CC BY
36
УДК 661.98:578.825.13]-036.8-053.2-078.33
СОСТОЯНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА
Н.О. Постаногова1, Л.В. Софронова1, Е.А. Наговицына2
1 ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А.Вагнера» Минздрава России, Пермь, Россия
2 ГБУЗ ПК «Городская детская клиническая больница №3», Пермь, Россия
Аннотация. В статье проведен анализ влияния клинико-лабораторных особенностей острого периода ИМ на состояние резистентности пациентов в годовом катамнезе. В открытое проспективное когортное исследование включен 221 ребенок с ИМ в возрасте от 1 года до 6 лет, госпитализированный в инфекционное отделение ГДКБ №3 города Перми с января 2011 по май 2015 года. В последующем пациенты наблюдались в течение года. В зависимости от этиологии заболевания все пациенты были разделены на 3 группы: 66 с ВЭБ-ИМ, 59 с ЦМВ-ИМ и 96 с ВЭБ+ЦМВ-ИМ. У детей изучалось частота и длительность ОРВИ в течение года до и после ИМ, анализировалось число осложненных респираторных заболеваний, частота назначения антибиотикотерапии и необходимости стационарного лечения, проводился подсчет индекса резистентности (ИР). Перечисленные показатели сравнивались между собой в зависимости от этиологии ИМ, а также до и после перенесенного заболевания. Через год после перенесенного ИМ- 32% детей приобрели низкий и очень низкий ИР. Во втором полугодии после ВЭБ-ИМ отмечалось значимое сокращение числа детей с ИР более 0,49, в отличие от ИМ другой этиологии. Средняя длительность одной ОРВИ в катамнезе больше при микст-инфекции в сравнении с ИМ, вызванным одним возбудителем. Таким образом, отдаленный прогноз более серьезен у пациентов перенесших ЦМВ-ИМ и ВЭБ+ЦМВ-ИМ, что требует дополнительных иммунореабилитационных мероприятий в амбулаторных условиях не менее 1 года.
Ключевые слова. Дети, инфекционный мононуклеоз, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, индекс резистентности.
Введение. Инфекционный мононуклеоз (ИМ) - острое инфекционное заболевание, вызываемое в основном вирусами герпетической группы [1,2]. Герпетическая инфекция приводит к возникновению иммунодефицитных состояний и формированию группы часто болеющих детей [3,4,5].
Цель исследования - оценить состояние резистентности на протяжении года у детей после перенесенного ИМ в зависимости от этиологии заболевания.
Материалы и методы исследования. В открытое проспективное когортное исследование включен 221 ребенок с ИМ в возрасте от 1 года до 6 лет. Дети находились на стационарном лече-
нии в инфекционном отделении ГДКБ №3 города Перми с января 2011 по май 2015 года. Пациентам проводились общеклинические и лабо-раторно-инструментальные исследования.
Критерии включения: дети в возрасте от 1 года до 6 лет с ИМ уточненной этиологии средней степени тяжести, получавшие в качестве противовирусной и иммуномодулирующей терапии препараты интерферона альфа-2в (ректальные суппозитории виферон). Верификация возбудителей осуществлялась методом иммуно-ферментного анализа: раздельно определялись специфические иммуноглобулины М и G к антигенам вирусов Эпштейна-Барр (ВЭБ),цитомега-ловирусу (ЦМВ), вирусу простого герпеса; обнаружением ДНК вируса герпеса человека 6го
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 37 ~
типа в периферической крови методом полиме-разной цепной реакции. В исследование включались только дети с ВЭБ-ИМ, ЦМВ-ИМ и смешанной формой заболевания (ВЭБ+ЦМВ-ИМ). Критерием уточненной этиологии ИМ считали наличие иммуноглобулинов класса М к ВЭБ, ЦМВ и их комбинации в сыворотке крови.
Родители детей дали информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: атипичные, висцеральные формы заболевания, тяжелая сопутствующая соматическая патология, активная фаза других герпетических инфекций (вируса простого герпеса, вируса герпеса 6го типа), а также наличие сниженной резистентности (индекс резистентности более 0,33) за год до госпитализации в инфекционное отделение. В ходе проведения исследования исключались дети с развитием осложнений (тяжелая нейтропения, тромбоцито-пения и повышение аминотрансфераз более 5 норм) на момент выписки из стационара или в дальнейшие периоды наблюдения.
В остром периоде ИМ пациенты получали антибиотики (цефалоспорины третьего поколения), противовирусную и иммуномодулирую-щую терапию в возрастной дозировке (рекомби-нантный интерферон-альфа-2Ь) и симптоматическое лечение. После выписки из стационара дети наблюдались в течение года. Пациентам рассчитывался индекс резистентности (ИР) через 3, 6 и 12 месяцев катамнестического наблюдения.
Разрешение на проведение клинического исследования, после проведения экспертной оценки представленных документов, получено от Этического комитета ГБОУ ВПО ПГМА им .ак. Е.А.Вагнера Минздрава 12 ноября 2013 года, протокол № 72.
Обработка полученных результатов выполнялась на компьютерах серии Pentium, с использованием лицензионного пакета прикладной программы Statistica 10,0 (StatSoftInc., США) и программы Microsoft Office Excel. Полученные данные представлены в виде медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей (LQ; UQ). При сравнении количественных переменных между 2 за-
висимыми группами использовался односторонний критерий Вилкоксона, между 3 независимыми - дисперсионный анализ Краскела-Уол-лиса с указанием одноименного критерия (Н) со степенями свободы (сс), критерий Данна для множественных попарных сравнений. При сравнении относительных показателей между 2 связанными совокупностями использовался критерий Мак-Нимара, 3 связанными - критерий х2-Пирсона, 3 независимыми - Q-критерий Кохрена. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты. В зависимости от этиологического фактора было выделено 3 группы пациентов: 66 с ВЭБ-ИМ, 59 с ЦМВ-ИМ и 96 -с ВЭБ+ЦМВ-ИМ.
За год до госпитализации число ОРВИ у всех детей в целом составило 617 случаев, в среднем -3 (2; 4) случаев в год. В последующем пациенты, перенесшие ВЭБ-ИМ болели ОРВИ 187 раз, в среднем 3 (2; 4) случаев, ЦМВ-ИМ - 175, в среднем 3 (2; 4), ВЭБ+ЦМВ-ИМ- 255, в среднем 3 (1; 4) (Н=1,7, сс=2, р=0,424). Соответственно, ИР за 12 месяцев до момента развития ИМ составил в среднем 0,25, и не превышал 0,33 у каждого ребенка в отдельности. За год до госпитализации средняя длительность респираторных заболеваний у пациентов в последующем перенесших ВЭБ-ИМ составила 6,3 (6; 7) дня, ЦМВ-ИМ- 6,5 (6; 8), ВЭБ+ЦМВ-ИМ - 7 (6,3; 7,3) (Н=3,7, сс=2, р=0,158).
У 32 детей ОРВИ сопровождались осложнениями. Антибиотикотерапия была назначена 46 пациентам по поводу 63 (10,2% от общего числа ОРВИ) заболеваний. Стационарное лечение потребовалось 15 детям, общее число госпитализаций составило 17 случаев.
На протяжении первого года наблюдения после ИМ дети перенесли 933 случая ОРВИ, что в 1,5 раза превышало данный показатель за год до ИМ. При этом после ВЭБ-ИМ число ОРВИ в течение 12 месяцев наблюдения составило 293 случая, после ЦМВ-ИМ- 263, после ВЭБ+ЦМВ-ИМ-377.
Среднее число ОРВИ за год до и после ИМ в зависимости от этиологии представлено на рис1.
Рис.1. Среднее число ОРВИ за год до и после ИМ в зависимости от этиологии (случаи).
Как видно на рисунке, среднее число ОРВИ значимо возросло в сравнении с годовым анамнезом до ИМ. После ВЭБ-ИМ стало 4 (3; 6) случая в год ^=130, 2=4,9, р<0,001), после ЦМВ-ИМ - 4 (2; 7) случая ^=185, 2=4,0, р<0,001), после ВЭБ+ЦМВ-ИМ- 4 (1,5; 6) случая ^=741, 2=3,9, р=0,003). Разницы в средней частоте ОРВИ в зависимости от этиологии не
наблюдалось (Н=2,8, сс=2, р=0,249). %
6 5 4
г 1 о
Осложненные ОРВИ перенесли 85 детей (число детей в 2,7 раза больше, чем до ИМ: Мак-Нимара х2=31,8, сс=1, р<0,001), что составило 108 (11,6%) случаев от общего числа респираторных заболеваний и в 2,8 раза было выше, чем в течение года до ИМ ^=748, 2=5,1, р<0,001). Частота встречаемости осложненных ОРВИ в зависимости от этиологии до и после перенесенного ИМ представлена на рис.2.
5,6
3,2 3 2,8
1,9 1,5
ВЭБ-ИМ
ВЭБ+ЦМВ-ИМ
ЦМВ-ИМ ■ ДоИМ «После ИМ
Рис.2. Частота встречаемости осложненных ОРВИ за год до и после ИМ в зависимости от общего
числа ОРВИ
Как видно на рисунке, через год после перенесенного ИМ в 2 раза значимо выросла частота осложненных ОРВИ после ЦМВ-ИМ и ВЭБ+ЦМВ-ИМ (х2=3,8, сс=1, р=0,051 и х2=6,9, сс=1, р=0,008 соответственно) и в 1,7 раза после ВЭБ-ИМ (х2=1,99; сс=1, р=0,162).
Антибиотикотерапию получали 104 ребенка, что составило 149 (15,9%) случаев от общего числа ОРВИ. Число детей, получавших антибио-тикотерапию в течение года после ИМ, было в 2,3 раза больше, чем в течение 12 месяцев до ИМ
(Мак-Нимара х2=36,1, сс=1, р<0,001). Количество заболеваний, требовавших назначение антибиотиков возросло в 2,4 раза ^ =1143, 2=5,5, р<0,001). По поводу ОРВИ дети были госпитализированы в 48 (5,1%) случаях. Число госпитализации в сравнении с годовым периодом до ИМ выросло в 1,8 раз ^ =292, 2=3,3, р=0,0009).
Средняя длительность ОРВИ на протяжении первого года наблюдения после ВЭБ-ИМ составила 7,6 (6; 8,7), после ЦМВ-ИМ- 8 (7,3; 9), при ВЭБ+ЦМВ-ИМ -8,8 (8; 10) дней (Н =20,4, сс=2, р<0,001). В ходе апостериорных сравнений методом Данна было обнаружено, что различия были обусловлены преимущественно различиями между ВЭБ-ИМ и ВЭБ+ЦМВ-ИМ (р=0,00004) и ЦМВ-ИМ и ВЭБ+ЦМВ-ИМ
°/о
(р=0,013), в то время как различия между ВЭБ-ИМ и ЦМВ-ИМ были несущественны (р=0,661). При этом средняя длительность ОРВИ увеличилась в сравнении с годовым анамнезом до ИМ в 1,2 раза после ВЭБ-ИМ и ЦМВ-ИМ ^ =370, 2=4,1, р<0,001 и W =217, 2=4,5, р<0,001), после ВЭБ+ЦМВ-ИМ в 1,3 раза ^ =700, 2=5,4, р<0,001).
Среднее значение ИР во все сроки наблюдения при различной этиологии составило 0,33, увеличилось в сравнении с годом до ИМ на 0,08. Через 3 месяца после выписки из стационара ИР более 0,49 приобрели 96 детей (43%), через полгода-92 (42%), через год- 72 (33%). Показатели ИР через 3, 6 и 12 месяцев после ИМ представлены на рис.3.
40
30
3 месяца
6 месяцев
ЦМВ
12 месяцев
вэы-цмв
Рис.3. Частота формирования низкого и очень низкого ИР в катамнезе у детей с разной этиологией
ИМ (%)
Анализ показателей ИР по каждой из этиоло-гий в отдельности позволил установить, что, после ВЭБ-ИМ на протяжении первых шести месяцев, число детей с ИР более 0,49 оставалось стабильным, а в дальнейшем существенно снижалось ^-критерий=19,6, сс=2, р<0,00005). Через 12 месяцев частота встречаемости низкой и очень низкой резистентности значимо сократилась в 1,8 раза в сравнении с тремя ^-крите-рий=10,9, сс=1, р<0,0009) и шестью месяцами ка-тамнестического наблюдения ^-критерий=14, сс=1, р<0,0001). Несмотря на равное число детей с ИР более 0,49 через 3 и 6 месяцев в сравнении с 12 месяцами - Q-критерий имеет различные значения, поскольку у некоторых детей резистентность к 6 месяцам нормализовалась, а часть
пациентов к этому моменту вновь приобрели данный статус.
После ЦМВ-ИМ через 3 месяца наблюдения процент детей с ИР более 0,49 составил 39%, в последующие 3 месяца незначительно вырос, к 12 месяцам снизился до 36%. При этом статистической значимой разницы в годовом катамнезе нет ^-критерий=1,7, сс=2, р<0,424). В связи с этим и при попарном сравнении данных - также значимых различий не выявлено.
После ВЭБ+ЦМВ-ИМ отмечалось некоторое снижение частоты встречаемости низкой и очень низкой резистентности во все декретированные сроки, однако различия оказались статистически незначимыми^-критерий=3,8, сс=2, р<0,145).
Таким образом, самая отчетливая положительная динамика в катамнезе отмечается после ВЭБ-ИМ.
Сопоставление частоты формирования ИР более 0,49 в годовом катамнезе в зависимости от этиологии показало, что статистически значимой разницы между группами не было ни в один из сроков наблюдения (через 3 месяца - х2=1,85,
сс=4, р=0,762; через 6 месяцев- х2=3,37, сс=4, р=0,496; через год х2=0,90, сс=4, р=0,921).
При анализе частоты возникновения ОРВИ у детей с ИР более 0,49 ни в один из декретированных сроков не было выявлено существенной разницы в зависимости от этиологии ИМ. ИР в зависимости от этиологии представлен в таблице 2.
Таблица 2
ИР более 0,49 в зависимости от этиологии ИМ во все сроки наблюдения.
Этиология ИМ 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев
ВЭБ-ИМ 0,67(0,67; 1) 0,5(0,5; 0,83) 0,58(0,5; 0,75)
ЦВМ-ИМ 0,67(0,67; 0,67) 0,5(0,5; 0,83) 0,58(0,5; 0,67)
ВЭБ+ЦМВ-ИМ 0,67(0,67; 0,67) 0,67(0,5; 0,67) 0,67(0,5; 0,67)
р (по критерию Краскела-Уоллиса) 0,178 0,914 0,843
Таким образом, средний уровень резистентности вне зависимости от этиологии у детей с ИР более 0,49 находился практически на одном и том же уровне в соответствующие декретированные сроки.
Выводы:
После перенесенного ИМ в годовом ка-тамнезе увеличивалось не только количество ОРВИ, но и число осложненных форм, требовавших антибиотикотерапии и стационарного лечения.
Средняя длительность одной ОРВИ после ИМ, вызванного одним возбудителем, значимо меньше, чем после микст-инфекции.
Через год после перенесенного ИМ, независимо от вида возбудителя, треть пациентов приобрели низкую и очень низкую резистентность.
Значительное сокращение числа детей с ИР более 0,49 во втором полугодии наблюдения отмечалось после ВЭБ-ИМ, что говорит о более благоприятном течении катамнестического периода, в отличие от ЦМВ-ИМ и ВЭБ+ЦМВ-ИМ.
Отдаленный прогноз более серьезен у пациентов перенесших ЦМВ-ИМ и ВЭБ+ЦМВ-ИМ, что требует дополнительных иммунореабилита-ционных мероприятий в амбулаторных условиях не менее 1 года.
ЛИТЕРАТУРА
1. Боковой А.Г, Егоров А.И. Герпетические инфекции у детей и родителей: Учебное пособие для студентов, врачей-педиатров, инфекционистов, иммунологов. М.: Центр стратегической конъюнктуры, 2014.
2. Dunmire SK, Hogquist KA, Balfour HH. Curr Top Microbiol Immunol., 2015, vol. 390, № 1, рр. 211240.
3. Канкасова М.Н., Мохова О.Г., Поздеева О.С. Часто болеющие дети: взгляд инфекциониста // Практическая медицина. 2014. Т. 9. №85. С. 67-71.
4. Самсыгина Г.А. Герпес-вирусные инфекции // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2016. № 2. С. 18-23.
5. Тюняева Н. О., Софронова Л. В.Инфекцион-ный мононуклеоз: этиологические факторы, проблемы диагностики и лечения // Вестник новых медицинских технологий. 2014. Т. 21. №3. С. 184-190.
THE STATUS OF RESISTANCE IN CHILDREN AFTER INFECTIOUS MONONUCLEOSIS
N.O. Postanogova1, L.V. Sofronova1, E.A. Nagovicyna2
1 Perm state medical University named after academician E. A. Wagner, Perm , Russia
2 City children's clinical hospital №3, Perm , Russia
Annotation. The article analyzes the impact of clinical and laboratory features of acute infectious mononucleosis (IM) at the state of resistance of the patients in the annual catamnesis. In an open prospective cohort study included 221 child
with IM age of 1 to 6 years, hospitalized in the infectious department GDKB №3 city of Perm from January 2011 to May 2015. Subsequently, patients were followed for a year. Depending on the etiology there are 3 groups of patients: 66 with EBV-IM, 59 - CMV-IM and 96 - EBV + CMV-IM. The children studied the frequency and duration of acute respiratory viral infections during the year before and after IM, was analyzed the number of complicated respiratory disease, the frequency of antibiotic therapy and hospitalization admissions, carried out calculation of resistance index (IR). These indicators are compared with each other, depending on the etiology of myocardial infarction, as well as before and after the disease. One year after the IM - 32% of children have low and very low IR. After EBV-IM in the second half of the year there was a significant reduction in the number of children with IR over 0.49, as opposed to them by other etiologies. The average duration of one acute respiratory viral infections in catamnesis more with mixed infection compared to IM are caused by a single pathogen. Thus, the long-term prognosis more serious in patients undergoing CMV-IM and EBV+CMV-IM, which requires additional immunoreabilitation events in the outpatient setting for at least 1 year.
Key words: children, infectious mononucleosis, virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, resistance index.
REFERENCES
1. Bokovoj A.G, Egorov A.I. Herpetic infection in children and parents: a textbook for students, doctors-pediatricians, infectious disease specialists and immunolo-gists. M.: Center for strategic market, 2014 (in Russian).
2. Dunmire SK, Hogquist KA, Balfour HH. Curr Top Microbiol Immunol., 2015, vol. 390, № 1, pp. 211240.
3. Kankasova M.N., Mohova O.G., Pozdeeva O.S. Often ill children: a review infectious disease physician // Practical medicine, 2014, vol. 9, № 85, pp.67-71 (in Russian).
4. Samsygina G.A. Herpes virus infection in children. Pediatrics. The Supplement to the journal Consilium Medicum, 2016, № 2, pp. 18-23 (in Russian).
5. Tjunjaeva N. O., Sofronova L. V. Infectious mononucleosis: etiological factors, problems of diagnosis and treatment. Herald of new medical technologies, 2014, vol. 21, №3, pp. 184-190 (in Russian).
