CC BY
33
k^wlребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК616.2-002.6-036.1-06-008.87-053.2:616.21/.22-002-022.6:612.017 DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107625
Больбот Ю.К.1, Карпенко А.В.1, Шварацька О.В.1, Братусь О.В.2 1ДЗ «Днпропетровська медична академя МОЗ Укра/ни», м. Дн!про, Укра/на 2Л1кувально-дюгностичний центр медичноi академИ м. Днпро, Укра/на
Стан мюцевого захисту та особливост мкробно'Т колоызацп слизових оболонок верхых дихальних шляхiв у дггей i3 бактерiальними ускладненнями ГРВ1
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:450-8. DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107625
Резюме. Актуальшсть. Гострi ресniраторнi вiруснi тфекцп (ГРВ1) е одними з найбыьш частих захворювань дитячого вiку. Ведомо, що певний контингент дтей при ГРВ1 схильний до розвитку повторних бактерiальних ускладнень; така схильнсть може тдтримуватись у тому числi пору-шеннями локально'1 iмунноiвiдповiдi. Тнфекцшнарестраторна патология на даний часрозглядаеться комплексно в аспектi вiрусно-бактерiально-iмунноi взаемоди, тож дослiдження зв'язкiв мiж мiкробiологiчними й iмунологiчними факторами може сприяти розробщ цльових терапевтичних i профлактичних заходiв, що можуть тдвищувати ефективнсть ведення таких пацiентiв. Мета до^дження. Вивчення стану мкцево1'резистентностi слизових оболонок верхнiх дихальних шляхiв у дтей, якi схильн до повторних бактерiальних ускладнень ГРВ1, у зв'язку з етiологiчною структурою таких ускладнень та особливостями мiкробноi колотзацп слизових оболонок верхшх вiддiлiв рестраторного тракту. Матерiали таметоди. Обстежено 214дiтей вком в1д 3 до 18 рокiв, хворих на ГРВ1 з розвитком гострого гнйного середнього отиту (ГСО) або гострого бактерiального рино-синуситу (ГРС). До I групи ввшшло 128 дiтей з етзодичними бактерiальними ускладненнями ГРВ1 в анамнезi, у II групу включено 86 дiтей 1з рецидивним перебiгом бактерiальних ускладнень. Було виконано мiкробiологiчне дослiдження ексудату з вогнища запалення, а також визначення рiвнiв лЬзоциму, лактоферину, людського кателщидину hCap-18/LL-37 та секреторного iмуноглобулшу А в ротоглотковому секретi двiчi протягом дослiдження та тсля одужання. Як група контролю виступили 36 дiтей 1з неускладненою ГРВ1, референтт значення отриманi у 30 клшiчно здорових дiтей. Результати. У дiтей 1з повторними бактерiальними ускладненнями ГРВ1, на вiдмiну в1д дiтей з етзодичними, була наявна дисфункщя природжено'1' мкцево1' iмунноi вiдповiдi у виглядi зниження рiвнiв людського кателщидину протягом захворювання, лактоферину на раншх стадиях розвитку бактерiального процесу та лЬзоциму в у& дослiджуванi перюди. Характерно, що рiвнi кателщидину та лактоферину в обох групах перевищували пiд час хвороби як контрольнi, так i референтнi рiвнi, тодi як вмст лЬзоциму у дтей II групи був нижчим за рiвень здорових дтей як на початку ГСО/ГРС, так i тсля одужання. Рiвнi протимкробних пептидiв були обернено кореляцшно пов'язанi з тривалстю симптомiв захворювання. У II грут частка невдач при видлент основного патогену становила близько 35 проти 20 % в Iгруп (р = 0,008). Також у дiтей IIгрупи була нижчою частота видыення пневмококiв i гемофы та вищою — золотистих стафiлококiв i парагемофыьних пали-чок (асоцшована флора). Асощаци двох коагентiв були вид^ен тльки у дтей IIгрупи. Колотзащя асоцтованою флорою в цлому була пов'язана з низьким рiвнем мсцевих мукозальних протектив-них факторiв, однак на тлi ГРВТмогла чинити тимчасовий активуючий вплив на локальну iмунну
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Больбот Юр1й Кононович, доктор медичних наук, професор кафедри педетри № 3 та неонатологи, ДЗ «Днтропетровська медична академю МОЗ УкраТни», вул. Вернад-ського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; факс: (056) 760-51-15; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +38 (056) 760-51-15.
For correspondence: Yuriy Bolbot, MD, PhD, Professor at the Department of pediatrics N 3 and neonatology, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine'; Verna-dsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; fax: (056) 760-51-15; e-mail: [email protected]; phone: +38 (056) 760-51-15.
вiдповiдь через ланки л1зоциму та лактоферину. Висновки. Повторн бактерiальнi ускладнення ГРВ1 асоцшоваш з порушеннями мкцевого захисту слизових оболонок верхнiх дихальних шляхiв та з тдвищеною частотою колотзаци St.aureus i Н.ратт/1иеп1ае. Висока частота невдач при видiленнi збудника ГСО/ГРС може бути вiдображенням гiпердiагностики бактерiальних ускладнень через затяжний перебк захворювання, пов'язаний 1з локальною iмунною дисфункщею та колотзащею асоцшованою мiкрофлорою. Таким чином, тривалсть захворювання не повинна використовуватись як самостшний критерш дiагностики бактерiальних ускладнень у щег групи пацiентiв, оскльки це збльшуеризик дiагностичних помилок i необГрунтовано'1 антибютикотерапи. Ключовi слова: гострi рестраторш ШфекцИ; антимкробш пептиди; лЬзоцим; локальний iмунний за-хист слизових оболонок; мжробна колотзащя верхнх дихальних шляхiв; дти
Вступ
При гострих рестраторних вiрусних iнфекцiях (ГРВ1) у дггей бага^альш ускладнення у вигщщ го-строго гншного середнього отиту (ГСО) або гостро-го риносинуситу (ГРС) можуть виникати, за даними багатьох дослщжень, з частотою до одного випадку на кожш 5—10 випадюв захворювання [1, 2]. Врахо-вуючи загально високу поширешсть ГРВ1 в популя-ци [3], переважна бгльшють дггей переносить хоча б один етзод ускладненого перебiгу ГРВ1 протягом життя. Однак у деяких дггей частота бактерiальних ускладнень ГРВ1 досягае 4 та бiльше випадк1в ГСО та/або ГРС протягом року, що, за мгжнародними критерiями та вгтчизняними нормативними документами, розглядаеться як рецидивний переб^ [2]. Така частота ускладнень завдае негативного впливу як самим дням (якi вимушено нерегулярно вщвь дують освiтнi заклади та приймають велику кшь-кiсть лжарських засобiв, включно з антибактерiаль-ними, i таким чином зазнають пщвищення ризику гх побiчноi дГх), так i гх родинам i навиъ суспiльству в цiлому через економiчнi збитки. Усе це надае про-блемi iстотного медико-соцiального значення.
Численш багаторiчнi дослiдження схильностi зазначеного контингенту дггей до повторних бакте-рiальних ускладнень видiлили велику кiлькiсть рiз-номанiтних факторiв, що можуть тдтримувати цю схильнiсть: так, серед них часто вказують на спадко-вi чинники, атопiчнi розлади, нутритивний статус, пасивне тютюнопалшня, екологiчно несприятливе мюце проживання тощо [3—5]. Однак вiдомi факто-ри ризику не можуть повною мiрою пояснити хро-шчш або рецидивнi порушення стану рестратор-ного здоров'я у таких дггей [6]. Зпдно з сучасними поглядами, шфекцшна респiраторна патологiя розглядаеться в аспекп вiрусно-бактерiально-iмунног взаемодп; парадигма «один збудник — одна хвороба» сприймаеться критично, i все бгльше дослщ-никiв вказують на комплексний вплив мжробюму респiраторного тракту та стану iмунног резистент-носп на виникнення та розвиток хвороб дихальних шляхiв [7, 8]. Так, доведено, що мжробютичний профгль дихальних шляхiв у ранньому дитинствi асоцшований з ризиком, частотою та тяжшстю ш-фекцшно'г респраторног патологи в подальшому жигтi; рання взаемод1я шфекцшних агентiв, напри-клад вiрусiв, з ресшраторною мiкробiотою модулюе iмунну вщповщь дитини, що потенцiйно впливае
на переби респiраторних захворювань i майбутне респраторне здоров'я дитини [6]. Рестраторна мь кробiота розглядаеться як «воротар», що забезпечуе резистентнiсть до колошзацп патогенами, включена у процеси дозрiвання та пщтримання гомеостазу респраторног фiзюлогп та iмунiтету [9—11]. Отже, на наш погляд, найбiльш цжавим для дослщження е кластер локальних iмунологiчних факторiв. Слщ також зазначити, що неспецифiчна iмунна резис-тентшсть та гг розлади привертають останшми роками все бiльшу увагу [12]. Дослщження зв'язкiв мгж мжробюлопчними й iмунологiчними факторами може допомогти стратифiкувати ризики та сприя-тиме розробщ цiльових терапевтичних i профглак-тичних заходiв, що можуть впливати на стан рес-пiраторного здоров'я та пщвищувати ефективнiсть ведення таких пащенпв.
Отже, метою даного дослщження стало вивчення стану мюцево'г резистентност слизових оболонок верхнк дихальних шляхiв (ВДШ) у дiтей, якi схиль-нi до повторних бактерiальних ускладнень ГРВ1, у зв'язку з етюлопчною структурою таких ускладнень та особливостями мжробноТ колонiзацГi слизових оболонок верхнгх вщдшв респiраторного тракту.
Матерiали та методи
Наведене дослiдження за характером е динамiч-ним проспективним рандомiзованим клiнiчним.
Проведено клiнiко-лабораторне обстеження 214 дггей вжом вiд 3 до 18 роюв, якi хворгли на ГРВ1, ускладнену розвитком ГСО та/або ГРС.
КритерГг включення в дослщження:
— дiагноз ГРВ1 та гг ускладнень (ГСО, ГРС), встановлений згщно з чинними нормативними документами;
— можливють включення в дослiдження не тз-нiше 1—2-г доби вщ появи перших ознак розвитку бактерiальноi iнфекцГi;
— письмова шформацшна згода батьк1в та, за вь ковог можливостi, пацiентiв на проведення запла-нованого обстеження.
Критери виключення з дослщження:
— використання будь-яких системних або локальних антимжробних засобiв протягом двох мюя-цiв, що передували дослщженню;
— наявнiсть захворювань i станiв, що створюють схильшсть до розвитку бактерiальних рестратор-них iнфекцiй (муковiсцидоз, первиннi та вторин-
Hi Гмунодефщитш стани, хрошчна патолог1я лор-оргашв тощо).
Медiaнa BiKy обстежених дiтей становила 6,0 (3,9; 12,0) року. Серед пащентав, якi були включе-Hi в дoслiдження, переважали дiти дошкгльного BiKy (51,9 %); 24,2 та 23,9 % — вщповщно дгти молодшого та старшого шкгльного вiкy.
Хлoпчикiв серед пащентав було 108 (50,47 %), дь вчат — 106 (49,53 %). В обстежених пащентав структура бaктеpiaльних ускладнень ГРВ1 вiдзнaчaлaсь переважанням ГРС, який було дiaгнoстoвaнo у 146 дггей (68,20 % випадюв), що у дiтей молодшого вГку виникав у клшГчнш формГ запалення носоглотково-го мигдалика, а у старших дгтей — у клшчнш фор-Mi запалення придаткових пазух носа. Питома вага ГСО в структур! ускладнень становила 31,80 % (68 дггей).
Дгти, яю включеш в дoслiдження, були стратифь коваш на 2 групи за параметром частоти бактерГаль-них ускладнень ГРВ1 протягом останнього року: у I групу дослщження ввшшло 128 дггей, частота задо-кументованих ГРВ1 з ГСО та/або ГРС у яких становила менше 4 випадюв на piK; у II групу включено 86 дгтей Гз вищою ïх частотою, тобто рецидивним перебГгом бактерГальних ускладнень ГРВ1. Анам-нестичш даш ощнювали за допомогою анкетування батьюв та аналГзу медичнoï документации дитини.
УсГм датям проводилось стандартне клшжо-ла-бораторне обстеження, передбачене вщповщними нащональними нормативними документами. До-датково до нього було виконано мжробюлопчне дослщження, як дослщжуваний матерГал при цьому використовували ексудат з середнього вуха або ма-терГал, взятий за допомогою назофарингеального мазка. Причинний бактерГальний агент визначали з урахуванням концентрацш видглених збудниюв у матерГаль
Вивчення стану мiсцевoï резистентноста слизових оболонок ВДШ проводилось у 120 дггей, яю були рандомГзоваш у I та II групи дослщження (вщповщно 70 i 50 пащентав). У ротоглотковому секрета визначались концентраций Гмунозахисних пептвддв, що належать до рГзних функщональних класГв [13]: лГзоцим — Гз групи травних ферментав [14]; лакто-ферин — з групи пептвддв, що зв'язують цинк або залГзо бaктеpiaльнoï клгтини [15]; людський кате-лщидин hCap-18/LL-37 — Гз групи пептвддв, що уражують цитозольну мшень клгтини мжробного агента [16]. Iмyнoзaхиснi пептиди належать до не-специфiчнoï або пpиpoдженoï ланки Гмуштету, ЗСх продукують ештелГальш клгтини слизових оболонок ВДШ, тканинш та мГгруючГ фагоцити [13]. КрГм цього, був дослщжений рГвень секреторного Гмуно-глобулшу А (sIgA) як маркера лoкaльнoï специфГч-roï гyмopaльнoï iмyннoï резистентноста [17].
Вмют названих факторГв мiсцевoï резистентноста слизових оболонок ВДШ визначався в ротоглотковому секрета за допомогою методу Гмуноферментно-го аналГзу тричк при включенш в дослщження, на-приюнщ захворювання та тсля одужання.
Iмунологiчнi та мiкробiологiчнi дослiдження ви-конувались в лабораторИ Лжувально-дiагностично-го центру Дншропетровсь^ медичноï академИ.
Як група контролю в дослщження включено 36 дггей (медiана вжу — 6,0 (3,0; 13,0) року), також у перюд ГРВ1, але з неускладненим перебiгом. Оби-двi групи дослщження та контрольна група отриму-вали стандартне л^вання ГРВ1 та, за наявноста, ïï ускладнень, що рекомендуеться вiдповiдними чин-ними протоколами МОЗ Украши. Окрiм цього, для отримання референтних значень iмунологiчних по-казникiв обстежено 30 клiнiчно здорових дiтей, якi не хворгли на ГРВ1 протягом останнього мiсяця. Дии контрольноï групи та практично здоровi дiти також не використовували протягом останшх двох мiсяцiв локальних або системних антимжробних за-собiв.
Статистичну обробку отриманих результатiв здiйснювали за допомогою методiв варiащйноï статистики, реалiзованих в пакетi прикладних програм Statistica 6.1 (серiйний номер AGAR909 E415822FA). Перевiрка нормальностi розподiлу кглькюних по-казникiв проводилась за допомогою критерго Ша-пiро — Углка з виправленням Лiллефорса. Оскiльки переважна бiльшiсть отриманих даних характеризу-валась типом розподглу, що вiдрiзняеться вщ нормального, при статистичному аналiзi результатiв дослщження розраховувались непараметричнi по-казники: медiана (Ме) та штерквартильний розмах (IQR) — для кгльюсних даних; вiдносна частота ознаки (Р) та ïï похибка (mp) або довiрчий iнтервал (Д1) — для яюсних даних. Для оцiнки в1рогщнос-тi вiдмiнностей м1ж групами для кгльюсних ознак використовувався критерiй Манна — Угтш (U); в1-рогщшсть вiдмiнностей вiдносних показникiв ощ-нювалась з використанням критерiю Xi-квадрат (х2) Пiрсона. Для визначення зв'язку мiж дослщжувани-ми параметрами розраховували показники ранговоТ кореляцИ Спiрмена. Критичне значения рiвня зна-чимостi (p) приймалося < 5 % (р < 0,05).
Проведення дослiджения дозволено комгаею з питань бiомедичноï етики ДЗ «Дншропетровська медична академiя МОЗ Украши».
Результати
Структура бактерiальних ускладнень ГРВ1 в групах дослiджения суттево не вщр!знялась: ГСО розвинувся у 27,34 % дггей I групи дослщження та 38,37 % дп-ей II групи, ГРС — у 72,66 та 61,63 % пащентав I та II груп дослщження вщповщно (х2 = 2,89; р = 0,089).
Результати першого (на початку розвитку бакте-р!ального процесу) визначення вмюту факторiв мгс-цевого захисту слизових оболонок ВДШ у ротоглотковому секрета обстежених датей, рандом!зованих у I та II групи дослщження, наведено в табл. 1.
З наведених даних можна побачити, що у д1-тей з повторними бакгер!альними ускладненнями rPBI пор!вняно з ][х однолiтками, для яких типо-вим був епiзодичний характер ускладнень, на по-
чатку розвитку бактерiального процесу спостерь галось зниження концентрацiй ус1х дослщжуваних неспецифiчних факторiв мгсцево! резистентностi, тодi як вмют секреторного iмуноглобулiну А у них залишався подiбним до такого у груш порiвняння. При сшвставленш результатiв дiтей дослщжуваних груп з контрольними показниками, отриманими в однолiткiв у першi днi захворювання на неусклад-нену ГРВ1 (лактоферин — 7,44 (5,74; 9,06) мкг/мл; людський кателщидин — 2,76 (0,91; 33,25) нг/мл; лiзоцим — 22,91 (10,97; 34,66) пг/мл; sIgA — 217,24 (173,77; 243,86) мкг/мл), виявлено, що у дггей з бактерiальними ускладненнями ГРВ1 незалежно вщ частоти 1х виникнення рiвнi людського катель цидину та лактоферину були вiрогiдно вищими за контрольш значення, тодi як рiвень секреторного iмуноглобулiну А, навпаки, у дггей з неускладненою вiрусною шфекщею верхнк дихальних шляхiв ви-явився вдвiчi бгльшим (р < 0,00001 за и-крш^ем Манна — У!тш для вс1х названих показникiв). Вмют лiзоциму в ротоглотковому секретi у дггей II групи дослiдження на початку розвитку бактерiального ускладнення та у дггей з неускладненим перебпом ГРВ1 виявився подiбним (р = 0,588 за и-крш^ем Манна — У!тш), а у дiтей I групи дослщження вь рогiдно перебгльшував контрольний показник (р < 0,00001 за и-крш^ем Манна — У!тш). Щодо референтних значень, отриманих вщ клiнiчно здорових дiтей (лактоферин — 5,79 (3,99; 8,50) мкг/мл; людський кателщидин — 1,27 (0,56; 5,60) нг/мл; лiзоцим — 40,37 (33,99; 43,81) пг/мл; sIgA — 190,59 (145,95; 217,29) мкг/мл), то показники концентра-цш людського кателщидину та лактоферину в досль джуваних групах на початку розвитку бактерiально-
го ускладнення були суттево вищими (р < 0,00001 за и-крш^ем Манна — У!тш для обох показниюв), а рiвнi sIgA ютотно не вiдрiзнялись. При цьому рiвень лiзоциму у дiтей iз рецидивними бактерiальними ускладненнями ГРВ1 був удвiчi нижчим, нгж у здорових (р < 0,00001 за и-крш^ем Манна — У!тш), а у дггей, яю мали епiзодичний характер ускладнень, — подiбним (р = 0,837 за и-крш^ем Манна — У!тш).
У табл. 2 наведено результати аналiзу стану му-козально! iмунноI вiдповiдi верхнк вщдшв рестра-торного тракту, отримаш при другому дослiдженнi (наприкiнцi захворювання на ГРВ1, ускладнену роз-витком ГРС або ГСО).
З наведених даних очевидно, що напрямки змш у динамвд показникiв пщ час розвитку захворювання у дггей iз повторними й етзодичними бактерiальни-ми ускладненнями ГРВ1 були подiбнi, однак рiзним був ступень змiн, що i зумовило статистичнi вщмш-носп мгж результатами в групах. Так, концентрацп лiзоциму при другому дослщженш в обох групах пе-ревищували результати, отриманi при першому до-слiдженнi, однак у II груш зберпалось вiрогiдне зниження цього показника порiвняно з таким у I груш. Концентрацп людського кателщидину, навпаки, в обох групах дослщження наприкшщ захворювання знизились вiдносно показниюв при першому ви-мiрi, при цьому вiрогiднi вiдмiнностi мгж: групами також збереглися: вмiст hCap-18/LL-37 був вищим у ротоглотковому секретi дггей I групи, нгж II, — так само, як i на початку розвитку бактерiальних ускладнень. Рiвень лактоферину, подiбно до рiвня людського кателщидину, знизився в обох досль джуваних групах, при цьому вже не вiдмiчалось вь
Таблиця 1. КонцентрацИ фактор1в мсцевого захисту слизових оболонок верхнiх дихальних шляхiв у ротоглотковому секрет дтей ¡з бактер1альними ускладненнями ГРВ1 при першому визначенш,
Ме ^25; Q75)
Показник, одиниц вимiру 1 група (п = 70) II група (п = 50) W; p* р**
Лактоферин, мкг/мл 64,77 (49,18; 76,44) 55,56 (39,12; 63,76) 0,817; 0,000 0,002
Людський кателщидин hCаp-18/LL-37, нг/мл 66,89 (36,12; 98,70) 34,02 (25,54; 64,70) 0,823; 0,000 0,009
Лiзоцим, пг/мл 39,82 (26,49; 45,29) 21,86 (12,89; 28,72) 0,954; 0,001 < 0,001
sIgA, мкг/мл 117,50 (72,16; 172,43) 119,15 (87,56; 165,76) 0,970; 0,011 0,628
Таблиця 2. Концентрацп фактор1в мсцевого захисту слизових оболонок верхшх дихальних шлях'т у ротоглотковому секрет дтей ¡з бактер'альними ускладненнями ГРВ1 при другому визначенш,
Ме ^25; Q75)
Показник, одиниц вимiру 1 група (п = 70) II група (п = 50) W; р* р**
Лактоферин, мкг/мл 13,44 (9,99; 22,49) 12,44 (10,02; 15,58) 0,748; 0,000 0,168
Людський кателщидин hCap-18/LL-37, нг/мл 9,95 (6,34; 24,56) 8,63 (3,47; 11,92) 0,753; 0,000 0,022
Лiзоцим, пг/мл 65,39 (55,93; 76,52) 47,27 (36,29; 56,20) 0,966; 0,162 < 0,001
sIgA, мкг/мл 402,23 (307,49; 506,18) 371,10 (297,38; 459,70) 0,957; 0,060 0,426
Примтки: тут та у табл. 2, 3: * — тест нормальност розподлу юльюсних даних: критерiй Шап1ро — У/лка Wта його в1ропдн1сть р; ** — в1ропдн1сть в'щмШностей р, визначена за U-критерieм Манна — У/тм.
ропдних вiдмiнностей мгж д1тьми з р!зною частотою бактерiальних ускладнень rPBI. Вмют секреторного Тмуноглобулшу А наприкiнцi захворювання у дггей обох груп дослщження пщвищився, в1рогщних вщ-мiнностей мгж групами не з'явилось. ус1 дослщжу-ванi фактори локальноï мукозальноï резистентноста ВДШ у дггей I i II груп дослiджения в1рог1дно при другому вим1р1 перевищували наведенi вище рефе-рентнi значення, отриманi у клш!чно здорових дiтей (р < 0,00001 за и-критер!ем Манна — Уйн для всгх пор1внянь, окр!м р1вня л1зоциму II групи, де за тим самим критер!ем р = 0,0063).
У пер^д! мгж захворюваннями спостерiгались дещо 1нш1 сшввщношення мгж показниками стану мiсцевого захисту слизових оболонок ВДШ у досль джуваних групах (табл. 3).
Характерно, що в жрюд! поза захворюванням концентрацïï вс1х дослiджуваних факторiв муко-зального мiсцевого захисту в обстежених дггей зни-зились пор1вняно з результатами вим1ру, що був проведений у жрюд! реконвалесценцïï. При цьому мгж дослщжуваними групами вже не виявлено в1ро-г1дних вщмшностей у р1внях ус1х показник1в, окр1м л1зоциму, який так само залишався нижчим у д1тей !з рецидивним характером бактер1альних ускладнень ГРВ! пор1вняно з д1тьми з етзодичним патер-ном ускладнень. Слщ вщмиити, що р1вн1 людського кател1цидину та лактоферину в дослщжуваних гру-пах тсля одужання були значно нижчими, нгж у тих самих дггей при першому вим1р1, на початку розвитку ГСО або ГРС; вм1ст секреторного 1муноглобул1-ну А, навпаки, в перюд мгж захворюваннями залишався вщносно високим щодо показника першого вим1ру; а ось концентрацН л1зоциму при першому i третьому вим1рах у II груш були под1бш, у I — дещо нижш при вим1р1 в здоровому стат. Пор1вняно з ре-ферентними показниками кл1н1чно здорових дггей виявлено, що у д1тей, як1 перенесли бактер1альне ускладнення ГРВI, незалежно вщ попередньоï час-тоти таких ускладнень, в1рогщно знижений вм1ст лактоферину (р < 0,00001 — для I групи, р = 0,0132 — для II групи за U-критерГем Манна — Утт) та л1зо-циму (р < 0,00001 за U-критерГем Манна — Утт для обох груп); р1вень sIgA у I груш дослщження в1рогГд-но перевищуе референтн1 значення (р < 0,00001 за U-критерГем Манна — Утт); р1вень sIgA у II груш та вмют hCap-18/LL-37 в обох групах досл1дження под1бш до них.
Загальна тривал1сть захворювання у дггей II групи дослщження в1рогщно перевищувала таку в I гру-п1 (12,0 (8,0; 14,0) проти 7,5 (5,5; 14,0) дня вщповщно (р = 0,0001 за U-критерГем Манна — Утт)) за рахунок подовження як штоксикацшного (4,0 (3,0; 4,0) дня в I груш проти 4,0 (3,0; 5,0) дня в II груш; р = 0,0042 за U-критерГем Манна — Уйш), так i катарального синдром1в (5,0 (4,0; 5,0) дня в I груш проти 7,0 (6,0; 8,0) дня в II груш; р = 0,0001). Виявлет обернет кореляцшт зв'язки середньоï сили мгж низкою клш1чних показниюв i р1внем певних фак-тор1в м1сцевого захисту слизових оболонок ВДШ: тривалютю штоксикацшного синдрому та вмю-том sIgA в пер1од1 поза захворюванням (R = —0,30; p = 0,039); тривалютю ришту та р1внями sIgA в перь од1 реконвалесценцïï (R = —0,30; p = 0,040) та лактоферину на початку розвитку бактер1альних ускладнень (R = —0,31; p = 0,029); тривалютю болю у горл1 та концентращею лактоферину наприкшщ хвороби (R = —0,73; p = 0,027); тривалютю болю у вус1 при ГСО та вмютом лактоферину при першому вим1р1 тощо (R = -0,51; p = 0,039).
Аналгз мгкробюлопчного профглю дггей гз рецидивним та етзодичним патерном баи^альн^ ускладнень ГРВI встановив, що у перших значно нижчою була частка усшшних випадюв видiлення культури: 65,12 проти 81,25 % у I груш (х2 = 7,10; р = 0,008). При ГСО у дггей з II групи дослщження поргвняно з I в^мчена тенденцiя до зменшення в мжробному пейзаж частки Str.pneumoniae (47,4 проти 58,1 %; р > 0,05) та H.influenzae (21,1 проти 35,5 %; р > 0,05). Проте вгрогщно вищою у дггей II групи дослщження була частка випадюв, коли причинно-зна-чущг патогени взагалi не були видiленi, а замють них як домшуючий патоген видшялась Hparainfluenzae (21,05 проти 0 % у I груш; х2 = 5,82; р = 0,016). Частка останньоï в мжробюлопчному профш дiтей II групи була подiбна до та^ гемофш, якг розглядаються як один з основних збудниюв ГСО.
При ГРС частка випадюв, коли видтеш були лише асоцшоваш бактерïï, у II груп1 становила 48,65 %, а в I — 12,33 % (х2 = 17,49; р < 0,0001). Як наслщок, у дггей II групи спостерпалась тенденцiя до зменшення частки гемофiльноï палички (37,9 проти 50,1 %; р > 0,05) та вгрогщ^ зниження частки пневмококiв (13,5 проти 37,0 %; х2 = 6,56; р = 0,010) в етюлопчно значущих концентрацiях поргвняно з дпъми I групи дослiджения. золотист! стафшококи
Таблиця 3. Концентраци фактор1в мсцевого захисту слизових оболонок BepxHix дихальних шляхiв у ротоглотковому секрет дтей iз бактер1альними ускладненнями ГРВ1 в перюд м'ж захворюваннями,
Me (Q25; Q75)
Показник, одиниц вимiру 1 група (n = 70) II група (n = 50) W; p* р**
Лактоферин, мкг/мл 3,80 (3,02; 5,68) 4,51 (3,08; 7,25) 0,858; 0,000 0,326
Людський кателiцидин hCap-18/LL-37, нг/мл 0,97 (0,55; 2,47) 1,37 (0,61; 3,89) 0,691; 0,000 0,205
Лiзоцим, пг/мл 26,58 (17,43; 34,98) 19,19 (16,80; 22,88) 0,954; 0,045 0,002
sIgA, мкг/мл 201,51 (176,15; 229,75) 197,84 (174,47; 254,73) 0,896; 0,000 0,682
та парагемофгли, навпаки, були 1зольован1 у дггей II групи в суттево бгльшш к1лькост1 випадк1в (18,9 проти 9,6 % — у I груш та 29,7 проти 2,7 % — у II груш; х2 = 17,16; р = 0,001).
Також характерно, що як при ГСО, так i при ГРС асощацИ Str.pneumoniae та H.mfluenzae визначались тгльки у дггей з етзодичним характером бактер1аль-них ускладнень TPBI, а асощацИ H.paramfluenzae палички та St.aureus без видглення основного патогену — тгльки у дггей з рецидивним патерном таких ускладнень.
Загалом д1ти з б1льш низькими в перюд1 м1ж за-хворюваннями та на тл1 хвороби концентрац1ями досл1джуваних фактор1в м1сцевого захисту слизових оболонок ВДШ були схильн1 до розвитку стафгло-кокових i парагемофгльних асоц1ац1й, а д1ти з бгльш високими — до дом1нування пневмокоюв i гемофгл. Однак в1дм1чено, що у дггей з етзодичними бакте-р1альними ускладненнями rPBI розвиток параге-мофгльноТ шфекцИ був асоц1йований з тдвищен-ням р1вня лактоферину в ротоглотковому секрет! в динамщк так, наприкшщ захворювання у д1тей з колошзащею H.parainfluenzae р1вень лактоферину становив 51,78 (41,31; 62,26) мкг/мл, без параге-мофшьноТ iнфекцïï — 12,12 (9,88; 17,50) (р = 0,020 за и-критер1ем Манна — Уггш); у перюд1 м1ж за-хворюваннями — 9,94 (8,60; 11,29) мкг/мл проти 3,67 (2,71; 4,59) мкг/мл (р = 0,029 за и-критер1ем Манна — Уггш). Под1бна законом1ршсть виявле-на i у дггей II групи для стафглококовоТ шфекцИ та р1вн1в л1зоциму: д1ти з колошзащею St.aureus мали в1ропдно вищ1 р1вн1 л1зоциму на початку розвитку ГСО або ГРС (29,27 (19,34; 33,45) пг/мл проти 17,85 (11,59; 21,96) пг/мл у дггей т1еТ ж групи дослщження без стафглококовоТ шфекцИ, р = 0,039) та наприкш-щ захворювання (55,91 (49,04; 63,32) пг/мл проти 38,20 (33,92; 48,82) пг/мл, р = 0,048).
Обговорення
Узагальнюючи викладеш вище даш, можна стверджувати, що динам1ка показниюв м1сцевого захисту слизових оболонок ВДШ у дггей з етзодичним i рецидивним характером бактер1альних ускладнень TPBI е под1бною. Iмунна вщповщь на розвиток бактер1альноГ шфекцИ характеризуеться швидким приростом р1вн1в людського кателщидину та лактоферину, який фжсуеться вже в перш1 дн1 виникнення ГСО або ГРС та ютотно перевищуе рь вень, що рееструеться у д1тей у здоровому сташ або у вщповщь на неускладнену респ1раторну в1русну 1нфекц1ю. КонцентрацИ л1зоциму та секреторного 1муноглобул1ну А шдвищуються пов1льн1ше i дося-гають максимуму вже наприкшщ захворювання, у той час як р1вш людського кателщидину та лактоферину вже знижуються, хоча й ще не досягають р1вня, характерного для кл1н1чно здорових дггей. Шсля перенесеноТ бактер1альноГ шфекцИ у д1тей рееструються знижен1 базов1 концентрацИ л1зоциму та лактоферину пор1вняно з референтною здоровою групою, що може бути вщображенням впливу меди-
каментозного л1кування [13]. При цьому це знижен-ня значно бгльше виражене у д1тей 1з повторними бактер1альними ускладненнями. Вщмшност1 м1ж диъми з р1зною частотою бактер1альних ускладнень TPBI також проявляються у тому, що при розвитку шфекцИ у дггей 1з рецидивним характером таких ускладнень прирют показник1в природженоТ резис-тентност1 в1дбуваеться до в1рог1дно меншого р1в-ня, н1ж у дггей з етзодичними ГСО/ГРС, що можна розглядати як недостатнють мюцевого захисту. Ампл1туда зм1н секреторного 1муноглобулшу А при цьому виявляеться под1бною при будь-як1й попере-дн1й частой ускладнень.
У л1тератур1 останн1х роюв дисфункц1ональну вщповщь неспециф1чних фактор1в мюцевого захисту слизових оболонок ВДШ пов'язують 1з рецидивним перебНом бронх1ту (а-дефензини 1-3) [18], схильшстю до частих гострих респ1раторних шфек-ц1й та хрон1чного тонзил1ту (дефензини^1-3, лактоферин, л1зоцим, sIgA) [19, 20], розвитком хрошч-ного запалення ретроназального мигдалика тощо (людський кателщидин LL-37) [21].
Виходячи з викладеного, стан м1сцевого захисту у дггей 1з повторними бактер1альними ускладненнями TPBI можна характеризувати як приховано дис-функц1ональний, коли дисфункц1я е вщносно ком-пенсованою в перюд1 м1ж еп1зодами захворювань (з нормальним р1внем неспециф1чних локальних за-хисних фактор1в, окр1м л1зоциму), але реал1зуеться при розвитку бактер1ального процесу. Враховуючи, що дослщження вказують на широку функцюналь-ну активн1сть неспециф1чних фактор1в мюцевоТ резистентност1 (против1русну, антибактер1альну, модуляторну вщносно до локальноТ 1мунноТ вщпо-в1д1, регенераторну тощо [13, 15, 22]), перспектив-ним для подальших дослщжень е визначення у даноТ категорИ пац1ент1в динам1ки цих фактор1в з самого початку розвитку TPBI.
Сл1д в1дм1тити i той факт, що колошзац1я слизових оболонок ВДШ умовно-патогенними бактерь ями, такими як H.paramfluenzae або St.aureus, може змшювати типову динам1ку 1мунноТ вщповщ на розвиток гостроТ рестраторноТ в1русно-бактер1альноТ шфекцИ. За даними нашого досл1дження, загалом така колон1зац1я була асоцшована з б1льш низькими р1внями фактор1в м1сцевого захисту: золотистий стафглокок i парагемофгльна паличка е патогенами, що не розглядаються як причинно-значущ1 для виникнення ГСО або ГРС [23], але супроводжують розвиток хрошчних запальних процес1в, що е бгльш типовими для дггей з1 зниженою м1сцевою мукозаль-ною резистентшстю [20, 24]. Колон1зац1ю St.aureus у соматично здорових дггей шш1 дослщники також пов'язували з порушеннями мукозального 1мун1тету у вигляд1 пролонгованоТ низькор1вневоТ запальноТ ТЫ-асоцшованоТ вщповщ та зниження sIgA [25]. Однак при розвитку ГСО або ГРС на тл1 ГРВ! ця колошзац1я асощювалась з персистенц1ею пщвище-них р1вшв лактоферину (парагемофгльна 1нфекц1я у дггей з етзодичними бактер1альними ускладнення-
ми ГРВ!) aбо 6гльш швидким i вирaженим зростян-ням вмiстy лiзоцимy (стaфiлококовa колонiзaцiя y дiтей з повторними бaктерiaльними yсклaдненнями ГPВI), що може вiдобрaжaти aктивaцiю зaxисниx процеав y вiдповiдь нa aктивaцiю хрошчного пя-тогенy. Проте згодом, iмовiрно, вiдбyвaлось висня-ження фyнкцiонaльного резервy, особливо помiтне в перiодi тсля зaxворювaння y дiтей iз рецидивним xaрaктером бaктерiaльниx yсклaднень ГPВI.
У дггей, якi сxильнi до розвитку чaстиx бaктерi-aльниx yсклaднень ГРВ!, тенденцiя до пролонговя-ного перебпу респiрaторноï iнфекцïï, що, гмовгрно, пов'язaнa з недостaтнiстю мiсцевоï iмyнноï вщпо-вщ у тaкиx дiтей, реeстрyeться сумюно з високою долею невдaч щодо видiлення при мжробюлопч-ному обстеженш причинно-знaчyщого пaтогенy при ГСО тa ГРС (пневмококa, гемофiльноï пялич-ки, морaксели) з одночaсною iзоляцieю ясоцшо-вaноï мжрофлори (стaфiлококa, пaрaгемофiл). Це стaвить питaння щодо диференцiйовaного вико-ристaння клшгчних критерiïв дiaгностики бякте-рiaльниx yсклaднень у meï групи пaцieнтiв. Тaк, в рекомендaцiяx Aмерикaнськоï aсоцiaцïï педiaгрiв 2013 року [2] вкaзyeться, що лiкaр мae пiдозрювaти розвиток гострого бaктерiaльного риносинуситу у д1гей при тривaлостi симптом1в бшьш н1ж 10 дшв. Някяз МОЗ Укряши № 85 вщ 11.02.2016 «Про зя-твердження тa впровaдження медико-технолопч-них докyментiв зг стaндaртизaцiï медичноï допо-моги при гострих зaпaльниx зaxворювaнняx верхшх диxaльниx шляхГв тa вухя» рекомендye клaсифiкyвa-ти ГРС тривaлiстю бшьш н1ж 10 дшв як поствГрус-ний, якщо немae шших критерiïв бaктерiaльного процесу. Тaк чи iнaкше, зaтяжний перебп зяхво-рювaння в клшчнш прaктицi чaсто e пiдстaвою для признячення aнтибaктерiaльноï терaпiï, якa у дгтей з повторними yсклaдненнями ГPВI може не зaвжди виявитись обГрунтовяною через те, що у них чясти-нa випaдкiв ГРС, яю тривaють бшьш зa 10 дшв, можуть бути пов'язaнi з недостaтньою мyкозaльною Гмунною вщповщдю тa aктивaцieю колошзуючих aгентiв. Тaким чином, пш^ння диференцшовяно-го пщходу до дiaгностики бaктерiaльниx ускляд-нень у тaкиx дГтей тaкож ще потребye подaльшого вивчення. Однaк вже можня стверджyвaти, що для meï ^тетерИ пaцieнтiв тривaлiсть зaxворювaння не може використовyвaтись як сaмостiйний критерш розвитку бaктерiaльного процесу, a тaкож для них особливо aктyaльними e рекоме^д^^ що нaведенi в двох цитовaниx вище регуляторних докyментax: зa вщсутносп чгтких критерiïв бaктерiaльноï iнфекцïï i няявностг лише пролонговaниx кл^чних симп-томГв зaxворювaння e сенс вiдклaсти признaчення aнтибaктерiaльноï терaпiï нa 2—3 доби для додaтко-вого спостереження.
Висновки
1. У дгтей Гз бaктерiaльними усклядненнями ГPВI стaн мiсцевого зяхисту слизових оболонок ВДШ вщ-рiзняeться зaлежно вщ попередньо'ï чястоти тяких
ускладнень: у дией, яю схильт до рецидивного к перебiгy, iснye недостaтнiсть неспецифiчноï муко-зaльноï iмyнноï вщповщ, що реeстрyeться в перiодi м1ж зaxворювaннями (у формг знижених концен-тряцш лгзоциму) тя поглиблюeться ня rai розвитку бaктерiaльного процесу (недостaтнiй прирют лякто-ферину, людського кaтелiцидинy, л1зоциму).
2. Дита, яю схильт до повторних бaктерiaльниx ускладнень ГPВI, xaрaктеризyються високою чясто-тою колонiзaцïï слизових оболонок ВДШ ясоцгйовя-ними мгкрооргянгзмями (H.parainfluenzae, St.aureus), якя може бути пов'язяня з недостaтнiстю локaльноï iмyнноï фyнкцiï, aле тякож може вш^вяти певну яктивуючу роль для мюцевого гмунного зяхисту при розвитку ГРВ^ що вiдобрaжaeться у пiдвищенiй ямплиудг змш ргвшв лгзоциму тя лaктоферинy.
3. Сyттeво високою (близько третини випядюв) у дiтей гз рецидивним хяряктером бaктерiaльниx ускляднень ГPВI e чясткя невдяч мжробюлопч-ного визнячення причинно-знячущого пятогену при клшгчно дгягностовяному бaктерiaльномy ГСО ябо ГРС. Вряховуючи, що дгти з повторними бaктерiaльними усклядненнями ГPВI тякож схильт до зятяжного перебiгy зяхворювяння, для meï кaтегорiï пaцieнтiв iснye пщвищений ризик дгягностичних помилок i необГрунтовяного ви-користяння aнтибaктерiaльноï терaпiï, що потре-бye особливо увяжного тя диференцiйовaного ви-користяння критерiïв дгягностики бaктерiaльниx ускляднень ГPВI у них.
Конфлжт iнтересiв. Aвтори зяявляють про вщ-сутшсть конфлжту iнтересiв при пщготовщ дaноï стята.
1нформашя про внесок кожного автора
Больбот Ю.К. — кон^пцгя дослщження.
Кярпенко A^. — дизяйн дослщження, з6гр тя об-робкя мaтерiaлiв, няписяння тексту.
Швяряцькя О.В. — обробкя мaтерiaлiв, нaписaн-ня тексту.
Брятусь О.В. — ляборяторш дослщження, оброб-кя мaтерiaлiв.
References
1. Lieberthal AS, Carroll AE, Chonmaitree T, et al. The diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2013;131:e964-e999. doi: 10.1542/peds.2012-3488.
2. Wald ER, Applegate KE, Bordley C, et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of acute bacterial sinusitis in children aged 1 to 18 years. Pediatrics. 2013 Jul;132(1):e262-e280. doi: 10.1542/peds.2013-1071.
3. Nesterova IV. The problems of treatment of viral-bacterial respiratory infections in immunocompromised children with the tendency to frequent URTIs. Lechashchiy vrach. 2009; 6:40-3. (In Russian).
4. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology. 2007;20(Suppl 20):1-136. PMID: 17844873.
5. Lopez Campos X, Alvarez Castello M, Massip J. 256 risk factors of recurrent upper respiratory infections in children under 5 years. World Allergy Organ J. 2012 Feb;5(Suppl 2):S101. doi: 10.1097/01. W0X.0000412013.14727.54.
6. Unger SA, Bogaert D. The respiratory microbiome and respiratory infections. J Infect. 2017 Jun;74 Suppl 1:S84-S88. doi: 10.1016/ S0163-4453(17)30196-2.
7. Gevaert E, Zhang N, Krysko O, et al. Extracellular eosinophilic traps in association with Staphylococcus aureus at the site of epithelial barrier defects in patients with severe airway inflammation. JACI. 2017 Jun;139(6):1849-60.e6. doi: 10.W16/j.jaci.2017. 01.019.
8. Bosch A, Levin E, van Houten M, et al. Development of upper respiratory tract microbiota in infancy is affected by mode of delivery. EBioMedicine. 2016;9:336-45. doi: 10.1016/j.ebiom. 2016.05.031.
9. Man WH, de Steenhuijsen Piters W, Bogaert D. The micro-biota of the respiratory tract: Gatekeeper to respiratory health. Nature Reviews Microbiology. 2017March;15(5):259-70. doi: 10.1038/nr-micro.2017.14.
10. Russel CD, Unger SA, Walton M, Schwarze J. The human immune response to respiratory syncytial virus infection. Clinical Microbiology Reviews. 2017 April;30(2):481-502. doi: 10.1128/ CMR.00090-16.
11. Wouter AA, de Steenhuijsen Piters W, Heinonen S, Hasrat R, Mejias A. Nasopharyngeal microbiota, host transcriptome and disease severity in children with respiratory syncytial virus infection. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2016May;194(9). doi: 10.1164/rccm.201602-02200C.
12. Dudnyk VM, Zaichko NV, Fedchyshen OP. Activity of antimicrobial peptides and 25-hydrocholecalciferol in children with asthma. Perinatologiya i pediatriya. 2017;1(69):121-5. doi: 10.15574/ PP.2017.69.121. (In Ukrainian).
13. Schroder JM, Harder J. Antimicrobial skin peptides and proteins. Cellular and Molecular Life Sciences. 2006;63:469-86. doi: 10.1007/s00018-005-5364-0.
14. Massa HM, Lim DJ, Kurono Y, Cripps AW. Middle ear and eustachian tube mucosal immunology. Mucosal Immunology. 2015;2:1923-42. doi: 10.1016/B978-0-12-415847-4.00101-4.
15. Actor JK, Hwang SA, Kruzel ML. Lactoferrin as a natural immune modulator. Current Pharmaceutical Design. 2009;15(17):1956-73. PMID: 19519436. PMCID: PMC2915836.
16. Vandamme D, Landuyt B, Luyten W, Schoofs L. A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin pep-
tide. Cellular Immunology. 2012;280(1):22-35. doi: 10.1016/j.cel-limm.2012.11.009.
17. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Immunoglobulin responses at the mucosal interface. Annual Review of Immunology. 2011;29:273-93. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101317.
18. Lezhenko GA, Abaturov AYe, Pashkova EYe, Gladun KV. The content of antimicrobial proteins in children with inflammatory diseases of the respiratory tract. Zdorov'ye Rebenka. 2017;12(3). (In Ukrainian). doi: 10.22141/2224-0551.12.3.2017. 104219.
19. Marushko JuV, Zelena NA, Mel'nikov OF, Movchan OS. State of local immunity in children with frequent respiratory infections. Aktual'naya Infektologiya. 2013;1(1). (In Ukrainian). doi: 10.22141/2312-413x1.01.2013.82609.
20. Marushko JuV, Movchan OS. Characteristics oflocal humoral factors of nonspecific resistance in children with recurrent respiratory diseases. Zdorov'ye Rebenka. 2014;12(3):9-13. (In Ukrainian). doi: 10.22141/2224-0551.2.53.2014.75938.
21. Lezhenko GO, Abaturov OE, Pashkova OE. The role of endogenous antimicrobial peptides in the bacterial colonization of the nasopharynx in children with hyperplasia of the pharyngeal tonsil. Zdorov'ye Rebenka. 2016;74(6):74-82. (In Ukrainian). doi: 10.22141/2224-0551.6.74.2016.82136.
22. Kuroda K, Okumura K, Isogai H, Isogai E. The human cat-helicidin antimicrobial peptide LL-37 and mimics are potential anticancer drugs. Front Oncol. 2015;5:144. doi: 10.3389/fonc.2015. 00144.
23. Krivopustov CP. Acute otitis media in children: pediatrician's opinion about the problem. Dityachiy likar. 2010;1:12-8. (In Russian).
24. Shcheplyagina LA, Kruglova IV. Age characteristics of immunity in children. Russian Medical Journal. 2009;23:1564. (In Russian).
25. Visochina IL. Immune status of healthy children of school age from orphanages and its features, depending on the state of bacterial colonization of the upper airway mucous membranes. Zdorov 'ye Rebenka. 2012;40(5):45-9. (In Ukrainian).
OTpuMaHO 20.05.2017 ■
Больбот Ю.К.Карпенко А.В.1, Шварацкая О.В.1, Братусь Е.В.2
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
2Лечебно-диагностический центр медицинской академии, г. Днепр, Украина
Состояние местной защиты и особенности микробной колонизации слизистых оболочек верхних дыхательных путей у детей с бактериальными осложнениями ОРВИ
Резюме. Актуальность. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются одними из наиболее частых заболеваний детского возраста. Известно, что определенный контингент детей при ОРВИ склонен к развитию повторных бактериальных осложнений; такая предрасположенность может поддерживаться в том числе нарушениями локального иммунного ответа. Инфекционная респираторная патология в настоящее время рассматривается комплексно в аспекте вирусно-бактериально-иммунного взаимодействия, поэтому исследование связей между микробиологическими и иммунологическими факторами может способствовать разработке целевых терапевтических и профилактических мероприятий, которые могут повышать эффективность ведения таких пациентов. Цель исследования. Изучение состояния местной резистентности слизистых оболочек верхних дыхательных путей у детей, склонных к повторным бактериальным осложнениям
ОРВИ, в связи с этиологической структурой таких осложнений и особенностями микробной колонизации слизистых оболочек верхних отделов респираторного тракта. Материалы и методы. Обследовано 214 детей в возрасте от 3 до 18 лет, болеющих ОРВИ с развитием острого гнойного среднего отита (ОСО) или острого бактериального синусита (ОРС). В I группу вошло 128 детей с эпизодическими бактериальными осложнениями ОРВИ в анамнезе, во II группу включено 86 детей с рецидивирующим течением бактериальных осложнений. Было выполнено микробиологическое исследование экссудата из очага воспаления, а также определение уровней лизоцима, лак-тоферрина, человеческого кателицидина hCаp-18/LL-37 и секреторного иммуноглобулина А в ротоглоточном секрете дважды в течение исследования и после выздоровления. В качестве группы контроля выступило 36 детей с неосложненной ОРВИ, референтные значения получе-
ны у 30 клинически здоровых детей. Результаты. У детей с повторными бактериальными осложнениями ОРВИ в отличие от детей с эпизодическими присутствовала дисфункция врожденного местного иммунного ответа в виде снижения уровней человеческого кателицидина в течение заболевания, лактоферрина на ранних стадиях развития бактериального процесса и лизоцима во все исследуемые периоды. Характерно, что уровни кателицидина и лактоферрина в обеих группах превышали во время болезни как контрольные, так и референтные уровни, тогда как содержание лизоцима у детей II группы было ниже уровня здоровых детей как в начале ОСО/ОРС, так и после выздоровления. Уровни противомикробных пептидов были обратно корреляционно связаны с длительностью симптомов заболевания. Во II группе доля неудач при выделении основного патогена составила около 35 % против 20 % в I группе (р = 0,008). Также у детей II группы была ниже частота выделения пневмококков и гемофил и выше — золотистых стафилококков и парагемофильних палочек (ассоциированная флора). Ассоциации двух коагентов были выделены только у детей II группы. Колонизация ассоциированной флорой в целом была связана с низким
уровнем местных мукозальных протективных факторов, однако на фоне ОРВИ могла оказывать временное активирующее влияние на локальный иммунный ответ через звенья лизоцима и лактоферрина. Выводы. Повторные бактериальные осложнения ОРВИ ассоциированы с нарушениями местной защиты слизистых оболочек верхних дыхательных путей и повышенной частотой колонизации St.aureus и H.paramfluenzae. Высокая частота неудач при выделении возбудителя ОСО/ОРС может быть отражением гипердиагностики бактериальных осложнений из-за затяжного течения заболевания, связанного с локальной иммунной дисфункцией и колонизацией ассоциированной микрофлорой. Таким образом, длительность заболевания не должна использоваться как самостоятельный критерий диагностики бактериальных осложнений у этой группы пациентов, поскольку это увеличивает риск диагностических ошибок и необоснованной антибиотикоте-рапии.
Ключевые слова: острые респираторные инфекции; антимикробные пептиды; лизоцим; локальная иммунная защита слизистых оболочек; микробная колонизация верхних дыхательных путей; дети
Ju.K. Bolbot1, A.V. Karpenko1, O.V. Shvarackaja1, E.V. Bratus2
1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
2Medical and Diagnostic Center of Medical Academy, Dnipro, Ukraine
Local mucosal resistance state and microbial colonization of upper airways in children with complicated upper respiratory tract infections
Abstract. Background. Upper respiratory tract infections (URTIs) are one of the most common diseases of childhood. It is known that some children tend to have recurrent bacterial complications of URTIs; the liability mentioned might be linked to different factors including local mucosal immune resistance malfunction. Infectious respiratory pathology is currently being considered comprehensively in the aspect of viral-bacterial-immune interaction, consequently the study of microbiological and immunological factor relations may be helpful in promoting the development of targeted therapeutic and preventive measures that may improve the efficiency of the management of such patients. Thereby, the study objectives were to investigate the local mucosal resistance state, features of microbial colonization of upper airways along with etiologi-cal structure complications in children susceptible to repeated bacterial complications of URTIs. Materials and methods. We enrolled 214 children aged 3 to 18 years with URTIs complicated with acute otitis media (AOM) or acute bacterial rhino-sinusitis (ARS). Rate of bacterial complications of URTIs in 128 children was low (group I) and in 86 children it met the criteria of recurrent course (group II). We performed microbiological examination of nasopharyngeal secretions or middle ear exudates as well as local mucosal immunology study: lyso-zyme, lactoferrin, human cathelicidin hCap-18/LL-37, secretory IgA concentrations in oropharyngeal discharge measured twice during the disease, and after recovery. The controls were 36 children with uncomplicated URTIs, and the reference values were obtained in 30 healthy children. Results. In children with recurrent (versus episodic) bacterial complications of URTIs malfunction of airway local protective innate mu-cosal immune mechanisms were present: reduction of human cathelicidin level during the whole period of disease, reduction of lactoferrin at the early stages of bacterial process, and
reduced concentrations of lysozyme at all phases of the study. It's noteworthy that concentrations of hCAP/LL-37 and lactoferrin during the disease exceeded control and referent values in both groups; while lysozyme levels obtained from children of the II group were significantly lower compared to referent patients both initially and after recovery. The levels of antimicrobial peptides demonstrated the inverse correlation with URTI symptoms duration. In the II group the level of negative microbiological results for causative pathogen of AOM/ ARS was about 35 % vs. about 20 % in group I (p = 0.008). Also lower rate of Streptococcus pneumoniae and nontypeable Haemophilus influenzae (pathogenic bacteria), and higher rate of Haemophilus parainfluenzae and Staphylococcus aureus (associated agents) isolates occurred in group II. Furthermore, associations of two non-causative bacterial agents were obtained only in group II. Non-causative bacteria colonization in general was associated with lower levels of mucosal antimicrobial peptides, but on the background of URTI it might activate temporarily lysozyme and lactoferrin response. Conclusions. Recurrent bacterial complications of URTIs are associated with local mucosal resistance insufficiency, and higher rate of St.aureus and H.parainfluenzae colonization. High rate of microbiological failures in determining of causative agent of AOM/ARS may be related to over diagnostics of bacterial complications which might be linked to misinterpretation of prolonged course of the disease due to mucosal immune dysfunction and non-causative bacteria colonization. Thus, disease duration shouldn't be used as an independent criterion of bacterial process in this category of patients because it may lead to misdiagnose and antibiotic overuse. Keywords: upper respiratory tract infections; antimicrobial peptides; lysozyme; local mucosal resistance; microbial colonization of airways; children
