CC BY
60
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Состояние печени у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне комбинированного лечения
Пантелеев А.М. ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный
медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
В статье проведен анализ частоты гепатотоксических реакций у 173 больных с впервые выявленным туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции, проходивших лечение в туберкулезном стационаре. Оценивали динамику уровня печеночных трансаминаз и билирубина. Частота тяжелого поражения печени (Ш-^ степень гепатотоксичности) не превышала 17,7%. У 1/4 больных отклонений биохимических показателей от нормальных значений не выявлено. Наиболее часто встречалось повышение уровня трансаминаз 1-11 степени гепатотоксичности (61,8% больных), не требовавшее проведения коррекции противотуберкулезной терапии. Установлено, что факторы риска развития гепатотоксичности, такие как наличие хронического вирусного гепатита, применение противотуберкулезных препаратов второго ряда, комбинированное лечение противотуберкулезными и антиретровирусными препаратами, не оказывали негативного воздействия на функциональное состояние печени у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией.
Ключевые слова:
туберкулез, ВИЧ-инфекция, гепатотоксические реакции, противотуберкулезная терапия
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 45-50.
Статья поступила в редакцию: 22.03.2017. Принята в печать: 05.06.2017.
Liver condition in TB/HIV patients on TB and cART treatment
Panteleev A.M. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
The article analyzes the frequency of hepatotoxic reactions in 173 patients with newly diagnosed TB patients with HIV infection who were treated in a TB hospital. Dynamics of hepatic transaminases and bilirubin was evaluated. The frequency of severe liver injury (III—IV degrees) was low, not exceeding 17.7%. In 1/4 of patients, abnormalities of biochemical indices were not revealed. The most frequently encountered an increase in transaminase levels I—II degrees (61.8% of patients), did not request a correction TB therapy. It was found that the risk factors for hepatotoxicity, such as the presence of chronic viral hepatitis, the use of anti-TB second line drugs, combined treatment with anti-TB and antiretroviral drugs do not have a negative impact on the functional state of the liver in patients with combination of TB and HIV.
Keywords:
tuberculosis, Human immunodeficiency virus, hepatotoxicity, аnti-TB treatment
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (4): 45-50.
Received: 22.03.2017. Accepted: 05.06.2017.
Традиционным является представление о высокой частоте гепатотоксических реакций при проведении противотуберкулезной терапии. Частота токсического поражения печени при проведении противотуберкулезной терапии (ПТТ), по данным как российских, так и зарубежных авторов, составляет от 25 до 80% [1-5].
У большинства клиницистов вызывает опасения применение противотуберкулезных препаратов у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Широкое распространение хронических вирусных гепатитов, активное употребление наркотических веществ наряду с необходимостью применения комбинации противотуберкулезных, антиретровирусных препаратов, комплекса профилактических и патогенетических средств вызывает у большинства клиницистов опасения относительно переносимости и риска развития нежелательных явлений со стороны печени. В большинстве работ, посвященных этой тематике, было отмечено, что частота развития гепатотоксических реакций регистрировалась в 13-50% случаев, которые проявлялись в повышении уровня печеночных трансаминаз, изменении характеристик печени по результатам ультразвукового исследования [6-8]. В.Г. Канестри и соавт. (2012) установили, что «при одновременном лечении туберкулеза и ВИЧ-инфекции переносимость препаратов значительно хуже, чем при изолированной противотуберкулезной терапии или антиретровирусной терапии (в несколько раз увеличивается частота гепатотоксичности, гипербилиру-бинемии... в связи с чем необходимость в более частой замене или отмене препаратов возникает существенно чаще)» [9].
Вместе с тем в ряде опубликованных исследований было показано, что проведение одновременной комплексной терапии туберкулеза и ВИЧ-инфекции безопасно. Так, в работе С. Зекаддуа^ЙБЫге и соавт. [10] отмечено, что связи между концентрациями рифампицина в крови и развитием гепатотоксических реакций в ходе противотуберкулезной терапии у больных ВИЧ-инфекцией найдено не было. Частота гепатотоксических реакций в ходе противотуберкулезной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, по данным Р. Мо и соавт. [11], составила 4,2%. С. Padmapгiyadaгsini и соавт. [12] в ходе лечения 140 больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции не наблюдали повышения уровня печеночных трансаминаз.
Таким образом, данные литературы о частоте развития гепатотоксичности при использовании противотуберкулезных препаратов в терапии у больных ВИЧ-инфекцией значительно отличаются, что требует проведения дополнительных исследований.
Цель исследования - оценить частоту и характер гепатотоксических реакций при применении противотуберкулезной терапии у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ историй болезни 173 пациентов с впервые выявленным туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции, проходивших лечение в Городской
туберкулезной больнице № 2 Санкт-Петербурга в 20112016 гг. Критериями включения были бактериологическое подтверждение диагноза туберкулеза, наличие ВИЧ-инфекции, продолжительность стационарного лечения не менее 3 мес.
Среди наблюдаемой группы преобладали мужчины (71,1%), средний возраст составил 37 лет. Активно употребляли наркотические вещества 28,3% пациентов, злоупотребляли алкоголем 15%.
Туберкулез был выявлен впервые у 82,1% больных, у 49,7% пациентов - генерализованного характера. Более чем у половины (58,4%) больных регистрировалась лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ).
Большинство (78,6%) больных имели выраженную имму-носупрессию (4В стадия ВИЧ-инфекции) со средним уровнем CD4-лимфоцитов 187,7+14,2 кл/мкл.
В ходе противотуберкулезной химиотерапии проводили оценку частоты развития и степени тяжести гепатотоксических реакций. Развитие гепатотоксичности оценивали по динамике уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспар-татаминотрансферазы (АСТ) и общего билирубина, которые определяли ежемесячно на протяжении 6 мес терапии туберкулеза. Степень гепатотоксических реакций оценивали в соответствии со шкалой нежелательных явлений (табл. 1), предложенной в Федеральных клинических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 2016 г. [13].
Для оценки влияния отдельных факторов на частоту развития токсического поражения печени проведен корреляционно-регрессионный анализ. Пациентов распределяли на группы с учетом наличия или отсутствия хронического вирусного гепатита (табл. 2), употребления наркотических веществ, проведения химиотерапии туберкулеза в зависимости от наличия лекарственной устойчивости МБТ по I и IV режимам, приема пациентами антиретровирусной терапии (АРВТ) в период проведения противотуберкулезной терапии.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с применением программы PASWStatistics 18.0. Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
При анализе средних значений АСТ установлено, что максимальные ее уровни были выявлены у больных до начала ПТТ (60,4+3,9 МЕ/л). На фоне проводимого лечения средние значения уровня этого фермента неуклонно снижались, достигнув 46,7+5,4 МЕ/л к 6-му месяцу лечения. При этом необходимо отметить, что различия между первым и последующим определением уровней АСТ стали достоверными (p<0,05) уже на 2-м месяце лечения (рис. 1).
Аналогичная динамика была отмечена и при анализе среднего уровня АЛТ. До начала ПТТ среднее значение АЛТ составило 46,6+4,3 МЕ/л, затем постепенно снижалось (в 1,7 раза) к 6-му месяцу ПТТ (28,1+4,1 МЕ/л). На 4-м месяце лечения отмечено некоторое повышение уровня аланиновой трансферазы, не имевшее достоверных различий между предыдущим и последующим ее значениями (см. рис. 1).
Таблица 1. Градация гепатотоксичности терапии у больных ВИЧ-инфекцией
Критерий 1 Биохимические показатели крови |
I I степень I II степень 1 III степень 1 IV степень I
АСТ, АЛТ 1,25-2,5хВГН* 2,6-5,0хВГН Ц 5,1-10хВГН >10хВГН
Общий билирубин 1,1-1,5хВГН 1,5-2,5хВГН 2,5-5,0хВГН >5хВГН
* ВГН - верхняя граница нормы.
Таблица 2. Распределение больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией с учетом этиологии хронического вирусного гепатита (ХВГ)
Наблюдаемые ВИЧ- Количество ВИЧ-инфицированных 1 Из них 1
инфицированные пациентов с ХВГ ХВГ С ХВГ В ХВГС+В ХВГ В+С+D
пациенты абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
173 118 68,2 82 69,5 5 4,2 30 25,4 1 0,8
МЕ/л 70
60
50
40
30
20
10
60,4 59,4
-16,3-
АСТ
48,8 48,7 46 7 ---
13,9 14,1 15,5 13,5 14,6_
2 3 4 5 6 Месяцы
-И— АЛТ А Билирубин
Рис. 1. Динамика средних уровней аспартатаминотрансфе-разы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и общего билирубина у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне лечения
%
3 4 Месяцы
■ >10 □ 5,1-10 □ 2,6-5,0 □ 1,25-2,5 □ Норма
Рис. 2. Динамика частоты развития степени гепатотоксичности по аланинаминотрансферазе у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне лечения
0
Средний уровень общего билирубина у исследуемой группы больных находился в пределах нормальных значений на всем протяжении терапии без достоверных его изменений (см. рис. 1).
При анализе динамики уровней билирубина и печеночных ферментов установлено, что в ходе проведения противотуберкулезной терапии было отмечено отклонение их нормальных значений у 130 (75,1%) больных. Для оценки степени поражения печени в ходе лечения все больные с повышением уровня печеночных ферментов или билирубина были ранжированы по степеням гепатотоксичности в соответствии со шкалой нежелательных явлений. При этом у каждого больного учитывали только максимальный уровень гепатотоксичности за весь период наблюдения. В результате установлено, что IV степень гепатотоксичности регистрировалась лишь у 6 (4,6%) больных с отклоне-
нием биохимических показателей от нормальных значений, III степень гепатотоксичности - у 17 (13,1%) больных. Отклонение в биохимических показателях II степени зарегистрировано у 37 (28,5%) больных. Наиболее часто выявляли повышение уровня печеночных ферментов или билирубина I степени гепатотоксичности (70 больных - 53,8%). Необходимо отметить, что у 1/4 больных (43 человека - 24,9%) за весь период наблюдения не было отмечено отклонений уровня печеночных ферментов и билирубина от нормальных значений.
До начала терапии у 30,1% больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом было отмечено повышение уровня АЛТ. Большая часть отклонений биохимических параметров соответствовала критериям I степени гепато-токсичности (23,7%), тогда как соответствие параметрам III-IV степени гепатотоксичности отмечено только у 2,9%
больных. Исходя из общепринятых представлений о гепа-тотоксическом действии ПТТ, можно было предполагать, что доля больных с повышением уровня АЛТ через 1 мес терапии должна увеличиться. Однако к концу 1-го месяца приема противотуберкулезных препаратов было отмечено уменьшение доли больных с отклонением уровня АЛТ от нормы до 17,9%. В дальнейшем доля больных с повышенным уровнем АЛТ неуклонно снижалась: на 3-м месяце - до 16,8%, на 4-м - до 14,6%, на 5-м - до 16%. К 6-му месяцу лечения частота отклонений АЛТ от нормы была минимальной, составив 9,8% (рис. 2).
МЕ/л
♦ I режим И IV режим
Рис. 3. Динамика аланинаминотрансферазы у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, получавших I и IV режимы химиотерапии туберкулеза
МЕ/л
-♦- ХВГ(+) -■- ХВГ(-)
Рис. 4. Динамика уровня аланинаминотрансферазы у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от наличия или отсутствия хронического вирусного гепатита (ХВГ)
Среди противотуберкулезных препаратов максимально выраженным гепатотоксическим действием обладают препараты второго ряда, предназначенные для лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ. Сравнительный анализ динамики уровня АЛТ у больных, получавших I и IV режимы химиотерапии туберкулеза, показал, что в период проведения лечения как с применением препаратов первого, так и второго ряда достоверного повышения уровня АЛТ не наблюдалось. Средние значения АЛТ у больных, получавших I и IV режим противотуберкулезной терапии, достоверно не отличались (рис. 3).
Для уточнения влияния хронического вирусного гепатита (ХВГ) на развитие гепатотоксичности у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в ходе ПТТ проведен анализ динамики среднего уровня АЛТ у больных с ХВГ и без него. При наличии ХВГ уровень АЛТ был более высоким, чем у больных без ХВГ, однако средние значения достоверно не различались. При этом значения АЛТ на всем протяжении лечения не выходили за пределы нормальных значений как у больных с ХВГ, так и без него (рис. 4).
Интенсивная лекарственная нагрузка комбинацией ПТТ и АРВТ считается потенциально рискованной с точки зрения развития гепатотоксичности. В связи с этим проведен сравнительный анализ уровней печеночных трансаминаз и билирубина у больных, получавших и не получавших АРВТ в период приема противотуберкулезных препаратов. Установлено, что средние значения АСТ у больных, получавших комбинацию лекарственных средств, на протяжении периода наблюдения находились в пределах нормы с максимальными значениями до начала комбинированного лечения (59,2±4,1 МЕ/л) со снижением к 6-му месяцу лечения до 46,4±5,7 МЕ/л.
Уровень АЛТ у больных, получавших комбинированное лечение, был более высоким, чем у больных, принимавших
МЕ/л 70
Рис. 5. Динамика уровня аланинаминотрансферазы у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от наличия или отсутствия антиретровирусной терапии (АРВТ) в схеме лечения
ПТТ - противотуберкулезная терапия.
только ПТТ, однако достоверно значения не различались (рис. 5). У пациентов, получавших комбинацию ПТТ и АРВТ, III и IV степень гепатотоксичности за период наблюдения были зарегистрированы в 22 (18,0%) из 122 случаев, тогда как у больных, получавших только ПТТ, они отмечены всего в 1 (12,5%) случае из 9 (различия недостоверны).
Корреляционный анализ между частотой развития гепатотоксичности III-IV степени и полом (r=0,1), активным потреблением наркотических веществ (r=-0,05), злоупотреблением алкоголем (r=0,125), наличием вирусного гепатита (r=0,02) и применяемого лечения по режимам туберкулеза с лекарственной чувствительностью и лекарственной устойчивостью МБТ (r=-0,05) не выявил существенной связи.
Таким образом, изучение гепатотоксических реакций при проведении комплексного лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией выявило их низкую частоту развития.
Анализ динамики уровня печеночных ферментов и билирубина выявил, что максимальные значения печеночных трансаминаз были зарегистрированы у больных до начала лечения. Данный факт может быть объяснен, с одной стороны, поражением печени токсинами микобактерий и циркулирующими провоспалительными биологически активными веществами и указывает на туберкулез как заболевание не только органов грудной клетки, но и всего организма с элементами токсического повреждения различных систем и органов. С другой стороны, с учетом высокой склонности туберкулеза к генерализации в условиях имму-носупрессии нельзя исключить существование специфиче-
ского воспалительного процесса в печени, объясняющего наличие цитолитического синдрома. Подтверждением данного предположения может быть снижение значений АЛТ и АСТ на фоне ПТТ.
С клинической точки зрения имеет значение развитие гепатотоксичности III-IV степени, при выявлении которой необходимо прерывать лечение и проводить гепатопротек-тивную терапию. В настоящем исследовании частота тяжелого поражения печени (III-IV степень гепатотоксичности) была низка, не превышая 17,7%. У 1/4 больных отклонений биохимических показателей не было выявлено. Наиболее часто встречалось повышение уровня трансаминаз, соответствующее I-II степени гепатотоксичности (61,8% больных). Необходимо отметить, что данные изменения не являются клинически значимыми и не влияют на тактику лечения туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
Анализ потенциальных отягощающих факторов риска развития гепатотоксичности, таких как наличие ХВГ, применение противотуберкулезных препаратов второго ряда, комбинированное лечение противотуберкулезными и анти-ретровирусными препаратами, не выявил дополнительного негативного их воздействия на функциональное состояние печени у больных с сочетанием туберкулез/ВИЧ-инфекция.
В заключение необходимо отметить, что применение комплексного лечения противотуберкулезными и анти-ретровирусными препаратами у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией является безопасным и не сопровождается высокой частотой развития гепатотоксических реакций.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Пантелеев Александр Михайлович - доктор медицинских наук, профессор кафедры социально значимых инфекций ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Возненко А.А. Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом органов дыхания и пути их преодоления : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2012.
2. Степанова Н.А., Стрельцова Е.Н., Галимзянов Х.М., Кантеми-рова Б.И. Нежелательные побочные эффекты на противотуберкулезные препараты у впервые выявленных больных туберкулезом // Астрахан. мед. журн. 2014. Т. 9, № 4. С. 66-71.
3. Arbex M.A., VareLLa M.C., Siqueira H.R., MeLLo F.A. Antituberculosis drugs: drug interactions, adverse effects, and use in special situations. Pt 1. First-Line drugs // J. Bras. PneumoL. 2010. VoL. 36, N 5. P. 626-640.
4. Devarbhavi H. AntitubercuLous drug-induced Liver injury: current perspective // Trop. GastroenteroL. 2011. VoL. 32, N 3. P. 167174.
5. Senousy B.E., BeLaL S.I., Draganov P.V. Hepatotoxic effects of therapies for tubercuLosis // Nat. Rev. GastroenteroL. HepatoL. 2010. VoL. 7, N 10. P. 543-556.
6. Сукач М.Н. Факторы риска развития гепатотоксичности при лечении туберкулеза у пациентов, коинфицированных ВИЧ и хроническим гепатитом С // Клин. инфектология и паразитология. 2016. № 4. С. 449-458.
7. Мордык А.В., Кондря А.В., Гапоненко Г.Е. Частота неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания старше 18 лет и факторы, влияющие на их развитие // Туберкулез и болезни легких. 2010. № 2. С. 44-48.
8. Зимина В.Н., Кравченко А.В., Батыров Ф.А. и др. Комбинированная противотуберкулезная и антиретровирусная терапия у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией: эффективность и переносимость // Туберкулез и болезни легких. 2012. Т. 89, № 2. С. 37-43.
9. Канестри В.Г., Зимина В.Н., Кравченко А.В. и др. Сочетанная терапия ВИЧ-инфекции и туберкулеза: анализ безопасности и переносимости // Инфекц. бол. 2012. Т. 10, № 3. С. 5-9.
10. Sekaggya-Wiltshire C., von Braun A., Scherrer A.U., Manabe Y.C. et al. Anti-TB drug concentrations and drug-associated toxicities among TB/HIV-coinfected patients // J. Antimicrob. Chemother. 2017 Jan 19. pii: dkw534. doi: 10.1093/jac/dkw534.
11. Mo P., Zhu Q., Teter C., Yang R. et al. Prevalence, drug-induced hepatotoxicity, and mortality among patients multi-infected with HIV, tuberculosis, and hepatitis virus // Int. J. Infect. Dis. 2014. Vol. 28. P. 95-100.
12. Padmapriyadarsini C., Chandrabose J., Victor L. et al. Hepatitis B or hepatitis C co-infection in individuals infected with human immunodeficiency virus and effect of anti-tuberculosis drugs on liver function // J. Postgrad. Med. 2006. Vol. 52, N 2. P. 92-96.
13. Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. URL: http://roftb.ru/netcat_files/doks2016/rec2016.pdf.
REFERENCES
1. Voznenko A.A. Medically induced liver damage in patients with respiratory tuberculosis and ways to overcome them: Abstract of Diss. Moscow; 2012. (in Russian)
2. Stepanova N.A., Streltsova E.N., Galimzyanov Kh.M., Kantemirova B.I. Unfavourable side effects to anti-TB drugs in newly diagnosed patients with lung tuberculosis. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal]. 2014; 9 (4): 66-71. (in Russian)
3. Arbex M.A., Varella M.C., Siqueira H.R., Mello F.A. Antituberculosis drugs: drug interactions, adverse effects, and use in special situations. Pt 1. First-line drugs. J Bras Pneumol. 2010; 36 (5): 626-40.
4. Devarbhavi H. Antituberculous drug-induced liver injury: current perspective. Trop Gastroenterol. 2011; 32 (3): 167-74.
5. Senousy B.E., Belal S.I., Draganov P.V. Hepatotoxic effects of therapies for tuberculosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7 (10): 543-56.
6. Sukach M.N. Risk factors of hepatotoxicity during antitubercular treatment in patients co-infected with HIV and chronic hepatitis C. Klinicheskaya infektologiya i parazitologiya [Clinical Infectology and Parasitology]. 2016. № 4. С. 449-458. (in Russian)
7. Mordyk A.V., Kondrya A.V., Gaponenko G.E. The frequency of adverse reactions to antituberculous agents in first detected patients older than 18 years with pulmonary tuberculosis and the factors influencing their development. Tuberkulez i bolezni legkikh [Tuberculosis and Lung Diseases]. 2010; 87 (2): 44-8. (in Russian)
8. Zimina V.N., Kravchenko A.V., Batyrov F.A., et al. Combined antituberculous and antiretroviral therapy in patients with tuberculosis in combination with HIV infection: efficacy and tolerability. Tuberkulez i bolezni legkikh [Tuberculosis and Lung Diseases]. 2012; 89 (2): 37-43. (in Russian)
9. Kanestri V.G., Zimina V.N., Kravchenko A.V., et al. Combined therapy for HIV infection and tuberculosis: an analysis of safety and tolerance. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2012; 10 (3): 5-9. (in Russian)
10. Sekaggya-Wiltshire С., von Braun A., Scherrer A.U., Manabe Y.C., et al. Anti-TB drug concentrations and drug-associated toxicities among TB/HIV-coinfected patients. J Antimicrob Chemother. 2017. pii: dkw534. doi: 10.1093/jac/dkw534.
11. Mo P., Zhu Q., Teter C., Yang R., et al. Prevalence, drug-induced hepatotoxicity, and mortality among patients multi-infected with HIV, tuberculosis, and hepatitis virus. Int J Infect Dis. 2014; 28: 95-100.
12. Padmapriyadarsini C., Chandrabose J., Victor L., et al. Hepatitis B or hepatitis C co-infection in individuals infected with human immunodeficiency virus and effect of anti-tuberculosis drugs on liver function. J Postgrad Med. 2006; 52 (2): 92-6.
13. Federal clinical guidelines for prevention, diagnosis and treatment of tuberculosis in patients with HIV infection. http://roftb.ru/netcat_ files/doks2016/rec2016.pdf. (in Russian)
