них разные антигены, разные цитокины, клетки-эффекторы и даже клетки памяти (табл. 3). Наиболее прочная иммунологическая память развивается при клеточном иммунитете. При введении любой вакцины происходит сложный процесс формирования гуморального и клеточного иммунитета. Расчленить этот процесс на отдельные реакции, вызванные десятками и даже сотнями антигенных детерминант, очень трудно.
Таблица 4.
Защитные и максимальные титры антител у привитых
Инфекции Титры антител после вакцинации Методы определения титров антител
защитный титр максимальные титры
Дифтерия 1:40 > 1:640 РПГА
Столбняк 1:20 > 1:320 РПГА
Коклюш 1:160 > 1:2560 РА
Корь 1:10 > 1:80 РНГА
1:4 > 1:64 РТГА
Паротит 1:10 > 1:80 РТГА
Гепатит В 0,01 МЕ/мл > 10 МЕ/мл ИФА
Клещевой энцефалит 1:20 > 1:60 РТГА
Грипп 1:40 > 1:1260 РТГА
Таблица 5.
Оценка коллективного иммунитета к управляемым инфекциям
Инфекции Методы определения титров антител Контингент наличие антител Допустимый % вакцинированных с уровнем антител ниже защитного
Дифтерия, столбняк РПГА Дети Титры антител меньше 1:20 Не более 10%
Взрослые Серонегативные Не более 20%
Корь ИФА Дети Серонегативные Не более 7%
Краснуха ИФА Дети Серонегативные Не более 4%
Паротит ИФА Дети, вакцинированные однократно Серонегативные Не более 15%
ИФА Дети, вакцинированные двухкратно Серонегативные Не более 10%
Полиомиелит РН Дети Серонегативные Не более 20% к каждому штамму
Механизмы развития гуморального иммунитета более изучены. Для многих инфекций, при которых формируется гуморальный иммунитет, определен защитный титр антител, обеспечивающий устойчивость к заражению у привитых (табл. 4). Защитный титр - понятие относительное. Титры ниже защитного могут играть существенную роль в противоинфекци-онной резистентности, а высокие титры антител не являются абсолютной гарантией защиты.
Для большинства инфекций, защита против которых обусловлена клеточными факторами иммунитета (туберкулез, туляремия, бруцеллез и др.), защитные титры антител не установлены.
Специфическая профилактика управляемых инфекций направлена на создание коллективного иммунитета. Ее эффективность оценивается с помощью серологического мониторинга (табл. 5). Результаты такого мониторинга свидетельствуют, что даже при наличии коллективного иммунитета всегда наличиствуют группы лиц, которые не имеют защитного уровня антител [17]. Это наводит на мысль о необходимости выявления таких лиц и коррекции их иммунных реакций на вакцины. То есть речь идет об индивидуализации (персонали-зации) вакцинации [12 - 14, 39].
При этом стандартный и творческий подходы к иммунизации не должны противопоставляться, они должны дополнять друг друга с целью достижения максимального положительного эффекта. Любое новшество, прошедшее все необходимые процедуры экспертизы и испытания, становится стандартом.
Иммунологическая индивидуализация вакцинации - это коррекция иммунного ответа на вакцины с помощью разных средств и методов с целью:
• защиты слабо реагирующих на вакцину лиц;
• недопущения излишней иммунизации лиц с высокими защитными титрами;
• создания необходимого уровня коллективного
иммунитета.
Отсутствие иммунного ответа или слабый иммунный ответ при вакцинации наблюдаются у 5 -15% практически здоровых лиц. Слабый иммунный ответ характеризуется низкой концентрацией антител, он не обеспечивает специфической защиты от инфекций и является благоприятным условием для развития бактерио- и вирусоносительства.
Вторая сторона проблемы - избыточная иммунизация. В связи с постоянной циркуляцией возбудителей некоторых инфекций происходит естественная иммунизация людей без прививок. Некоторые из них имеют высокий исходный титр антител и не нуждаются даже в первичной вакцинации. Другие - демонстрируют очень высокие титры антител после первой прививки, и им не надо проводить ревакцинацию. В некоторых случаях после повторной инъекции вакцины уровень антител не повышается, а падает вплоть до нулевых значений [15].
После вакцинации количество людей с высоким и очень высоким уровнем антител может достигать 10 - 15% от числа привитых. Например, при вакцинации против гепатита В титры антител выше 10 МЕ/мл наблюдаются у 18,9% людей при защитном титре 0,01 МЕ/мл [41].
Гипериммунизация возникает чаще после повторной вакцинации, которая требуется в соответствии с инструкцией по применению для большинства вакцин Календаря прививок. Лица с высоким уровнем антител плохо реагируют на ревакцинацию [5, 9]. Например, среди лиц, имеющих перед вакцинацией высокие титры противодифтерийных антител, у 12,9% титры антител не изменяются после введения АДС-М-анатоксина, а у 5,6% - падают ниже исходного уровня [8]. Иными словами,
Таблица 6. Схемы вакцинации
Существующая схема трехкратного введения вакцины Пример схемы введения вакцины с учетом исходного уровня иммунитета у пациентов
Группа лиц: оооооооооо. Первое введение вакцины -без контроля исходного уровня иммунитета у пациентов. Результат: Группа лиц: оооооооооо. Первое введение вакцины -только тем, кто не имеет защитных титров антител. Результат: оооо»^«»«^
Второе введение вакцины тем же лицам (100% вакцинируемых). Результат: ооо^»«^»^^ Второе введение вакцины - лицам, не имеющим защитных титров антител (~ 40% вакцинируемых). Результат:
Третье введение вакцины тем же лицам (100% вакцинируемых). Результат: .......... (10 - 20% лиц остаются не защищенными от инфекции, а часть лиц с очень высоким уровнем антител подверглись нежелательной гипериммунизации) Третье введение вакцины - лицам, не имеющим защитных титров антител (~ 30% вакцинируемых). Результат: ..........
- Дополнительное введение вакцины - лицам, не имеющим защитных титров антител (~ 10 - 20% вакцинируемых). Результат: •••••••••■ (все лица имеют достаточный уровень защищенности от инфекции. Общее количество введений вакцины сократилось на 1/3)
Примечание: о - лица с уровнем антител ниже защитного титра; ■ - лица с высокими и очень высокими титрами антител; • - остальные лица с защитными титрами антител.
18,5% людей не нуждаются в ревакцинации против дифтерии.
Кроме того, как уже уговорилось выше, в некоторых случаях после повторного введения вакцины происходит полное исчезновение антител. Таким образом, избыточная иммунизация является неоправданной и нецелесообразной с точки зрения медицинской этики, риска развития нежелательных реакций и осложнений и, что тоже немаловажно, с экономических позиций. Не надо забывать, что на закупку вакцин только в рамках Национального календаря профилактических прививок государство выделяет миллиарды рублей ежегодно.
Решение проблем индивидуализации вакцинации в значительной степени ускорилось бы, если бы мы знали степень чувствительности каждого человека к отдельным инфекциям. Надежных методов определения такой чувствительности пока нет, хотя в идеале желательно знать напряженность иммунитета человека к конкретной инфекции еще до проведения вакцинации.
Существуют методы математического прогнозирования иммунологической эффективности вакцинации (ревакцинации), основанные на иммунологическом мониторинге больших коллективов людей [6]. Однако проблема прогнозирования развития иммунного ответа на вакцину у отдельных людей практически не разрабатывается.
Имеется несколько способов определения показателей, по которым можно было бы косвенно судить об иммунологических потенциях организма [18, 19]. Эти показатели могут быть специфи-
ческими, связанными с конкретным антигеном (вакциной), или неспецифическими, характеризующими состояние неспецифических факторов иммунитета.
В составлении прогноза развития иммунитета могут помочь следующие исследования:
• оценка иммунного статуса по содержанию в крови иммуноглобулинов, по количеству имму-нокомпетентных клеток и их функциональной активности;
• определение цитокинового статуса;
• типирование клеток по антигенам гистосовме-стимости классов I и II, определение степени их экспрессии на клетках;
• оценка гуморального иммунитета по уровню антител;
• оценка клеточного иммунитета по реакциям in vivo и in vitro;
• определение факторов врожденного (неспецифического) иммунитета (фагоцитоз, система комплемента, Toll-подобные рецепторы и др.).
Следует также учитывать прививочный анамнез, пол, возраст, профессию, наличие патологии и другие неспецифические факторы, которые, естественно, не являются абсолютными критериями для оценки специфической защищенности людей от конкретных инфекций [2]. Данные иммунологических исследований должны быть внесены в медицинские карты всех вакцинируемых. Эти данные могут быть основой для принятия решения о необходимости применения средств для коррекции иммунитета.
Оценку иммунитета следует проводить в первую очередь после первичной иммунизации. Это позволит определить необходимость отмены дальнейшей ревакцинации или, наоборот, принятия мер по усилению иммунного ответа у прививаемого. В настоящее время разработаны методы определения антител практически ко всем видам инфекций. Коррекция уровня иммунитета по титрам антител у лиц повышенного риска доступна и реальна. Следует использовать стандартные высокочувствительные диагностические препараты, прошедшие все стадии регистрации.
Для оценки достаточности напряженности иммунитета могут быть приняты два параметра: защитный титр и верхний уровень антител, превышать который с помощью повторной вакцинации нецелесообразно. Например, при гриппе титр антител по реакции торможения гемагглютинации 1:100 достаточен, последующее повышение титров антител не приводит к существенному снижению вероятности развития инфекции в группе вакцинированных людей [28]. Максимальные титры антител при гриппе могут достигать 1:1280 - 1:2560.
Установление верхнего уровня антител значительно труднее, чем защитного титра. В качестве такого уровня могут быть использованы титры ниже максимальных значений, но выше защитных титров, определяемых в клинических испытаниях каждой вакцины.
Врач не имеет права менять схемы вакцинации. Как уже отмечалось выше, он должен придерживаться инструкции по применению вакцины и действовать в рамках Национального календаря профилактических прививок, если прививаемый не относится к группе риска. В таблице 6 представлены существующая схема вакцинации и ее возможные варианты, которые можно было бы использовать под контролем уровня напряженности иммунитета у вакцинируемых.
Уже сейчас инструкции по применению некоторых вакцин (вакцины против туляремии, Ку-лихорадки и др.) предписывают вводить реципиентам дополнительные дозы препаратов, если уровень антител у них после предшествующей вакцинации не достигает защитного титра.
Преимущества индивидуализации вакцинации:
• в более короткий срок формируется коллективный иммунитет;
• сокращается циркуляция возбудителей инфекций;
• уменьшается число случаев бактерионосительства и вирусоносительства;
• большой контингент населения становится защищенным, другой контингент - избавляется от гипериммунизации;
• сокращается частота побочных реакций при вакцинации;
• решаются этические проблемы вакцинопро-филактики, связанные с отсутствием в настоящее время иммунологического мониторинга перед предстоящей вакцинацией.
Иммунологическую персонализацию вакцинации можно проводить за счет подбора вакцин (среди однонаправленных препаратов), выбора доз, схем введения вакцин, использования адъювантов и других средств иммуномодуляции. Естественно, каждая вакцина имеет свои особенности и для каждой вакцины необходима своя тактика иммунологической коррекции. Вместе с тем можно рекомендовать общие методы и средства коррекции иммунного ответа на различные виды вакцин:
У здоровых лиц с уровнем иммунитета ниже защитного:
• увеличение дозы вакцины;
• использование более иммуногенных однонаправленных вакцин;
• применение дополнительных средств повышения иммунологической эффективности вакцин (адъюванты, цитокины и др.);
• изменение схемы вакцинации (дополнительная вакцинация и др.).
У здоровых лиц с гиперпродукцией антител:
• уменьшение дозы вакцин;
• сокращение схемы первичной вакцинации;
• отказ от ревакцинации.
У лиц с патологией:
• использование вакцин с уменьшенной антигенной нагрузкой;
• применение вакцин, вводимых щадящими методами;
• изменение схемы вакцинации.
Исследования свидетельствуют, что у большинства лиц со слабым иммунным ответом с помощью дополнительных средств стимуляции можно получить защитные титры антител. Количество рефрактерных людей, вообще не отвечающих на конкретную вакцину, не превышает десятых долей процента, что связано с генетическими особенностями этих лиц.
В медицинской практике пока нет условий для определения уровня антител у всех вакцинируемых, хотя серологический мониторинг широко применяется для оценки коллективного иммунитета, а серологический скрининг - для подбора контингентов людей при испытании новых вакцин, например вакцин против дифтерии [10], гепатита В [41] и других инфекций.
Во многих исследовательских центрах страны уже сейчас осуществляется дифференцированный подход к вакцинации лиц, страдающих тяжелыми видами патологии: иммунодефицитами [24], аллергией [9], злокачественными новообразованиями [23]. Принципы иммунологической коррекции вакцинации следует распространить на все группы риска и регионы.
Не все высказанные в статье положения являются бесспорными, некоторые из них требуют проведения дополнительных исследований. Важно, чтобы проблемы иммунологической индивидуализации вакцинации были обсуждены в научной среде и получили бы скорейшее развитие. Естественно, все из-
менения доз и схем введения конкретных вакцин, использование при этом средств и методов индивидуализации вакцинации должны быть рассмотрены и одобрены в установленном порядке.
Можно, конечно, возразить, что иммунологическая коррекция вакцинации не является столь необходимой, поскольку правильное проведение вакцинации уже сейчас позволяет предотвратить эпидемический процесс любой управляемой инфекции. Однако снижение заболеваемости в этом случае занимает многие годы, иногда десятилетия. Коррекция вакцинации значительно ускорит этот процесс. Но главное, уже на ранних сроках иммунологической коррекции большая часть слабореагирующих лиц будет защищена от инфекций, а другая часть населения будет избавлена от гипериммунизации. Обе эти группы людей составляют около 20 - 30% от числа всех вакцинируемых. Есть все основания полагать, что индивидуальная коррекция вакцинации в значительной степени снизит частоту возникновения побочных реакций и осложнений после введения вакцин.
Затраты на внедрение методов иммунологической коррекции во многом будут компенсированы отменой вакцинации 10 - 15% гиперреактивных людей и большой экономией вакцин. Произойдет частичное перераспределение объемов вакцин - от тех, для кого они излишни, к тем, кому они необходимы для дополнительной стимуляции иммунитета.
Следует отметить, что проблема иммунологической индивидуализации касается не только вакцин, но и других иммунобиологических препаратов, прежде всего различных иммуномоду-ляторов, которые широко применяются для профилактики и лечения многих видов патологии у человека.
В заключение можно предложить несколько общих положений, касающихся разработки принципов индивидуализации вакцинации:
1. Все изменения доз, схем введения вакцин, использование других средств и методов индивидуализации вакцинации должны быть рассмотрены и одобрены в установленном порядке.
2. Следует определить перечень инфекций, при которых вакцинация нуждается в индивидуализации в первую очередь.
3. Распространить принципы индивидуализации прежде всего на группы лиц особого повышенного риска.
4. Внести соответствующие изменения в Национальный календарь профилактических прививок.
5. Составить и издать методические рекомендации для врачей и пациентов по индивидуализации вакцинации.
Целесообразно также провести дополнительные научные исследования по следующим направлениям обсуждаемой проблемы:
• разработка методов прогнозирования силы иммунного ответа на вакцины;
• установление верхнего уровня достаточной иммунизации для отдельных инфекций;
• изучение генетических особенностей групп лиц, отличающихся по способности отвечать на конкретные виды вакцин;
• определение и оценка клеточных показателей защиты для вакцин, вызывающих клеточный иммунитет;
• разработка способов преодоления иммунологической рефрактерности;
• создание вариантов вакцин для селективной иммунизации низко- и высокореагирующих лиц;
• разработка новых, щадящих методов введения вакцин;
• создание специальных диагностических тест-систем для одновременного определения титров антител к антигенам нескольких видов вакцин (например, вакцин Календаря прививок).
Индивидуализация вакцинации ни в коей мере не уменьшает важности и необходимости проведения традиционных мероприятий по вакцинопро-филактике. Наоборот, она будет способствовать скорейшему достижению цели - надежной защите населения от инфекционных заболеваний, позволит рациональнее использовать средства, выделенные государством на вакцинацию. ш
Литература
Авербах М.М., Мороз A.M., Апт А.С., Никоненко Б.В. Иммуно-генетика инфекционных заболеваний. - М.: Медицина, 1985. Басова Н.Н., Русакова Г.В., Готвянская Т.П. и др. Результаты серологического контроля медицинских работников для коррекции прививок против дифтерии // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. № 5. С. 42 - 46.
Горгиев Т.Б. Об аутовакцинотерапии и изготовлении аутовакцин. -Днепропетровск, 1958.
Егорова Н.Б., Мирошниченко И.В., Крейнин Л.С. Иммунологическая реактивность людей к нескольким одновременно вводимым анатоксинам / Иммунологические аспекты эпидемиологии. - Кишинев. 1977. С. 15, 16.
Ельшина Г.А., Лонская Н.И., Мефед К.М. и др. Результаты клинических исследований пандемических субъединичных гриппозных вакцин // Биопрепараты. 2010. № 4. С. 31 - 36.
Иванченко О.И., Лисицина Т.С., Никулина Н.В. Математическое прогнозирование иммунологической эффективности ревакцинации взрослых анатоксином / Иммунологические реакции в диагностике, профилактике и эпидемиологическом надзоре за инфекционными болезнями. - Пермь, 1991. С. 71 - 74. Князев Р.З., Лузин П.М. Иммунологические аспекты поствакцинального и постинфекционного гуморального иммунного ответа к вирусу клещевого энцефалита / Современная вакци-нология. - Пермь, 1998. С. 61, 62.
Коза Н.М., Фельдблюм И.В., Маркович Н.И., Паршин А.А. Иммунологический надзор за дифтерией и корью как основа коррекции иммунитета в группах риска / Иммунологические реакции в диагностике, профилактике и эпидемиологическом надзоре за инфекционными болезнями. - Пермь, 1991. С. 66 - 71.
Костинов М.П. Вакцинация детей с аллергическими заболеваниями: Методические рекомендации. - М., 1991.
10. Кошкина Н.А. Опыт организации серологического контроля защищенности от дифтерии медработников ЛПУ МПС / Современная вакцинология. - Пермь, 1998. С. 46, 47.
11. Медуницын Н.В. Вакцинология. - М., 2010.
12. Медуницын Н.В. Индивидуальная вакцинация // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. № 3. С. 8 - 13.
Медуницын Н.В. Коррекция развития иммунитета при вакцинации // Биопрепараты. 2010. № 1. С. 18 - 24.
Медуницын Н.В. Регуляция поствакцинального иммунитета //Аллергология и иммунология. 2005. Т. 6. № 2. С. 137 - 139.
Медуницын Н.В., Горбунов М.А., Ельшина Г.А. и др. Результаты клинических испытаний вакцины против гепатитов А и В «Гепол А + В» // Биопрепараты. 2009. № 3 - 4. С. 10 - 13.
Менделенко М.М., Лившиц М.Л., Жилинская Н.К. Поствакцинальные осложнения: патогенез, профилактика, лечение / Материалы Всесоюзной научно-практической конференции. - Л., 1991. С. 70. Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета против управляемых инфекций (дифтерия столбняк, корь, краснуха, эпидемический паротит, полиомиелит): Методические указания МУ 3.1.1760-03.
Петров Р.В., Хаитов Г.М., Пинегин Б.В. и др. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях // Иммунология. 1992. № 6. С. 51 - 62.
Пинегин Б.В., Чередеев А.Н., Хаитов P.M. Оценка иммунной системы человека: сложности и достижения // Вестник РАМН. 1999. № 5. С. 11 - 15.
Прилуцкий А.С., Сохин А.А., Майлян Э.А. Связь интенсивности выработки антител к возбудителям дифтерии и столбняка с некоторыми генетическими маркерами у детей, вакцинированных АКДС // ЖМЭИ. 1994. № 2. С. 89 - 92.
21. Розен П.С. Практическое руководство по бактериологической технике. - М., 1931.
Семененко Т.А. Гуморальный и клеточный иммунный ответ при иммунизации инактивированными вакцинами против гепатита А // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2006. № 6. С. 18 - 22. Учайкин В.Ф., Скачкова Л.О., Смирнов А.В. и др. Вакцинация детей с тяжелой соматической патологией / Современная вакциноло-гия. - Пермь, 1998. С. 33, 34.
Юшков В.В., Юшкова Т.А. Иммунодефициты и вакцинация / Там же. С. 24, 25.
Ющук Н.Д., Фролов В.М., Ершова И.Б. Ассоциация антигенов HLA классов I и II // ЖМЭИ. 1998. № 3. С. 55 - 57.
26. Bothamley G.H., Beck J.S., Schreuder G.M. et al. Association of tuberculosis and M. tuberculosis-specific antibody levels with HLA // J. Infect. Dis. 1989. V. 159 (3). P. 549 - 555.
27. Brahmajothi V., Pitchappan R.M., Kakkanaiah V.N. et al. Association of pulmonary tuberculosis and HLA in south India // Tubercle. 1991. V. 72 (2). P. 123 - 132.
28. Coudeville L., Bailleux F., Riche B. et al. Relationship between haemagglutination-inhibiting antibody titers and clinical protection against influenza: development and application of a bayesian-effects model // BMC Med. Res. Methodol. 2010. V. 10. P. 18 - 21. Dhiman N., Bonilla R., Jacobson R. et al. Differential HLA gene expression in measles vaccine seropositive and seronegative subjects: a pilot study // Scand. J. Infect. Dis. 2003. V. 35. P. 332 - 336. Hayney M.S., Poland G.A., Jacobson R.M. et al. The influence of the HLA DRB1*13 allele on measeles vaccine response // J. Invest. Med. 1996. V. 44. P. 261 - 263.
Hohler T., Gerken G., Notghi A. et al. HLA-DRB1*1301 and *1302 protect against chronic hepatitis B // J. Hepatol. 1997. V. 26 (3). P 503 - 507.
13
14
15
16
17
18
19
20
22
23
24
25
29
30
31
32. Jennifer L., Sauver St., Jacobson R. et al. Correlation between measles, mumps, and rubella serum antibody levels in Olmsted County school children // Vaccine. 2001. V. 19. P. 1363 - 1368.
33. Kaslow R.A., Duquesnoy R., Van Raden M. et al. A1, Cw7, B8, DR3 HLA antigen combination associated with rapid decline of T-helper lymphocytes in HIV-1 infection. A report from the Multicenter AIDS Cohort Study // Lancet. 1990. V. 335 (8695). P. 927 - 930.
34. Kaslow R.A., Carrington M., Apple R. et al. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection // Nat. Med 1996. V. 2 (4). P. 405 - 411.
35. Khomenko A.G., Litvinov V.l., Chukanova V.P., Pospelov L.E. Tuberculosis in patients with various HLA phenotypes // Tubercle. 1990, V. 71 (3). P. 187 - 192.
36. Klein M.R., Keet I.P., D'Amaro J. et al. Associations between HLA frequencies and pathogenic features of human immunodeficiency virus type 1 infection in seroconverters from the Amsterdam cohort of homosexual men // J. Infect. Dis. 1994. V. 169 (6). P. 1244 - 1249.
37. Koike S., Taya C., Kurata T. et al. Transgenic mice susceptible to polioviruses // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 951 - 955.
38. McNeil A.J., Yap P.L., Gore S.M. et al. Association of HLA types A1-B8-DR3 and B27 with rapid and slow progression of HIV disease // QJM. 1996. V. 89 (3). P. 177 - 185.
39. Medunitsyn N. Individualization of vaccination / Sixth World Congress on Vaccines, Immunization and Immunotherapy. Italy, Milan. 2008, 23 - 25 Sep. P. 36.
40. Peano G., Menardi G., Ponzetto A. et al. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis C virus infection? // Arch. Intern. Med. 1994. V. 154 (23). P. 2733 - 2736.
41. Platkov E., Berlin K., Glik Y., Fischbein A. Peculiarities of immune status among hospital employees following vaccination with recombinant DNA hepatitis B vaccine // Intern. Journal on Immunorehabilitation. 1999. № 12. Suppl. P. 77.
42. Polland G., Ovsyannirova I., Jacobson R. Identification of an association between HLA class II alleles and low antibody level afner measels immunization // Vaccine. 2002. V. 20. P. 230 - 238.
43. Ren R., Constantini F., Gorgasz E.J. et al. Transgenic mice expressing a human poliovirus receptor: a new model for poliomyelitis // Cell. 1990. V. 63. P. 353 - 362.
44. Sahmoud T., Laurian Y., Gazengel C. et al. Progression to AIDS in French haemophiliacs: association with HLA-B35 // AIDS. 1993. V. 7 (4). P. 497 - 500.
45. Singh S.P., Mehra N.K., Dingley H.B. et al. Human leukocyte antigen (HLA)-linked control of susceptibility to pulmonary tuberculosis and association with HLA-DR types // J. Infect. Dis. 1983. V. 148 (4). P. 676 - 681.
46. Thursz M.R., Kwiatkowski D., Allsopp C.E. et al. Association between an MHC class II allele and clearance of hepatitis B virus in the Gambia // N. Engl. J. Med. 1995. V. 332 (16). P. 1065 - 1069.
47. Tibbs C., Donaldson P., Underhill J. et al. Evidence that the HLA DQA1*03 allele confers protection from chronic HCV-infection in Northern European Caucasoids // Hepatology. 1996. V. 24 (6). P. 1342 - 1345.
48. Todd J.R., West B.C., McDonald J.C. Human leukocyte antigen and leprosy: study in northern Louisiana and review // Rev. Infect. Dis. 1990. V. 12 (1). P. 63 - 74.
49. Van Eden W., de Vries R.R., Mehra N.K. et al. HLA segregation of tuberculoid leprosy: confirmation of the DR2 marker // J. Infect. Dis. 1980. V. 141 (6). P. 693 - 701.
50. Zavaglia C., Bortolon C., Ferrioli G. et al. HLA typing in chronic type B, D and C hepatitis // J. Hepatol. 1996. V. 24 (6). P. 658 - 665.
