CC BY
30
УДК 616-005.1-08 DOI 10.25587/SVFU.2020.21.4.002
З.Г. Рамазанова, С.С. Паршина
состояние тромботической готовности у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы
и отягощенным онкологическим анамнезом
Аннотация: Состояние системы гемостаза оценивалось по тромбодинамическим характеристикам крови у 75 пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы, находившихся на лечении в кардиологическом отделении ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина» города Саратов». Выделены 2 группы: 1 группа - 32 пациента, не имеющих онкологического анамнеза, 2 группа - 43 пациента с кардиологической патологией, состоящих на учете в онкологическом диспансере. Гиперкоагуляционные изменения тромбодинамических свойств крови выявлены у большинства пациентов в обеих группах: у 53 % кардиологических пациентов без отягощенного онкологического анамнеза и у 72 % кардиологических больных с отягощенным онкологическим анамнезом (без существенной разницы между группами). Феномен спонтанного тромбообразования также одинаково часто наблюдался в обеих исследуемых группах.
Структура гиперкоагуляционных изменений отличается у пациентов разных групп. Скоростные параметры тромбодинамических характеристик крови были повышены у пациентов обеих групп. Однако присоединение отягощенного онкологического анамнеза у кардиологических больных усугубляет гипер-коагуляционные нарушения за счет присоединения к патологии скоростных показателей ростка сгустка патологии качественных характеристик - увеличения размеров фибринового сгустка.
Ключевые слова: гемостаз, тромбодинамика, тромбодинамические характеристики крови, гиперкоагуляция, сердечно-сосудистая система, онкология.
Z.G. Ramazanova, S.S. Parshina
the state of thrombotic readiness in patients with cardiovascular pathology and a history of cancer
Abstract. The state of the hemostasis system was assessed by the thrombodynamic characteristics of the blood in 75 patients with pathology of the cardiovascular system, who were treated in the Cardiology Department of the Clinical Hospital "Russian Railways-Medicine" in the city of Saratov. Two groups were distinguished: Group 1 - 32 patients without an oncological history, Group 2 - 43 patients with a cardiac pathology registered in the
РАМАЗАНОВА Заира Гаджиабдуллаховна - аспирант кафедры терапии с курсами кардиологии, функциональной диагностики и гериатрии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского», врач-кардиолог кардиологического отделения ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина» города Саратов». Почтовый адрес: Россия, 410004, г. Саратов, 1-й Станционный проезд, 7. Тел.: 89626213138. E-mail: [email protected]
RAMAZANOVA Zaira Gajiabdullakhovna - рostgraduate student, Department of Therapy with Courses in Cardiology, Functional Diagnostics and Geriatrics, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Health; cardiologist, Cardiology Department, Clinical hospital "Russian Railways-Medicine" of the city of Saratov». Address: Russia, 410004, Saratov, 1st Stantsionnyi projezd, 7. Phone: +79626213138. E-mail: [email protected]
ПАРШИНА Светлана Серафимовна - д.м.н., профессор кафедры терапии с курсами кардиологии, функциональной диагностики и гериатрии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России». Почтовый адрес: Россия, 410012, Саратов, ул. Б. Казачья, 112. Тел.: +7-905-321-90-39. E-mail: [email protected]
PARSHINA Svetlana Serafimovna - Doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Therapy with Courses in Cardiology, Functional Diagnostics and Geriatrics, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Health. Address: Russia, 410012, Saratov, ul. B. Kazachja, 112. Phone: +7-905-321-90-39. E-mail: [email protected]
oncological dispensary. Hypercoagulable changes in the thrombodynamic properties of blood were detected in most patients in both groups: in 53 % of the cardiac patients without a burdened oncological history and in 72 % of the cardiac patients with a burdened oncological history (no significant difference between the groups). The phenomenon of spontaneous thrombus formation was also equally often observed in both study groups.
The structure of hypercoagulable changes differs in patients of the two groups. Velocity parameters of thrombodynamic characteristics of blood were increased in patients of the both groups. However, the addition of a burdened oncological history in cardiac patients aggravates hypercoagulable disorders due to the addition to the pathology of the speed indicators of the clot germ of the pathology of qualitative characteristics - an increased size of the fibrin clot.
Keywords: hemostasis, thrombodynamics, thrombodynamic characteristics of blood, hypercoagulation, cardiovascular system, oncology.
Введение
Онкологическое заболевание - один из наиболее значимых факторов риска возникновения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [1]. Опасность подобных осложнений особенно высока при наличии дополнительных предрасполагающих факторов, таких как необходимость в хирургическом вмешательстве, проведение противоопухолевой терапии, интер-куррентные заболевания, ограничение двигательного режима. Поэтому большинство онкологических больных нуждается в специальных вмешательствах, направленных на предупреждение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).
По сравнению с другими категориями больных, риск ВТэО у больных со злокачественными новообразованиями как минимум в 6 раз выше и зависит как от морфологических характеристик опухоли, так и от стадии опухолевого процесса, увеличиваясь при наличии метастазов в 4-13 раз [1]. Особенностью опухолевых процессов является также наличие скрытых гиперкоагуляционных сдвигов так называемого состояния тромботической готовности (СТГ). Состояние тромботической готовности характеризуется определенными клиническими и преимущественно лабораторными признаками ускоренного свертывания крови при отсутствии симптомов явного образования тромбов [2, 3].
В крупном когортном исследовании, проведенном в Нидерландах, включающем более 66 000 больных со злокачественными новообразованиями, обнаружено, что распространенность ВТэО у больных раком составила 12,3 на 1000 пациентов, что более чем в 6 раз выше, чем у населения в целом (от 1 до 2 случаев ВТЭО на 1000). Более У больных умерли в 1-й месяц после постановки диагноза ВТЭО, а общая однолетняя выживаемость в этой группе составила 42 % [4].
В настоящее время заболеваемость рак-ассоциированным тромбозом находится на подъеме, который связывают не только с распространенностью злокачественными новообразованиями среди населения, увеличением возраста заболевших, но и с эффективным обнаружением случайного тромба при обследовании [4].
Механизм тромбогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями комплексный [3-7]. Даже при отсутствии явного тромбоза для больных с солидными опухолями и лейкозами характерны аномалии в лабораторных коагуляционных тестах, которые характеризуются различной степенью активации тромбообразования и указывают на субклинические состояния гиперкоагуляции до начала, во время и после лечения [6].
Развитию патологии системы гемостаза при неопластических процессах способствуют различные факторы, но ведущим звеном в патогенезе их развития являются нарушения, обусловленные взаимодействием опухолевых клеток и секретируемых ими веществ с различными звеньями гемостаза [2].
По данным многочисленных исследований, у больных с солидарными опухолями часто отмечается гиперфибринолиз. Активация фибринолиза связана с секрецией активаторов плазми-ногена, и усиление фибринолиза может способствовать деградации фибрина в окружении опухоли, то есть метастазированию [3].
При исходно низком функционировании противосвертывающей или фибринолитической системы, а также при длительном патологическом влиянии (наличие злокачественного новообразования) сдвиги системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции и состояние протромботиче-
ской готовности могут носить хронический характер, существуя достаточно длительное время. В этой ситуации любое внешнее воздействие (обострение другой патологии, воспаление, химиотерапия, травма, операция и др.) способно перевести состояние тромботической готовности в тромбоз, нередко с летальным исходом.
В связи с этим контроль состояния системы гемостаза у всех больных с онкопатологией приобретает особое значение и требует использования наиболее информативных и современных методов лабораторной диагностики. Между тем известно, что стандартная коагулограмма далеко не всегда позволяет выявить гиперкоагуляционные сдвиги системы гемостаза [2, 3], что может повлиять на тактику лечения и судьбу пациента. Именно поэтому представляет особый интерес использование нового интегрального теста оценки гемостаза «тромбодинамика», который позволяет визуализировать рост фибринового сгустка максимально приближенно к естественным условиям [2].
Метод тромбодинамика - определение тромбодинамических свойств крови - в клинической практике в последние годы активно используется. Тромбодинамика является единственным лабораторным тестом, основанным на современных представлениях о пространственных аспектах свертывания [2, 8, 9]. В данном тесте реализованы условия, максимально близко воспроизводящие условия in vivo: осуществляется регистрация роста фибринового сгустка в реальном времени в ответ на in vitro воссозданное повреждение сосудистого эндотелия.
Метод тромбодинамика основан на непосредственном наблюдении роста фибринового сгустка в плазме крови после помещения в измерительную емкость с плазмой специальной вставки-активатора. Вставка, на торце которой находится иммобилизованный тканевый фактор, имитирует поврежденный сосудистый эпителий. Наблюдение ведется оптическим методом. Аналогично ситуации in-vivo, свертывание активируется на поверхности, несущей тканевый фактор, и распространяется вглубь объема плазмы уже без прямого контакта с ним, а благодаря свойствам самого каскада свертывания. Это позволяет одновременно и независимо регистрировать нарушения на всех стадиях процесса. Именно с помощью метода Тромбодинамика, например, было показано, что при классических гемофилиях, когда генетически дефектен один из факторов свертывания, нарушения происходят в фазе роста сгустка, но не в фазе активации свертывания [8].
Преимущества данного теста: чувствителен к профилактическим дозам низкомолекулярных гепаринов и нефракционированному гепарину (НФГ); чувствителен к прямым пероральным антикоагулянтам, варфарину; разработаны диапозоны норм по триместрам беременности [2].
Тест тромбодинамика нашел широкое применение для оценки гемостаза у онкологических больных [3, 10]. Он позволяет не только выявить гиперкоагуляционные изменения на стадии протромботической готовности, но и осуществлять динамическое наблюдение за системой гемостаза на фоне антикоагулянтной терапии любыми современными препаратами.
У больных с патологией сердечно-сосудистой системы также проводилась оценка тромбодинамических характеристик крови [11], было установлено, что тромбодинамика позволяет выявить гиперкоагуляционные изменения даже в тех случаях, когда стандартная коагулограмма данных изменений не фиксирует.
Известно, что успехи современной онкологии позволяют продлить пациентам жизнь, нередко на долгие годы. Многие из таких больных страдают сердечно-сосудистой патологией, которая сама по себе характеризуется гиперкоагуляционными изменениями системы гемостаза. Однако до конца не выяснен вопрос о вкладе каждого из указанных патологических процессов в формирование гиперкоагуляционного потенциала. Изменения тромботических характеристик крови пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы в совокупности с отягощенным онкологическим анамнезом до настоящего времени не изучались.
Цель: проанализировать и сравнить различные варианты тромботической готовности у кардиологических пациентов с отягощенным и неотягощенным онкологическим анамнезом.
Объекты и методы исследования
Обследованы 75 пациентов кардиологического отделения ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» в г. Саратов», сопоставимые по возрасту, полу, структуре кардиальной патологии, структуре онкологической патологии и проводимой антитромботической терапии. Патологию сердечно-
сосудистой системы имели все пациенты (артериальная гипертензия, различные формы ИБС, пароксизмальные формы нарушения ритма). Из общего количества обследованных пациентов были выделены 2 группы: первая группа - 32 пациента, не имеющих отягощенного онкологического анамнеза, и вторая группа - 43 пациента, состоящих на диспансерном учете у онколога.
Тест тромбодинамика (с применением «Регистратора тромбодинамики Т-2», РФ) для оценки состояния системы гемостаза проведен всем пациентам. Оценивались показатели:
- хронометрические (кинетические) - скорость роста сгустка (V), задержка роста сгустка (Tlag), начальная скорость ростка сгустка (Vi), стационарная скорость роста сгустка (Vs);
- структурные (качественные) - размер сгустка через 30 минут (Cs), плотность сгустка (D);
- время появления спонтанных сгустков (Tsp).
Статистическая обработка материала проводилась при помощи статистической компьютерной программы "MED STAT", имеющей сертификат качества МЗ РФ, и включала проверку гипотез о виде распределения, равенстве средних, использование параметрических либо непараметрических критериев (общепринятый t-критерий Стьюдента, критерий х2 и точный критерий Фишера для анализа таблиц сопряженности 2х2, парные критерии знаков, парный критерий Уилкоксона).
Результаты
У большинства пациентов обеих групп были выявлены гиперкоагуляционные изменения тромбодинамических характеристик крови. Так, среди больных первой группы гиперкоагуляция была выявлена у 17 пациентов (53 %), среди больных второй группы - у 31 пациента (72 %) (р>0,05).
Детальный анализ всех показателей тромбодинамических характеристик крови позволил выявить особенности структуры гиперкоагуляционных сдвигов у пациентов 1 и 2 групп.
У пациентов 1-й группы выявлены гиперкоагуляционные изменения за счет увеличения скоростных параметров роста сгустка. Отмечено повышение скорости роста сгустка V до 34,0±2,1 мкм/мин. (норма 20-29 мкм/мин.) и стационарной скорости роста сгустка Vs до 32,2±1,7 мкм/мин. (норма-20-29 мкм/мин.).
В то же время задержки роста сгустка (Tlag) и начальной скорости ростка сгустка (Vi) выявлено не было. Так, задержка роста сгустка (Tlag) составила 0,99±0,03 мин. (норма 0 ,6-1,5 мин.), а начальная скорость роста сгустка (Vi) 52,9±1,6 мкм/мин. (норма 38-56 мкм/мин.). Структурные показатели также изменены не были. Размер сгустка через 30 мин. (Cs) составил 1192,8±46,8 мкм (норма 800-1200 мкм), плотность сгустка (D) 28996,4±535,0 усл.ед. (норма 15000-32000 усл.ед.).
Таким образом, гиперкоагуляционные сдвиги у пациентов 1-й группы обусловлены патологическими изменениями скоростных параметров ростка сгустка при сохранении структурных характеристик фибринового сгустка.
У пациентов 2-й группы структура гиперкоагуляционных сдвигов тромбодинамических характеристик крови была несколько иной. Отмечены увеличение скорости роста сгустка V до 35,9 ±1,6 мкм/мин. и стационарной скорости роста сгустка Vs до 33,7±1,4 мкм/мин, а также размера сгустка через 30 мин. Cs до 1220,0±37,9 мкм. Задержки роста сгустка (Tlag 1,15±0,09 мин.), начальной скорости ростка сгустка (Vi 53,0±1,2 мкм/мин.) и плотности сгустка (D 30407,4±624,4 усл.ед.) выявлено не было. Таким образом, у больных 2-й группы гиперкоагу-ляционные сдвиги связаны не только с изменением скоростных параметров роста сгустка, но и с патологическими структурными изменениями - увеличением размера фибринового сгустка.
Поскольку скоростные параметры тромбодинамических характеристик крови были повышены у пациентов обеих групп, представляет интерес количественное сравнение показателей. Установлено, что в 1-й и 2-й группах показатели скорости роста сгустка V статистически достоверно не различались (34,0±2,1 и 35,9±1,6 мкм/мин. соответственно, р>0,05). Различий в стационарной скорости роста сгустка Vs у пациентов 1-й и 2-й групп также не выявлено (32,2±1,7 и 33,7±1,4 33,7±1,4 мкм/мин. соответственно, р>0,05).
Феномен спонтанного тромбообразования наблюдался в обеих исследуемых группах: у 15 (47 %) пациентов 1-й группы и 26 пациентов (60 %) 2-й группы. Статистически достоверного различия по данному показателю между группами выявлено не было (р>0,05).
Обсуждение.
Выявленные нами гиперкоагуляционные сдвиги тромбодинамических характеристик крови у большинства больных (как 1-й, так и 2-й групп) свидетельствуют, что в реальной клинической практике стандартная антитромботическая терапия указанных категорий пациентов является недостаточно эффективной. Гиперкоагуляционные изменения гемостаза отмечены у 53 % больных 1-й группы и у 72 % больных 2-й группы.
Возможно, это связано именно с тем, что чувствительность рутинной коагулограммы, традиционно определяемой в соответствии со стандартами диагностики, не всегда позволяет выявить состояние тромботической готовности и своевременно скорректировать проводимую терапию.
Наши данные согласуются с мнением авторов, считающих, что глобальный тест оценки системы гемостаза тромбодинамика работает, как правило, «на опережение» и до изменений в гемостазиограмме выявляет качественные (структурные) и кинетические (хронометрические) изменения сгустка, приводящие впоследствии к развитию патологической гиперкоагуляции [2].
Не подлежит сомнению, что рак является протромботическим заболеванием, связанным с повышенным риском развития ВТЭ, особенно в течение первых нескольких месяцев после установления диагноза и при метастатическом варианте болезни [4]. В связи с этим логично было бы предположить, что сочетание двух нозологий (кардиологической и онкологической), каждая из которых имеет в патогенезе нарушение системы гемостаза, приведет к увеличению числа пациентов, имеющих протромботическую готовность. Однако в нашем исследовании мы таких результатов пока не получили. Частота выявления гиперкоагуляционных изменений по данным теста тромбодинамика у больных с патологией сердечно-сосудистой системы не зависела от наличия либо отсутствия онкологической отягощенности (у 53 % больных 1-й группы и у 72 % больных 2-й группы, р>0,05).
Поученные результаты могут объясняться тем, что среди пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом нами не выделялись больные с наличием/отсутствием метастазов, наличием/отсутствием химиотерапии, а также не рассматривались пациенты в зависимости от давности онкологического процесса. Между тем известно, что, хотя сообщения о частоте ВТЭ при различных типах опухоли могут существенно различаться в разных исследованиях, риск развития тромбоза был самым высоким в ранние сроки после выявления злокачественного новообразования, а наличие отдаленных метастазов повышало риск венозных тромбозов в 58 раз [5]. Мы также не рассматривали больных в зависимости от распространенности опухолевого процесса, а между тем известно, что частота рецидивов ВТэ в этой группе больных почти в 5 раз выше по сравнению с больными с локализованными формами заболевания [5].
Полученные результаты диктуют необходимость изучения тромбодинамических свойств крови у кардиологических больных в зависимости от стадии и распространенности сопутствующего онкологического заболевания, а также в зависимости от наличия метастатического процесса.
Анализируя структуру гиперкоагуляционных изменений в обеих группах, следует отметить, что скоростные параметры роста сгустка (скорость роста сгустка V, стационарная скорость роста сгустка Vs) были увеличены в обеих группах без статистически значимых различий между группами (р>0,05). Таким образом, кинетические характеристики тромбодинамических свойств крови существенно не отличались у кардиологических больных с наличием либо отсутствием онкологического анамнеза.
Что же касается структурных изменений фибринового сгустка, то они возникали только при наличии онкологической отягощенности. Повышенные значения размера сгустка через 30 минут (Сs) были выявлены у пациентов 2-й группы и отсутствовали у пациентов 1-й группы.
Полученные результаты свидетельствуют, что сочетание кардиологической патологии и отягощенного онкологического анамнеза способствует изменению структуры гиперкоагуляцион-ных изменений и усугублению нарушения тромбодинамических свойств крови за счет присоединения увеличенного размера фибринового сгустка.
Известно, что злокачественные клетки могут взаимодействовать с системой гемостаза несколькими способами, но два способа взаимодействия являются основными:
1) продукция особых молекул, обладающих прокоагулянтной и фибринолитической активностью, таких как тканевый фактор и раковый прокоагулянт, и выработка провоспалительных цитокинов;
2) взаимодействие опухолевых клеток с другими клетками сосудов и крови, например, эндо-телиальными клетками, тромбоцитами, моноцитами и макрофагами [4].
Полученные нами данные позволяют предположить, что сочетание кардио- и онкопатоло-гии, дополнительно к имеющимся у кардиологических больных гиперкоагуляционным изменениям, увеличивает активацию не только начальных, но и конечных этапов свертывания крови, вероятно, за счет большего повреждения эндотелия опухолевыми клетками и дополнительной активации прокоагулянтного потенциала тканевым фактором и раковым прокоагулянтом.
Результаты работы согласуются с исследованиями, доказавшими вклад активации конечных этапов свертывания крови в гемостазиологические нарушения у онкологических больных и продемонстрировавших повышение у них концентрация фибриногена в 1,5 раза по сравнению со здоровыми людьми [7].
Заключение
В реальной клинической практике стандартная антитромботическая терапия кардиологических пациентов является недостаточно эффективной вне зависимости от наличия либо отсутствия отягощенного онкологического анамнеза. Гиперкоагуляционные изменения тромбодина-мических свойств крови встречаются у 53 % кардиологических пациентов без отягощенного онкологического анамнеза и у 72 % кардиологических больных с отягощенным онкологическим анамнезом. Феномен спонтанного тромбообразования также одинаково часто наблюдался в обеих исследуемых группах.
Структура гиперкоагуляционных изменений тромбодинамических характеристик крови различна при наличии либо отсутствии у больных с сердечно-сосудистой патологией отягощенного онкологического анамнеза. У кардиологических пациентов без отягощенного онкологического анамнеза выявлены гиперкоагуляционные изменения за счет увеличения скоростных параметров роста сгустка (повышение скорости роста сгустка V, стационарной скорости роста сгустка Vs) при нормальных значениях структурных характеристик фибрино-вого сгустка.
Присоединение отягощенного онкологического анамнеза у кардиологических больных усугубляет имеющиеся гиперкоагуляционные нарушения за счет присоединения к патологии скоростных показателей ростка сгустка структурных изменений - увеличения размеров фибрино-вого сгустка.
Тромбодинамика является эффективным методом контроля гемостаза, позволяющим выявить состояние тромботической готовности у различных категорий кардиологических пациентов, в том числе с отягощенным онкологическим анамнезом.
Литература
1. Андрияшкин ВВ, Антух ЭА, Бредер ВВ. Российские клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у онкологических больных. М.: Планида. 2012; 1-32.
2. Сафиуллина СИ, Фейсханова ЛИ. Состояние тромботической готовности в клинической практике. Часть I. Учебное пособие. Казанский государственный медицинский университет. 2017; 1-35.
3. Сафиуллина СИ, Фейсханова ЛИ. Состояние тромботической готовности в клинической практике. Часть II. Учебное пособие. Казанский государственный медицинский университет. 2017; 1-35.
4. Сушинская ТВ. Гемостаз и рак-ассоциированный тромбоз: современная профилактика и лечение. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2018; 1-72.
5. Хороненко ВЭ, Чиссов ВИ, Суворин ПА. Периоперационная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в плановой онкохирургии. Исследования и практика в медицине. 2016; 61-69.
6. Сушинская ТВ, Стуклов НИ, Доброхотова ЮЭ. Особенности гемостаза у больных раком шейки матки на фоне лечения основного заболевания. Вестник последипломного медицинского образования. 2016; 31-37.
7. Сомонова ОВ, Маджуга АВ, Елизарова АЛ. Тромбозы и тромбоэмболии в онкологии. Газета Российского общества клинической онкологии. 2015; 13-15.
8. Атауллаханов ФИ, Воробьев АИ, Бутылин АА, Синауридзе ЕИ. Парадокс гемофилии и рост сгустка в пространстве. Новое в трансфузиологии. 2003; 5-14.
9. Практическая коагулология / Пантелеев М.А., Васильев С.А., Смнауридзе Е.И., Воробьев А.И., Атауллаханов Ф.И. (под ред. Воробьева А.И.). - Москва, «Практическая медицина», 2010.-192 с
10. Королькова АВ, Борзенкова ВО. Использование теста тромбодинамики для коррекции гемостаза у больных раком молочной железы. Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150). 2020; 69-70.
11. Паршина СС, Касимов ОВ, Елисеева ИВ. Современные подходы к диагностике и лечению тромбо-филий в клинической практике вестник северо-восточного федерального университета имени М.К. Аммо-сова серия «медицинские науки», № 3 (04); 66-69.
References
1. Andriiashkin VV, Antukh EA, Breder VV. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po profilaktike i lecheniiu venoznykh tromboembolicheskikh oslozhnenii (VTEO) u onkologicheskikh bol'nykh. M.: Planida. 2012; 1-32.
2. Safiullina SI, Feiskhanova LI. Sostoianie tromboticheskoi gotovnosti v klinicheskoi praktike. Chast' I. Uchebnoe posobie. Kazanskii gosudarstvennyi meditsinskii universitet. 2017; 1-35.
3. Safiullina SI, Feiskhanova LI. Sostoianie tromboticheskoi gotovnosti v klinicheskoi praktike. Chast' II. Uchebnoe posobie. Kazanskii gosudarstvennyi meditsinskii universitet. 2017; 1-35.
4. Sushinskaia TV. Gemostaz i rak-assotsiirovannyi tromboz: sovremennaia profilaktika i lechenie. Onkologiia. Zhurnal im. P.A. Gertsena. 2018; 1-72.
5. Khoronenko VE, Chissov VI, Suvorin PA. Perioperatsionnaia profilaktika venoznykh tromboembolicheskikh oslozhnenii v planovoi onkokhirurgii. Issledovaniia i praktika v meditsine. 2016; 61-69.
6. Sushinskaia TV, Stuklov NI, Dobrokhotova IuE. Osobennosti gemostaza u bol'nykh rakom sheiki matki na fone lecheniia osnovnogo zabolevaniia. Vestnik poslediplomnogo meditsinskogo obrazovaniia. 2016; 31-37.
7. Somonova OV, Madzhuga AV, Elizarova AL. Trombozy i tromboembolii v onkologii. Gazeta Rossiiskogo obshchestva klinicheskoi onkologii. 2015; 13-15.
8. Ataullakhanov FI, Vorob'ev AI, Butylin AA, Sinauridze EI. Paradoks gemofilii i rost sgustka v prostranstve. Novoe v transfuziologii. 2003; 5-14.
9. Prakticheskaia koagulologiia / Panteleev M.A., Vasil'ev S.A., Smnauridze E.I., Vorob'ev A.I., Ataullakhanov F.I. (pod red. Vorob'eva A.I.). - Moskva, «Prakticheskaia meditsina», 2010.-192 s
10. Korol'kova AV, Borzenkova VO. Ispol'zovanie testa trombodinamiki dlia korrektsii gemostaza u bol'nykh rakom molochnoi zhelezy. Biulleten' meditsinskikh Internet-konferentsii (ISSN 2224-6150). 2020; 69-70.
11. Parshina SS, Kasimov OV, Eliseeva IV. Sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniiu trombofilii v klinicheskoi praktike vestnik severo-vostochnogo federal'nogo universiteta imeni M.K. Ammosova seriia «meditsinskie nauki», № 3 (04); 66-69.
