CC BY
45
сопоставление эффективности эстроген-гестагенных препаратов и алендроната В терапии остеопении у женщин
постменопаузального возраста
л.в. Кузнецова, и.е. зазерская, э.к. айламазян, в.в. потин
Кафедра акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени
академика И.П. Павлова, НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН
ВВЕДЕНИЕ
У каждой 3—4-й женщины уже в раннем постменопаузальном периоде развивается остеопороз [3, 8, 14, 16]. На фоне дефицита эстрогенов происходит преобладание процессов резорбции над процессами формирования кости, что ведет к развитию остеопении и остеопороза, создающих условия для переломов при минимальной физической травме [7]. Эти переломы характеризуются тяжелыми осложнениями, ухудшением качества жизни и высокой летальностью. Так, перелом шейки бедра приводит к гибели 30,8—35,1% больных в течение первого года после перелома [2]. Лечение развившегося остеопороза представляет большие трудности и, к сожалению, не всегда предотвращает формирование новых переломов. На сегодняшний день внимание ученых приковано к остеопении, стадии, предшествующей остеопороти-ческому поражению костной ткани, диагностика которой до настоящего времени совершенствуется, а методы лечения не утверждены и активно изучаются. Основным патогенетическим методом лечения остеопении, связанной с гипоэ-строгенемией, является использование эстрогенов. Однако у значительной части женщин заместительная гормональная терапия противопоказана из-за наличия нарушений свертывающей системы крови, гормонально-зависимых опухолей, тяжелых нарушений функции печени или индивидуальной непереносимости. Существует настороженность в отношении риска развития онкологических заболеваний. Альтернативное использование препаратов кальция и кальциферола замедляет темпы снижения минеральной плотности костной ткани у женщин постменопаузального возраста, но не устраняет потерю полностью [4, 5]. В настоящее время интерес для научных исследований представляют препараты группы бисфосфонатов, действие которых направлено на торможение процессов резорбции костной ткани.
Целью настоящего исследования явилось сопоставление эффективности эстроген-гестагенных препаратов и ален-дроната в терапии остеопении у женщин постменопаузального возраста.
МА ТЕРИАЛЫ И МЕ ТОДЫ
На основании клинико-лабораторного, инструментального обследования для участия в исследовании отобрано 86 пациенток с остеопеническим синдромом в раннем постменопаузальном периоде. Критериями включения в исследование являлись: снижение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника (зона L1—Ц) по
значению Т-критерия меньше -1 SD, естественная менопауза, регулярный менструальный цикл на протяжении репродуктивного возраста, длительность эстрогендефицит-ного состояния от 4 до 6 лет (средняя продолжительность 5,2 года), индекс массы тела от 18 до 29 кг/м2, получение согласия пациентки на исследование. Критерии исключения из исследования: заболевания, которые являются причиной вторичного остеопороза, и применение препаратов, влияющих на минеральный и костный обмен. Возраст больных на момент включения в исследование был от 47 до 57 лет (в среднем 55,5±0,6 года). Средний возраст наступления менопаузы составил 50,4±0,7 года. У 52 женщин выявлена остеопения (средний T-критерий в зоне Lj—L4 составил -1,84±0,5 SD), у 34 женщин выявлен остеопороз (средний T-критерий в зоне Lj—L4 составил -2,64±0,5 SD). В процессе рандомизации сформировано 3 группы. В I группу включены 32 женщины, которые использовали в качестве лечения остеопении препарат кальция (1000 мг) и витамина Д3 (400 МЕ) (кальций-Д3 никомед, Никомед Фарма АС, Норвегия) ежедневно в вечернее время. Средний возраст больных
I группы составил 53,7±0,8 года, длительность менопаузы 5,9±0,4 года. Значения МПК в поясничном отделе позвоночника по Т-критерию, соответствующие остеопении, имели 18 женщин (в среднем 0,869±0,02 г/см2), остеопорозу — 14 женщин (в среднем 0,696±0,02 г/см2). Во II группу вошли 28 женщин, которые применяли препараты заместительной гормональной терапии половыми стероидами с добавлением препаратов кальция (1000 мг) и витамина Д3 (400 МЕ), как и пациентки I группы. В этой группе больных 10 женщин использовали эстрадиола валерат и медроксипроге-стерона ацетат (индивина, Orion Pharma, Финляндия), 10 женщин применяли эстрадиола валерат и диеногест (кли-модиен, Schering, Германия) и 8 женщин употребляли 17Р-эстрадиол и норэтистерона ацетат (клиогест, Novo Nordisk, Дания) в непрерывном режиме. Средний возраст больных
II группы составил 53,9±0,8 года, и средняя продолжительность эстрогендефицитного состояния — 4,7±0,6 года. У 18 женщин значения МПК в поясничном отделе позвоночника по Т-критерию соответствовали остеопении (в среднем 0,824±0,02 г/см2), у 10 женщин — остеопорозу (в среднем
0,697±0,03 г/см2). Группу III составили 26 женщин, применявших бисфосфонат — алендронат (фосамакс, Merck Sharp & Dohme Idea, Inc., США) в дозе 10 мг в сочетании с кальцием (1000 мг) и витамином Д3 (400 МЕ) ежедневно. Средний возраст больных III группы составил 56,9±0,4 года, длительность менопаузы 5,5±0,4 года. У 16 женщин значения МПК
Таблица 1
Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных
Показатели Группа I СаД3 n=32 Группа II згт n=28 Группа III алендронат n=26
Возраст на момент включения в исследование, годы 53,7±0,8 53,9±0,8 56,9±0,4
Возраст менопаузы, годы 50,7±0,6 49,2±0,7 51,4±0,3
Длительность постменопаузального периода, годы 5,9±0,4 4,7±0,6 5,5±0,4
ИМТ, кг/м2 26,0±1,2 25,0±3,8 26,5±3,2
МПК в зоне Ь—Ь, 1 4’ Т-критерий, SD -2,32±0,12 -1,94±0,74 -1,87±0,44
в поясничном отделе позвоночника по Т-критерию соответствовали остеопении (в среднем 0,854±0,02 г/см2), у 10 женщин — остеопорозу (в среднем 0,695±0,02 г/см2). Пациентки трех групп достоверно не различались между собой по возрасту, длительности постменопаузального периода, ИМТ и объему костной ткани (табл. 1).
Определение МПК осуществлялось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) на рентгеновском остеоденситометре QDR-4500 C Elite фирмы Hologic, USA на базе ЦМСЧ № 122. Анализ данных осуществлялся на основании изучения МПК в абсолютных значениях (г/см2), по Т-критерию и по сравнению со значениями МПК у женщин соответствующего возраста из референсной базы данных остеоденситометра по Z-критерию. Трактовка данных и постановка диагноза остеопения или остеопо-роз проводились согласно рекомендациям ВОЗ (1994) по Т-критерию. Оценка костного метаболизма проводилась тестированием уровня остеокальцина и дезоксипиридинолина в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа на электрохемилюминесцентном анализаторе Elecsys 1010 наборами фирмы Roche (Франция) на базе лаборатории иммунологии НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН. Сбор анамнеза проводился с использованием разработанной нами анкеты, содержащей 96 вопросов. Степень выраженности боли в костях определялась по балльной шкале.
Наблюдение за пациентками включало в себя проведение остеоденситометрии в динамике через 12, 24 и 36 месяцев терапии, оценку гормональных показателей и лабораторных тестов, характеризующих минеральный и костный обмен через 6 месяцев, а также стандартное обследование для исключения вновь появившихся противопоказаний и выявления серьезных побочных эффектов. Статистическая обработка материала выполнялась с помощью стандартных методов.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
При оценке болевого синдрома в костях отмечено, что на протяжении терапии полного исчезновения болевых симптомов никто из больных не отметил. Жалобы на боли в костях сохранялись у большинства женщин всех трех групп.
При анализе биохимических показателей, характеризующих костный обмен, установлено следующее. При применении ЗГТ достоверно уменьшилась концентрация маркёра остеорезорбции — дезоксипиридинолина (на 48,3±0,9%; р<0,01) и в меньшей степени увеличилась концентрация маркёра остеосинтеза — остеокальцина (на 15,7±0,7%). На фоне приема алендроната достоверно уменьшилась концентрация дезоксипиридинолина (на 68,6±0,7%, р<0,01, что в 1,5 раза больше, чем при применении ЗГТ) и достоверно увеличилась концентрация остеокальцина (на 24,2±0,7%, р<0,01) (табл. 2).
Нами проведена оценка фосфорно-кальциево-магниевого обмена, показатели которого не выходили за пределы границ нормы до лечения и на фоне терапии половыми стероидами приблизились к середине нормальных значений. При использовании алендроната не только снизился уровень общего кальция в сыворотке крови, но и несколько увеличилась экскреция кальция с мочой (табл. 2). Обнаруженные изменения показателей минерального обмена соответствуют динамике маркеров костного метаболизма и подтверждают основной эффект терапии, направленной на торможение резорбции костной ткани.
Динамика МПК. На фоне приема 1000 мг в день кальция и 400 МЕ в день витамина Д3 продолжалось снижение МПК у женщин постменопаузального возраста и в позвонках, и в проксимальных отделах бедренной кости и предплечья, менее заметное в первый год лечения и более выраженное
Таблица 2
Динамика биохимических маркеров костного и минерального обменов у женщин в постменопаузальном возрасте
Показатели Группа I (n=32) Группа II (n=28) Группа III (n=26)
До лечения через 6 мес. терапии До лечения через 6 мес. терапии До лечения через 6 мес. терапии
Остеокальцин в сыворотке крови, нг/мл 28,03±3,8 32,94±2,6 31,34±4,5 36,25±4,4 33,34±4,5 46,94±3,7**
ДПИД в сыворотке крови, нг/мл 0,462±0,07 0,299±0,05 0,582±0,6 0,300±0,2 0,531±0,6 0,295±0,7
Общая щелочная фосфатаза плазмы, ед/л 210,4±24,0 270,0±11,2 248,0±27,0 283,7±11,8 248,0±27,0 275,3±10,7
Кальций общий в плазме крови, ммоль/л 2,38±0,12 2,37±0,13 2,49±0,16 2,27±0,2 2,48±0,14 2,21±0,12
Кальций ионизированный в плазме крови, ммоль/л 1,23±0,06 1,16±0,03 1,19±0,12 1,21±0,1 1,25±0,02 1,17±0,07
Неорганический фосфат в плазме крови, ммоль/л 0,98±0,04 0,89±0,05 1,16±0,04 1,11±0,09 1,12±0,06 1,16±0,07
Магний в плазме крови, ммоль/л 0,97±0,03 0,92±0,04 0,93±0,04 0,9±0,05 0,91±0,04 0,89±0,05
Суточная экскреция кальция с мочой, ммоль/сут. 4,85±0,4 5,21±0,3 4,95±0,5 4,63±0,4 2,9±0,3 3,11±0,2
ФСГ, МЕ/л 101,8±5,4 111,3±3,5 106,4±8,4 42,6±3,4*** 97,8±9,4 111,3±4,7
Эстрадиол, пмоль/л 54,3±2,3 38,4±4,7 63,4±6,5 393,1±7,1*** 76,7±5,3 51,4± 2,7
* — р<0,05 ** — р<0,01 *** — р<0,001.
во второй и третий годы наблюдения. По нашим данным, через 12 месяцев лечения МПК в поясничном отделе позвоночника уменьшилась на 0,9±0,1%, в проксимальном отделе бедра — на 1,4±0,4%, в дистальном отделе предплечья — на 0,4±0,1%. В целом за три года терапии у больных постменопаузального возраста произошло снижение МПК в поясничном отделе позвоночника на 5,3±0,7%, в проксимальном отделе бедра — на 5,3±0,8%, в дистальном отделе предплечья — на 1,7±0,3%. К концу третьего года лечения отмечалось достаточно равномерное снижение костной массы в указанных отделах скелета с тенденцией уменьшения потерь от первого поясничного позвонка к четвертому и от дистальной части предплечья к субдистальной. Так, МПК в первом поясничном позвонке снизилась на 5,4±0,8%, во втором поясничном позвонке — на 5,7±0,5%, в третьем поясничном позвонке — на 5,1+0,5% и в четвертом поясничном позвонке — на 5,1±0,4%. Среди проксимального отдела бедра наблюдались следующие изменения МПК: в шейке бедра потеря составила 3,6±0,3%, в области большого вертела — 8,8±0,6%, в промежуточном отделе — 3,3±0,6% и в зоне Варда — 5,4±0,7%. Регионы дистального отдела предплечья реагировали на терапию следующим образом: МПК дистальной трети уменьшилась на 1,8±0,3%, субдистально-го отдела предплечья — на 1,1±0,1%, а проксимальной трети — на 2,1±0,3% за три года лечения (см. рис.).
При лечении больных как половыми стероидами, так и алендронатом наблюдалось не только предотвращение потерь костной ткани, но и увеличение МПК во всех отделах скелета. В группе женщин, получавших ЗГТ половыми стероидами в сочетании с 1000 мг в день кальция и 400 МЕ в день витамина Д3 по данным нашего исследования, наибольшая динамика со стороны МПК произошла в поясничном отделе позвоночника, где МПК увеличилась за первые 12 месяцев терапии на 2,8±0,5%, за второй год лечения — на
1,8±0,2% (всего за два года — 4,5±0,4%), за третий год лечения — на 1,1±0,2% (всего за три года 5,7±0,6%). Среди регионов поясничного отдела позвоночника к концу трехлетнего периода лечения нельзя выделить отдел, наиболее чувствительный к терапии, так как было зафиксировано равномерное увеличение костной массы: в первом поясничном позвонке — 3,7±0,5%, во втором поясничном позвонке — 7,3±0,8%, в третьем поясничном позвонке — 6,0±0,6%, в четвертом поясничном позвонке — 5,6±0,5%. Однако лидером в приросте МПК за три года терапии оказался второй поясничный позвонок (+7,3±0,6%), который имел более низкую исходную МПК.
На фоне ЗГТ в других отделах скелета наблюдалась меньшая прибавка МПК: в проксимальном отделе бедра за три года терапии — 4,0±0,5%, что в 1,4 раза (на 30,2%) меньше, чем в поясничном отделе позвоночника (за три года увеличение МПК составило в шейке бедра — 5,9±0,8%, в области большого вертела — 3,3±0,4%, в промежуточном отделе — 2,5±0,4% и в зоне Варда — 4,1±0,4%); в дистальном отделе предплечья — 2,9±0,4% (за три года увеличение МПК составило в дистальной трети предплечья 0,9±0,1%, в субдистальном отделе — 2,6±0,3%, в проксимальной трети предплечья — 5,3±0,3%) (см. рис.). Такие регионы, как межвертельное пространство и зона Варда, претерпели ми-
згт
Алендронат
Са Д
поясничный отдел позвоночника
проксимальный дистальный отдел отдел бедра предплечья
Сравнительная динамика МПК у женщин с постменопаузальной остеопенией в группах лечения
нимальную динамику, а у некоторых женщин продолжали терять.
Показатели Т-критерия в позвоночнике увеличились за три года терапии на 6,5±0,7%, в проксимальном отделе бедра — на 5,1±0,9%, в предплечье — на 3,3±0,3%.
По Z-критерию прирост МПК в позвоночнике составил всего 3,7±0,3% за три года терапии. Разница МПК в поясничном отделе позвоночника пролеченных женщин и здоровых женщин из референсной базы данных через три года терапии сохранилась в пределах 9,7±0,6%. В проксимальном отделе бедра и в дистальном отделе предплечья по Z-критерию больные достигли возрастной нормы на третий год терапии, так как в начале исследования снижение МПК в этих регионах было не так выражено, как в поясничном отделе позвоночника. Прибавка МПК составила соответственно 5,5±0,6% и 4,0±0,4%.
При назначении алендроната в сочетании с 1000 мг в день кальция и 400 МЕ в день витамина Д3 наибольшее увеличение МПК было установлено в проксимальном отделе бедра. В этом отделе скелета МПК увеличилась за первые
12 месяцев терапии на 3,5±0,8%, за второй год лечения — на 4,9±0,6% (всего за два года — на 8,4±0,7%), за третий год лечения — на 4,9±0,3%. Всего за три года прибавка составила 13,3±1,1%, что в 2 раза больше, чем при ЗГТ, и в 1,3 раза (на 29,5%) больше, чем в поясничном отделе позвоночника. При этом отмечалось равномерное увеличение МПК по всем регионам бедра (в шейке бедра — 13,7%, в области большого вертела — 12,7%, в промежуточном отделе — 13,3% и в зоне Варда — 12,1%).
В поясничном отделе позвоночника женщины III группы прибавили за первые 12 месяцев терапии 3,5±0,2%, за второй год лечения — 2,3±0,1% (всего за два года — 5,7±0,6%), за третий год лечения — 3,6±0,5% (всего за три года 9,4±0,6%). Итого за три года увеличение МПК составило в первом поясничном позвонке 9,2±0,7%, во втором поясничном позвонке — 9,2±0,9%, в третьем поясничном позвонке — 7,6±0,7%, в четвертом поясничном позвонке — 8,0±0,5%. Несмотря на то, что распределение МПК по регионам этого отдела скелета оказалось достаточно равномерным на протяжении всего периода наблюдения у женщин, получавших алендронат, лидерами в приросте МПК за три года терапии фосамаксом
сестіе: Одна саше вдср*ні яшсщющйй мицдакг.Стронщм илігігл її Вє/юмогіійяіньШ .-■:.:,-^тгїіл■ ■■ ■ пдртдч .:Е9:>' чатгсивк-гтінін манн :гмл Сп всай прииененк я и рйзы: йн/трц. Рц-нинищусмал ярзаметаелмї 2 г (содержимое одного сіл сі о суки. Рвкймтдутси ррепа-ці! БІ'БАЛОС пнрнл СНАМ Лскззаннч к ицчнмингічз: Пё-ннгн 0СТИПО|»іа .■ жЯпЦин І№ тіолі' оиотивчспауэы с црль» снткашч рнскг переломов лаасонюе и і вики Оєлрй С-иоистед: БИ ВАЛОС явдявтсі» нагврмвныышм пвнарствввнни ідаїнратои для лвчвчий«т*оіи(юаау жінщин в лост-ч-іі-::гіііуніі С ту чулирув! іііцрмир^наниг? к инічйируЕГ р^зррйцию ласінди ін;інк, нррмадиа/еі ■. і пун 'уі^у к-:и:\і згійлїіімф уменьшает риск переломи номожюв нннйкн Надра ГЪктпткнния: Ціжввіная шиыишнии чушек*
гвлькікіь в сгринциї ранїлзіу и іщОрму ИЗ аспрмрілімьньи ящесгв іреіираі.і В зам н в дскств нї с другими лскар ста энными с рсрггаакк Милркр н миг-ичкыи г ц:.ду> ■ н а іакжв лекарственны? средства. подермаише вдпьщій. могут уменьшать <1нэ доступность стданцня ранеяэта примерно на 6070%. В этой яиж прием прекрати БЙВДПОС' и укамнны* ивщшв дюлиояЦ ^аздипягъся ииочі: щуіч-ии времени нйыйм) 2масая. П ри?м ініащдньї* лрвйараїйв мрв 2 часі йоыа приема сфонцпч рлнпаи При ііїлйчонии акьиіийтиив
щ группы тетіізі|^рсга«двотй или хииышнрвого ряді пвченив іціещратіял ЬИВАЛПГ следует приіктанвпиту ГвИвчкве деистгке: общие' тощнрта диарея, пллонмая Фоль и рщдра жение ножи. Данные эффекты «ыдэжены слаба, носят кламінрсмеїніин парикги и обычно не июбушт ндекращонив пциыи препарата. Поеяосторомиость * лркмененик в сея ш т. ОТсуїсівипи ланны* пр йсила::нп."п' применили!: СТрОЧЩЯ ренегата у йрпинык г тяянПри пйЧачяпи недвстаТ*ЧН[н;Т|іЮ, препарат н( рвийИнДуйТСй назначать йргьныы г клирпн
сом крнпяшнв менее ЗО мі^мнн. БЙЁЛЛОС дымам с осгощшшосшоЙнменшим у йолъныи с ексо-а ■£— п 1-і кми риочш йвноэчои іцомбоамбоснн іВіЗі, в том чисп«, уййпьныхе апиайдами ВТЭ в Ачаичвэе На- 1 т ьим момв^ і і^ав^вцкан пл . д і яр л. п|(Ч1|е е Б11ВАЛ0СЕ ■ вспомогательно мщестн зтарчм мржет вызвать цимшшін^и режцию у
Теп.; (495) 957 0700; гійкі: (495) &37 0701. (дльны* фзнкпшочурм^
~Г ЯЕЯШ
1 пакеш (саше) в день
йсіогспсєі. І Г/.ігіс PJ, Аїлілапп Р. Єоіїіл 0, і! аі. Слісі! Гіїійіз Ы 2001 Ьи. і£і-і£9 2. Еи'-іреая Битпгчггу 01 Ргойвіі Сґііиас[сгі£іісз
3. Мвипіег РіІ, Крик С З^епІАЛ Е, еі ЗІ- Лі Єпф ЗШфі. і- ЙііїОІІ Я. Йеаіііііег J¥ Оіл;-СцгіаІ М, «І пі. 0$І(Фрмп£ ІШ. ?П0.1:1П:Й1 Б- АМчІїас; ОС^Я.
и уменьшав
‘Восставав.
!*• Снижает
БИВАЛОС
Стронция ране лат
******
ЙЙЇ-5
оПр
-:>:т костной ткани
еломав позвонков и шейки бедра
ый препарат, который
мулкрует образование бцию кости1
10 мг в сочетании с препаратами кальция и витамина Д3 оказались первый (+9,2±0,4%) и второй (+9,2±0,4%) поясничные позвонки, которые имели наиболее низкую исходную МПК.
В дистальном отделе предплечья МПК увеличилась за первые 12 месяцев терапии алендронатом на 2,8±0,5%, за второй год лечения — на 1,2±0,1% (всего за два года — 4,0±0,3%), за третий год лечения — 1,0±0,2% (всего за три года на 4,8±0,4%), что сопоставимо с эффектом лечения половыми стероидами. В регионах данного отдела скелета за три года увеличение МПК составило в дистальной трети предплечья 4,7±0,7%, в субдистальном отделе — 4,7±0,6%, в проксимальной трети предплечья — 5,1±0,7%.
В процессе лечения алендронатом данные Т-критерия так же, как и при применении ЗГТ, приблизились к значениям пика костной массы быстрее, чем абсолютные показатели (в поясничном отделе позвоночника прибавка за три года терапии составила 10,0±0,9%, в проксимальном отделе бедра — 15,4±0,9%, в дистальном отделе предплечья — 4,7±0,3%).
По Z-критерию в проксимальном отделе бедра и в дистальном отделе предплечья данные больных стали соответствовать возрастной норме уже на второй год терапии. Прибавка МПК составила соответственно 12,1±0,8% и 3,5±0,2%. По Z-критерию в поясничном отделе позвоночника данные больных в меньшей степени приблизились к статистической норме у сверстниц. Прибавка МПК за три года составила 8,4±0,3%, но разница МПК пролеченных женщин и здоровых женщин из референсной базы данных через три года терапии сохранилась в пределах 10,5±0,7%.
При сравнении динамики МПК в трех группах лечения в целом за три года терапии выявлено, что прирост МПК при лечении алендронатом больше, чем при использовании ЗГТ: в поясничном отделе позвоночника на 3,7%, в проксимальном отделе бедра — на 9,3% больше и в дистальном отделе предплечья — на 1,9% больше, чем при терапии ЗГТ. Различия в уровне МПК между пациентками, которые принимали только препараты кальция и витамин Д3 и продолжали при этом уменьшать объем костной массы, и пациентками, использовавшими терапию половыми стероидами, составили в поясничном отеле позвоночника
11,0%, в проксимальном отделе бедра — 9,3%, в дистальном отделе предплечья — 4,6%. Разница в значениях МПК между пациентками, которые принимали алендронат, и пациентками, получавшими только препараты кальция, составила в поясничном отделе позвоночника 14,7%, в проксимальном отделе бедра — 18,6%, в дистальном отделе предплечья — 6,5% (см. рис.).
обсуждение
Одной из задач нашего исследования являлась оценка эффективности препаратов кальция и витамина Д3 в лечении остеопенического синдрома. Известно, что препараты кальция играют значительную роль в увеличении МПК при сочетании с антирезорбтивными препаратами: ЗГТ половыми стероидными гормонами [10, 15, 18] и препаратами группы бисфосфонатов [1, 5, 9, 11]. Результаты нашего исследования подтверждают данные литературы. Известно,
что изменение метаболизма костной ткани после менопаузы сопровождается уменьшением абсорбции кальция в кишечнике [4, 13] и повышением экскреции кальция с мочой [4, 6]. Эти процессы являются основными в механизме активного транспорта кальция и зависят от уровня эстрогенов и витамина Д. Женщинам с дефицитом эстрогенов требуется большее количество кальция, поступающего с пищей. Возможно, в нашем исследовании недостаточные темпы МПК связаны со средней дозой использованного препарата. Однако в ранний постменопаузальный период поступление достаточного количества кальция не может остановить начавшееся снижение костной массы. Известно, что на начальной стадии лечения применение кальция вызывает угнетение резорбции кости, не оказывая влияния на костеобразование, и таким образом улучшает баланс кальция, но положительный баланс костной ткани сохраняется только 3—6 месяцев, что подтверждает и наше исследование, демонстрируя наибольший эффект от данной терапии в первый год.
Основной патогенетической терапией остеопенического синдрома в постменопаузальном возрасте является ЗГТ половыми стероидными гормонами. Применение ЗГТ не только предотвращает потери костной массы, но и увеличивает МПК у 95% женщин постменопаузального возраста [17]. По данным нашего исследования, к концу третьего года лечения у женщин группы ЗГТ отмечалось достаточно равномерное повышение по годам МПК на протяжении всего периода наблюдения. Однако увеличение МПК у отдельных больных имело индивидуальные особенности. Максимальная прибавка МПК в поясничном отделе позвоночника за год терапии составила 7,1%, минимальная — 0,3%. Из 28 женщин этой группы у 5 больных не было выявлено динамики МПК. В результате анализа остановки потерь костной массы на фоне изменений со стороны как биохимических маркеров костного обмена (замедление остеорезорбции), так и гормональных показателей (увеличение эстрадиола в сыворотке крови) была подтверждена патогенетическая обоснованность назначения ЗГТ для женщин постменопаузального возраста. В процессе лечения ЗГТ уменьшилась концентрация маркера остеорезорбции — дезоксипиридинолина (на 48,3±0,9%) и в меньшей степени увеличилась концентрация маркера остеосинтеза — остеокальцина (на 15,7±0,7%). Половые стероидные гормоны оказывают влияние на костные структуры скелета с преобладанием восстановления метаболизма в губчатой ткани кости. В рандомизированном исследовании [12] отмечен более слабый эффект ЗГТ на бедренную кость. Можно было ожидать, что прирост МПК будет наиболее выраженным в поясничном отделе позвоночника. Однако нам не удалось выявить наиболее чувствительный отдел скелета к воздействию ЗГТ. К тому же с наибольшей скоростью увеличивали костную массу регионы с исходно наименьшей МПК, и в результате трехлетней терапии половыми стероидными гормонами наблюдалось «выравнивание» МПК по скелету. Возможно, положительное влияние эстрогенов на периферические отделы скелета усиливалось препаратами кальция и витамина Д3, целесообразность присоединения которых (в дозе от 800 до 1200 мг кальция и от 400 до 800 МЕ витамина Д3) к проводимой гормонотерапии подчеркивается многими авторами [10, 15, 18].
Способность бисфосфонатов подавлять патологическую резорбцию костной ткани и стимулировать новообразование кости определяет лечебное действие этих препаратов при остеопорозе. Многими авторами [1, 19] подтверждено наибольшее увеличение массы и плотности кости не только в местах повышенной нагрузки — позвоночнике, бедре, но и во всех измеряемых областях. Результаты нашего исследования подтверждают данные литературы. В целом за три года терапии больных постменопаузального возраста произошло повышение МПК в поясничном отделе позвоночника на 9,4±0,6%, в проксимальном отделе бедра — на 13,3±1,1%, в дистальном отделе предплечья — на 4,8±0,4%. Результаты остеоденситометрии подтверждают изменения биохимических маркёров костного обмена (уменьшение уровня дезоксипиридинолина и увеличение концентрации остеокальцина), что характеризует изменение костного ремоделирования в обоих направлениях (и уменьшение остеорезорбции, и усиление остеосинтеза). Известно, что снижение эффективности бисфосфо-натов связано с состоянием верхних отделов желудочнокишечного тракта. Несмотря на то что накопленный опыт по использованию алендроната в лечении и профилактике остеопороза свидетельствует о хорошей эффективности и переносимости препарата, иногда препарат вызывает желудочно-кишечные нарушения (эзофагит, гастрит, дуоденит, диспептические явления). В нашем исследовании не было зарегистрировано тяжелых побочных эффектов, однако возникновение у 3 женщин (11,5%) диспептических расстройств послужило поводом для прекращения данного вида лечения.
Таким образом, назначение ЗГТ половыми стероидами целесообразно больным с сохраняющимися явлениями климактерического синдрома и остеопенией поясничного отдела позвоночника. При выявлении в постменопаузальном периоде системной остеопении или остеопороза в каком-либо отделе скелета предпочтительно назначение алендроната.
выводы
1. Изолированное применение препаратов кальция в дозе 1000 мг и витамина Д3 в дозе 400 МЕ недостаточно для лечения как ранней постменопаузальной остеопении, так и постменопаузального остеопороза.
2. Применение ЗГТ позволяет улучшить качество жизни женщины при сохраняющихся явлениях климактерического синдрома. Для лечения остеопении ЗГТ можно считать адекватной терапией, но недостаточной для лечения постменопаузального остепороза. Наибольшей динамике при ЗГТ подвержен поясничный отдел позвоночника.
3. Применение алендроната является высокоэффективной терапией для лечения постменопаузальной остеопении и остепороза, создающей равномерное по годам увеличение МПК во всех регионах скелета.
список литературы
1. Баркова Г.В., Беневоленская Л.И., Бакунин А.В. Изучение эффективности переносимости препарата фосамакс у женщин с постменопаузальным остеопорозом по сравнению с плацебо // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — № 2. — С. 6—33.
2. Меньшикова Л.В., Храмцова Н.А., Ершова О.Б. Ближайшие и отдаленные исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медико-социальные последствия // Остеопороз и остеопатии. — 2002. — № 1. — С. 8—11.
3. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопо-роза и переломов. Руководство по остеопорозу. — М.: Бином, 2003.
4. Риггз Б.Л., Мелтон Д.Л. III. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / пер. с англ. под ред. Е.А. Лепарского // М.: Бином, 2000.
5. Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К., Марова Е.И. и др. Результаты лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом фосамакс // Остеопороз и остеопатии. — 1998. — № 2. — С. 28—32.
6. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. M., 2000.
7. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М.,МИА. 2001.
8. Ahmed A.I.N., Blake G.M., Rymer J.M., Fogelman I. Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accept normal ranges lead too overdiagnosis? // Osteoporosis Int. — 1997. — Vol. 7. — P. 432—438.
9. Bone H.G., Hosking D., Devogelaer J. et al. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten Years Experience with Alendronate for Osteoporosis in Postmenopausal Women. // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 1189—1199.
10. Going S., Lohman T., Houtkooper L. et al. Effects of exercise on bone mineral density in calcium-replete postmenopausal women with and without hormone replacement therapy // Osteoporosis Int. — 2003. — Vol. 14. — P. 637—643.
11. Greenspan S.L., Emkey R.D., Bone H.G.III et al. Significant Differential Effects of Alendronate, Estrogen, or Combination Therapy on the Rate of Bone Loss after Discontinuation of Treatment of Postmenopausal Osteoporosis // Am. Intern. Med. — 2002. — Vol. 137. — P. 875—883.
12. Gutteridge D.H., Holzherr M.L., Retallack R.W. et al. A randomized trial comparing hormone replacement therapy (HRT) and HRT plus calcitriol in the treatment of postmenopausal osteoporosis with vertebral fractures: benefit of the combination on total body and hip density // Calcif. Tissue Int. — 2003. — Vol. 73. — P. 33—43.
13. Hofbauer L.C. Die Rolle von RANK-Ligand und Osteoprote-gerin bei Osteoporose // J. Miner. Stoffwechsel. — 2004. — Vol. 11, N
2. — P. 15—19.
14. Melton L.J. et al. Long-term trends in the incidens of distal forearm fractures // J. Bone Miner. Res. — 1998. — Vol. 8. — P. 341—348.
15. Milliken L.A., Going S.B., Houtkooper L.B. et al. Effects of exercise training on bone remodeling, insulin-like growth factors, and bone mineral density in postmenopausal women with and without hormone replacement therapy // Calcif. Tissue Int. — 2003. — Vol. 72. — P. 478—484.
16. NIH Consensus Development Conferense on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA. — 2000. — Vol. 287. — P. 785—795.
17. Rejnmark L., Vestergaard P., Toffeng C.L. et al. Response rates to oestrogen treatment in perimenopausal women: 5-year data from The Danish Osreoporosis Prevention Study (DOPS) // Maturitas. — 2004. — Vol. 48. — P. 307—320.
18. Uusi-Rasi K., Beck T.J., Sievanen H. et al. Associations of hormone replacement therapy with bone structure and physical performance among postmenopausal women // Bone. — 2003. — Vol. 32. — P. 704—710.
19. Watts N.B. Bisphosphonates therapy for osteoporosis // Rheum. Clin. N. Amer. — 1994. — Vol. 20. — P. 717—734.
