CC BY
175
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ СОНОДИНАМИЧЕСКАЯ И СОНО-ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ... 1 119
УДК 615.837:615.2/.3+615.832.3(048.8)
Ю.П. Истомин, Т.П. Артемьева, E.H. Александрова, Д.А. Церковский СОНОДИНАМИЧЕСКАЯ И СОНО-ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ
Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. H.H. Александрова, Минск, Республика Беларусь
Контактная информация
Церковский Дмитрий Александрович, научный сотрудник отдела комплексной терапии с экспериментальной группой и группой химиотерапии
адрес: 223040, а/г Лесной, Минский район, Республика Беларусь; тел. + 375(17)265-35-31 e-mail: oncobel@,omr.med.by
Статья поступила 24.06.2014, принята к печати 08.09.2014.
Резюме
В представленном обзоре литературы продемонстрированы результаты использования локального ультразвукового излучения физиотерапевтического диапазона в сочетании с ФС для лечения злокачественных опухолей. Новое направление в онкологии, основанное на значительном увеличении цитотоксического эффекта ультразвука при комбинации с лекарственным средством, получило название СДТ. Препараты, способные повышать биологическую эффективность ультразвукового излучения, принято называть соносенсибилизаторами.
Опубликованы данные многочисленных экспериментальных исследований по использованию для СДТ ФС порфирировного и непорфиринового ряда. Показано усиление действия ультразвука на различные опухолевые клетки in vitro (саркома 180, гепатома 22, карцинома Эрлиха, лейкемия L1210, HL-60, HL-525 и К562 мыши, гепатома AH 130, глиома С6 крыс, глиомы U251 и U937, аденокарцинома легкого SPCA-1 человека) такими ФС как гематопорфи-рин, фотофрин, фотофрин II, мезопорфирин, протопорфирин, протопорфирин IX, TPPS, ATX-70, ATX-S10, феофор-бид-a, AlPcS4, хлорин PAD-S31, метиленовый синий, эритрозин, родамин, NPe6 , бенгальский розовый, 5-ALA, хлорин е6, фотолон. Представленные в статье данные свидетельствуют об увеличении в 1,4-5 раз цитотоксического действия ультразвука с частотой 0,88-2,2 МГц и интенсивностью 0,15-6 Вт/см2 в присутствии различных ФС. С целью повышения эффективности СДТ в лечении злокачественных опухолей перспективной опцией является комбинированное ее использование с уже зарекомендовавшим себя методом фотодинамической терапии. Новое направление в онкологии получило название СФДТ. Основным преимуществом данного метода лечения является реализация си-нергетического эффекта каждого из компонентов. На данный момент противоопухолевая эффективность метода подтверждена результатами ряда экспериментальных исследований на культуре клеток (B16FO, лимфома U937, фибросаркома мышей, mouse mammary 4T1 cancer) и лабораторных животных (плоскоклеточная карцинома кожи мышей (SCC), саркома М-1, глиома С6).
Можно предположить, что СДТ и СФДТ позволят увеличить глубину повреждения и эффективность лечения злокачественных опухолей и станут одними из наиболее востребованных методов в клинической онкологии.
Ключевые слова: сонодинамическая терапия, соно-фотодинамическая терапия, соносенсибилизаторы, фотосенсибилизаторы, ультразвук.
Y.P. Istomin, T.P. Artsemyeva, E.N. Alexandrova, D.A. Tzerkovsky SONODYNAMIC AND SONO-PHOTODINAMIC THERAPY WITH PHOTOSENSITIZERS FOR MALIGNANT TUMORS
N.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus, Minsk, Republic of Belarus
Abstract
In this review of literature demonstrated using the results of ultrasonic radiation physiotherapeutic local range in combination with PS for the treatment of malignant tumors. New direction in oncology based on a significant increase in the cytotoxic effect of ultrasound in combination with the drug was called SDT. Drugs which can increase the biological effectiveness of ultrasonic radiation, called sonosensitizer.
Published data of numerous experimental studies on the use of SDT with different types of PS. Displaying the potentiation of ultrasound on various tumor cells in vitro (180 sarcoma, hepatoma 22, Ehrlich carcinoma, leukemia L1210, HL-60, HL-525, and K562 mouse hepatoma AH 130 glioma C6 rat glioma U251 and U937, human lung adenocarcinoma SPCA -1) such as PS hematoporphyrin, Photofrin I/II, mesoporphyrin, protoporphyrin, protoporphyrin IX, TPPS, ATX-70, ATX-S10, pheophorbide-a, AlPcS4, chlorine PAD-S31, methylene blue, erythrosine, rhodamine, NPe6 , rose bengal, 5-ALA, chlorin e6, Photolon. Data presented in this paper show an increase in 1.4-5 times the cytotoxic effect of ultrasound frequency and intensity 0,88-2,2 MHz 0,15-6 W/cm2 in the presence of different PS. To improve the efficiency of SDT in the treatment of malignant tumors is a promising option combined its use with already established method of photodynamic therapy. New direction in oncology has been called SPDT. The main advantage of this treatment method is the implementation of the synergistic effect of each component. Currently antitumor efficacy of the method is confirmed by results of a number of experimental studies in cell culture (B16FO, lymphoma U937, fibrosarcoma mice, mouse mammary 4T1 cancer) and laboratory animals (mouse skin squamous cell carcinoma (SCC), M-1 sarcoma, glioma C6).
We can assume that the SDT and SPDT will increase the depth of the damage and effectiveness of cancer treatment and will be one of the most popular methods in clinical oncology.
Key words: sonodynamic therapy, sono-photodynamic therapy, sonosensitizers, photosensitizers, ultrasound.
№ 3/tom 13/2014 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
СОНОДИНАМИЧЕСКАЯ И СОНО-ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ...
Введение
Ультразвук обладает уникальной способностью проникновения в биологические ткани и возможностью неинвазивного лечения глубокорасположенных патологических тканей.
Первые сообщения о возможности использования ультразвукового излучения для лечения злокачественных опухолей были опубликованы почти 80 лет назад. Исторические аспекты использования ультразвука в онкологии подробно описаны в обзорах К.П. Балицкого (1977 г.) [2] и F.W. Kremkau (1979 г.) [26].
Многочисленные эксперименты на клеточных культурах и животных с перевивными опухолями показали, что биологические эффекты ультразвука зависят от его частоты, интенсивности и продолжительности облучения. При использовании малых доз ультразвукового излучения наблюдалась стимуляция опухолевого роста, больших доз - угнетение роста и в некоторых случаях - тотальная деструкция опухолей. При лечении пациентов с поверхностно расположенными карциномами или саркомами в ряде случаев получено торможение опухолевого роста и полное излечение. Наблюдалось повышение эффективности лучевой терапии и химиотерапии при комбинации с ультразвуком. Наблюдаемый противоопухолевый эффект связывали как с механическим, так и термическим действием ультразвука на опухолевые ткани.
В настоящее время высокочастотный (1,031,5 МГц) ультразвук, который характеризуется преобладанием теплового эффекта, используют в онкологии для создания в тканях локальной гипертермии (40-45 °С), позволяющей преодолеть хи-мио- и радиорезистентность опухолевых клеток. Высокоинтенсивный (от 3 Вт/см2 до 104 Вт/см2) фокусированный ультразвук с частотой 1-10 МГц, при поглощении которого температура в очаге превышает 60 °С, используют для неинвазивной хирургии глубокорасположенных опухолей.
Низкоинтенсивный (до 3 Вт/см2) ультразвук физиотерапевтического диапазона (с частотой до 3 МГц) оказывает на биологические ткани специфическое нетепловое воздействие, обусловленное механическим повреждением клеток, кавитацией и сонохимическими реакциями [45].
Результаты экспериментальных исследований показали, что низкоинтенсивный ультразвук, даже без существенного увеличения температуры, вызывает in vitro торможение роста и гибель опухолевых клеток человека: лейкоза K562, HL-60, HL-525, KG1a, Nalm-6 [8; 30], аденокарциномы молочной железы MCF-7, карциномы яичников SC-OV-3 [6], эпидермоидного рака [3], карциномы шейки матки HeLa, карциномы толстой кишки HT-29, карциномы десны Ca9-22 [18; 20; 27], а также угнетает рост перевивных опухолей крыс: гепато-мы Зайделя, саркомы М-1 [3], холангиоцеллюляр-ного рака РС-1 [1], глиомы С6 [16; 41]. Торможение роста опухолей при действии ультразвука физиотерапевтического диапазона связывают с повреждением сосудов и нарушением кровоснабжения опухолевых клеток [57].
Ультразвуковое излучение в нетепловом режиме способствует увеличению проницаемости клеточных мембран и потенциирует цитотоксич-ность многих химических соединений, в том числе противоопухолевых препаратов. Так, ультразвуковая обработка опухолевых клеток рака яичника человека повышает цитостатическую эффектив-
ность платидиама, Тио-ТЭФ, 5-ФУ, этопозида, фарморубицина, карбоплатина и таксотера [5]. Воздействие низкоинтенсивного ультразвука, который не влиял сам по себе на пролиферацию, приводило к увеличению накопления адриамицина в клетках карциномы яичника 3AO человека и усилению цитотоксичности. На асцитной опухоли Эр-лиха in vivo ультразвук (0,8 МГц, 1-3 Вт/см2) усиливал торможение роста опухоли под действием 5-фторурацила [45]. Локальное ультразвуковое облучение холангиоцеллюлярного рака РС-1 крыс (0,88 и 2,64 МГц, 3 Вт/см2) усиливало противоопухолевый эффект сарколизина, карбоплатина, доксолема, 5-фторурацила, метатрексата [1]. Показана возможность увеличения радиочувствительности опухолевых клеток в результате предварительной обработки ультразвуком [38].
Эффективность
сонодинамического воздействия
на опухолевые клетки
Новое направление в онкологии, основанное на значительном увеличении цитотоксического эффекта ультразвука при комбинации с лекарственным веществом, получило название СДТ. Препараты, способные повышать биологическую эффективность ультразвукового излучения, принято называть соносенсибилизаторами. Термины «соно-динамическая терапия» и «соносенсибилизатор» были предложены Yumita N. Et all. по аналогии с термином ФДТ, так как было обнаружено, что классический ФС гематопорфирин может быть активирован не только светом, но и ультразвуком, проявляя при этом выраженный противоопухолевый эффект. Так, гематопорфирин усиливал in vitro гибель опухолевых клеток саркомы 180 мыши и гепатомы AH 130 крысы под действием ультразвука (1,92 МГц) с интенсивностью 1,27 и 3,18 Вт/см с 30 и 50 до 95-99% [64]. Возможные механизмы цитотоксичности включают физическую дестабилизацию клеточных мембран и образование соносенсибилизаторами радикалов, которые инициируют перекисное окисление мембранных липидов. Отмечено отсутствие корреляции между эффективностью производных порфирина при фотодинамическом и сонодинамическом воздействиях. В отличие от фотосенсибилизации, производные порфирина проявляли соносенсибилизирующие свойства только при наличии во внеклеточном окружении, а не внутри клетки [28].
Опубликованы данные многочисленных исследований по использованию для СДТ ФС 1-го и 2-го поколений. В отличие от противоопухолевых препаратов, ФС в используемых для СДТ дозах не оказывают цитотоксического действия в отсутствии ультразвука. В экспериментах на культурах опухолевых клеток и перевивных опухолях лабораторных животных исследованы соносенсибилизирующие свойства ФС порфиринового ряда и других соединений. Показано усиление действия ультразвука на различные опухолевые клетки in vitro (саркомы 180, гепатомы 22, карциномы Эрлиха, лейкемии L1210 мыши, гепатомы AH 130, глиомы С6 крыс, лейкемии HL-60, HL-525 и К562, глиомы U251 и U937, аденокарциномы легкого SPCA-1 человека) такими ФС как гематопорфирин, фото-фрин, фотофрин II, мезопорфирин, протопорфирин, протопорфирин IX, TPPS, ATX-70, ATX-S10, фео-форбид-a, AlPcS4, хлорин PAD-S31 [31; 45], мети-леновый синий [4], эритрозин, родамин [21], NPe6 [65], бенгальский розовый [53], 5-ALA [22], хлорин
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
СОНОДИНАМИЧЕСКАЯ И СОНО-ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ...
еб [32; 74], фотолон [49]. Представленные в табл. данные свидетельствуют об увеличении в 1,4-5 раз цитотоксического действия ультразвука с частотой 0,88-2,2 МГц и интенсивностью 0,15-б Вт/см2 в присутствии различных ФС.
Эффективность
сонодинамического воздействия in vivo
В 1990 г. Yumita N. et al. апробировали метод СДТ с ФС гематопорфирин на мышах с саркомой 180. Показатель торможения роста опухоли, демонстрирующий эффективность, в опытной группе был на 74 % выше, чем в группе контроля [69]. В 20032004 гг. этими же авторами проведены исследования противоопухолевой эффективности СДТ с другими ФС. Мышам с карциномой 26, имплантированной в почечную паренхиму, вводили внутривенно фотосенсибилизатор ATX-70 в дозе 2,5 мг/кг и через 24 часа осуществляли воздействие ультразвуком с интенсивностью 8 Вт/см2 и переменной частотой 0,5 и 1,0 МГц. Было отмечено увеличение эффективности терапии опухоли по сравнению с контролем более чем в 2,5 раза [70]. Отмечена прямая зависимость эффективности от параметров ультразвукового излучения и дозы ФС фотофрин II на гепатоме AH130 крыс [71].
Значительное торможение опухолевого роста карциномы мышей наблюдалось при использовании производного фталоцианина в дозе более 2,5 мг/кг и ультразвука с интенсивностью выше 3,0 Вт/см2 [72]. Локальное воздействие ультразвука (1,92 МГц, 3,0 Вт/см2) через 24 ч после введения крысам с индуцированной опухолью молочной железы 2,5 мг/кг ФС ATX-70 приводило к полному торможению роста опухоли, в отличие от действия одного ультразвука или ATX-70 [73]. Торможение роста саркомы 180 мышей при сочетании с ультразвуком (1,9-2,2 МГц; 5 Вт/см2) гематопорфирина или протопорфирина IX составило 35 % и 46 % по сравнению с контрольной группой [35].
Проведено исследование противоопухолевой эффективности метода СДТ с ФС SF-1 (производное хлорофилла) в дозе 20 мг/кг на мышах с саркомой 180. Животным вводили внутривенно ФС и подвергали локальному ультразвуковому воздействию с частотой 1 МГц и интенсивностью 0,3; 0,6 и 1,2 Вт/см2. Оценка эффективности проведенного воздействия осуществлялась через 2 недели по изменению объема и массы опухолей в группах. Авторы отметили, что при увеличении интенсивности ультразвука отмечалось существенное торможение опухолевого роста по отношению к контролю (при оценке по объему опухолей в 2,3; 7,3 и 18,4 раза; при оценке по массе опухолей в 8,5; 17,2 и 40 раз соответственно).
Необходимо отметить, что в течение первой недели наблюдения торможение роста опухоли возрастало в 3,6-3,7 раза вне зависимости от интенсивности ультразвукового облучения. Морфологическое исследование показало, что в исследуемых группах (интенсивность - 0,6 и 1,2 Вт/см2) необратимые изменения в опухолевой ткани в виде коагуляционного некроза развивались уже через 23 часа после проведенного воздействия [60].
В результате СДТ гепатомы 22 мышей с использованием протопорфирина IX в дозе 5,0 мг/кг и ультразвука (1,43 МГц; 3,0 Вт/см2; 3 мин) на 14-е сутки эксперимента отмечено торможение роста опухолей на 46-54 % по сравнению с контролем [61]. Аналогичные результаты на мышах с адено-карциномой получены при исследовании соноди-
намической активности протопорфирина IX, конъ-югированного с наночастицами золота [46].
На мышах со спонтанной аденокарциномой молочной железы показано, что совместное использование ультразвука с частотами 150 КГц и 1 МГц (с суммарной интенсивностью 2,2 Вт/см2) и гематопорфирина в дозе 5,0 мг/кг приводит к достоверному увеличению продолжительности жизни животных, по сравнению с использованием каждой из этих двух частот ультразвука [9].
Исследование эффективности совместного использования ультразвукового излучения двух частот (150 КГц и 1 МГц, интенсивность 2,2 Вт/см2) в режиме фракционирования при СДТ с фотофрином II спонтанной аденокарциномы молочной железы мышей показало, что использование пяти фракций ультразвука приводит к более выраженному торможению роста опухолей по сравнению с тремя фракциями [10]. Введение крысам [1] с холангиоцеллюлярным раком РС-1 ФС терафтала в сочетании с аскорбиновой кислотой усиливало в 2 раза противоопухолевый эффект локального ультразвукового облучения (0,88 и 2,64 МГц, 3 Вт/см2).
При использовании для СДТ ФС хлорина е6 в дозе 10 мг/кг и выше наблюдалось достоверное усиление эффекта ультразвука (4,0 Вт/см2), торможение роста гепатомы 22 мышей в опытной группе значительно возрастало по сравнению с контрольной группой [47].
Необходимо упомянуть о возможности применения метода СДТ в лечении злокачественных опухолей головного мозга, поскольку практически все способы их терапии достигли своего предела. Первые шаги в изучении возможности использования СДТ у лабораторных животных с имплантированными глиомами предприняли ученые группы Nonaka M. Отмечено достоверное торможение роста глиомы С6 крыс при использовании ультразвука (2 МГц, 25 Вт/см2) и ФС Rose Bengal, при этом зафиксировано отсутствие температурных изменений в опухоли. Площадь среза опухоли в интактном контроле составила 19,53±3,89 мм2, в группе животных, пролеченных только ультразвуком -10,64±2,21мм2, после СДТ - 3,01±1,74 ММ2 [41].
Способность ФС к избирательному накоплению в опухолевых клетках при системном введении позволяет индуцировать цитотоксичность в патологическом очаге с минимальными повреждениями периферических здоровых тканей. Преимуществом СДТ перед ФДТ является возможность фокусировки ультразвука в область глубокорасположенных опухолей.
Ohmura T. et all. продемонстрировали высокую эффективность совместного использования 5-АЛА в дозе 100 мг/кг и ультразвукового излучения (1,04 МГц; 10 Вт/см2) в лечении глубокорасположенной глиомы С6 крыс. Полученные результаты свидетельствуют о достоверном торможении роста опухолей в группе животных, пролеченных методом СДТ, по сравнению с контрольной группой и группой животных, пролеченных ультразвуком без предварительного введения ФС. Площадь среза опухоли в интактном контроле составила 29,94±10,39 мм2, в группе животных, пролеченных только ультразвуком - 30,81±9,65 мм2, после СДТ - 18,32±5,69 мм2 [43].
С целью профилактики термического повреждения нормальных тканей головного мозга животных при СДТ глиомы С6 крыс Jeong E.J. et all. предложили использование фракционированного режима ультразвукового излучения с частотой 1 МГц и интенсивностью 2,65 Вт/см2.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
122 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ СОНОДИНАМИЧЕСКАЯ И СОНО-ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ...
OC Режим УЗ Культура опухолевых клеток КУ Ссылка
Вт/см2 МГц
Hematoporphyrin 3,18 3,18 4,5 6 0,5 1 1 1,92 1,92 1.92 1.93 1 1 1,34 Саркома 180 мыши Гепатома АН 130 крысы Саркома 180 мыши Лейкемия НЬ-60 человека Глиома С6 крысы Глиома С6 крысы Карцинома Ерлиха 2 2 2 2,4 2,6 1,9 1,4 [64] [64] [54] [67] [33] [16] [58]
Mesoporphyrin 4 1,94 Лейкемия Ь1210 мыши 2 [28]
Protoporphyrin IX 4,5 3 1 1 3 1,92 2,2 1,34 1,43 2,2 Саркома 180 мыши Саркома 180 мыши Карцинома Ерлиха Гепатома 22 мыши Саркома 180 мыши 5.0 2,2 1,8 2,6 2.1 [55] [34] [58] [39] [59]
ATX-70 4,5 15 15 1,92 0,05 0,05 Саркома 180 мыши Лейкемия НЬ-525 человека Лейкемия НЬ-60 человека 4 2 3,8 [54] [40] [40]
ATX-S10 3 1,92 Саркома 180 мыши 2 [67]
Pheophorbide-a 4,5 0,97 1,92 2 Саркома 180 мыши Гепатома 22 мыши 2 2,6 [55] [63]
ZnPcS2P2 0,5 1 Глиома и251 человека 1,8 [13]
5-ALA 0,46 1,7 Лейкемия К562 человека 3,7 [22]
Chlorine e6 1 1 Аденокарцинома легкого 8РСА-1 человека 1,7-3,5 [74]
NPe6 6 1,93 Лейкемия НЬ-60 человека 2,2 [68]
Photolon 0,2-0,7 0,88 Глиома С6 крысы 1,5-3,4 [49]
Rose Bengal Rose Bengal Erythrosine B Rhodamine 6G Rhodamine 123 Sulforhodamine 5,9 2,3 2,3 2,3 2,3 1,5 1,93 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 Саркома 180 мыши Лимфома и937 человека Лимфома и937 человека Лимфома и937 человека Лимфома и937 человека Лимфома и937 человека 2-3 1,8 2,0 5.5 2,4 1.6 [56] [21] [21] [21] [21] [21]
Через 2 недели после проведенного лечения средний объем опухолей в контрольной группе составил 122,48±39,64 мм3; в группе животных, пролеченных ультразвуком - 87,42±21,40 мм3; после СДТ с Радахлорином (40 мг/кг) - 56,42±12,48 мм3; после СДТ с 5-АЛА (60 мг/кг) - 10,50±8,20 мм3.
Полученные результаты свидетельствуют о высокой противоопухолевой эффективности СДТ с 5-АЛА или Радахлорином. Отсутствие выраженных побочных реакций проводимого лечения подтверждает его безопасность при лечении глубокорасположенных злокачественных глиом [24].
Эффективность СДТ с ФС метиленовым синим исследована на крысах с карциносаркомой Уокера. Введение по периметру опухоли лекарственной композиции (0,005 г метронидазола + 0,005 г метиленового синего + 25 % раствора димексида) с последующим воздействием ультразвука (880 кГц, 0,4 Вт/см ) приводило спустя 6-7 суток к полному отторжению опухоли у 90 % животных; на 90-е сутки рецидивы определены у 5 животных из 15; рецидивы и метастазы - у 2 из этих 5 особей. Выявленные в результате экспериментальных исследований данные о значительном усилении деструкции опухолей при использовании СДТ позволили этим авторам приступить к изучению использования этой технологии в клинике. Апробация нового метода лечения произведена на 22 пациентах с различными опухолями ЛОР-органов (опухоли наружного носа, полости носа, околоносовых пазух).
На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что СДТ представляет особый интерес для онкологии не только ввиду простоты методики и относительно небольшой стоимости (не сопоставимой со стоимостью аппаратуры для лучевой терапии), но и благодаря отсутствию неблагоприятных побочных эффектов [4].
СФДТ злокачественных опухолей
Недостаточная эффективность используемых методов терапии злокачественных новообразований обуславливает необходимость поиска новых путей решения этой проблемы. Одним из новых методов, показавшим свою перспективность в последние годы, является ФДТ, основанная на использовании эффекта селективной лазерной фотодеструкции предварительно сенсибилизированной опухолевой ткани.
Несмотря на наличие выгодных преимуществ, основным ограничением существующего метода ФДТ является относительно небольшая глубина проникновения лазерного излучения и повреждения опухолей. Так, для гематопорфирина, фотофрина I и II она составляет 2-3 мм [44], эфи-ров 5-аминолевулиновой кислоты - 1-2 мм [14], фотосенса - 6-8 мм [48].
Применение таких ФС, как фталоцианин цинка, тексафирины, тукад (производное бактерио-хлорофилла а) и фоскан, позволяет увеличить глубину повреждения до 12-16 мм [11; 15; 19].
Возможным решением этой проблемы является совместное использование таких физических факторов, как лазерное и ультразвуковое излучение. Основным преимуществом данного метода лечения является реализация синергетического эффекта каждого из компонентов.
На данный момент противоопухолевая эффективность СФДТ подтверждена результатами нескольких экспериментальных исследований на культуре клеток [17; 21; 42; 50] и лабораторных животных [7; 12; 25].
Так, в работе Tomankova K. et all. при помощи атомного силового микроскопа исследовались микроскопические изменения в живых (NIH3T3,
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
СОНОДИНАМИЧЕСКАЯИ СОНО-ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ...
фибробалсты мышей) и опухолевых (B16FO, мела-нома мышей) клетках и генерация реактивных форм кислорода, вызванные применением ФДТ и СДТ с ФС ClAlPcS2. Для ФДТ использовался диодный лазер L53SRC-F с X 660±25 нм, экспозиционная доза света составила 15 Дж/см2, плотность мощности излучения - 12 мВт/см2. Для СДТ - терапевтическая ультразвуковая установка BTL 4000 с частотой импульсов 1МГц, интенсивностью 2,0 Вт/см2 и длительностью инсонации 10 минут. Авторы наблюдали рост концентрации реактивных форм кислорода в опухолевых и нормальных клетках с увеличением концентрации ФС при ФДТ через 30 с и 10 мин и по достижении экспозиционной дозы 15 Дж/см2. Дополнительное ультразвуковое воздействие потенцировало эффект ФДТ. Следует отметить, что соотношение апоптозных клеток и некротических клеток зависело от концентрации препарата - при малой концентрации доминировал апоптоз, при большой - некроз [50].
Согласно более ранней работы этих же авторов последовательность, в которой осуществляется терапия, напрямую определяло усиление генерации реактивных форм кислорода. Так, наибольшие показатели наблюдались при первостепенном осуществлении ФДТ [51].
Hiraoka W. et all. подтвердили тот факт, что противоопухолевая эффективность СФДТ зависит не только от параметров облучения опухолевой клетки, но и от класса ФС. В своих исследованиях на человеческой лимфоме U937 авторы сравнили несколько режимов облучения клеток (1,5 и 2,3 Вт/см2), сенсибилизированных rhodamine 6G, sul-forhodamine B, hematoporphyrin (Hp), rhodamine 123, Rose Bengal и erythrosine B [21].
El-Sikhry H.E. et all. доказали, что основной причиной гибели клетки является фрагментация митохондрий за счет прямого воздействия активных форм кислорода, образующихся в индуцированных химических реакциях [17].
Nomikou N. et all. показали, что воздействие ультразвуком снижает количество жизнеспособных клеток мышиной фибросаркомы на 65 %, в то время, как комбинированное использование ФДТ (X =830 нм, 30 Дж/см2) с последующим ультразвуковым излучением увеличивает данный показатель до 90 %. В эксперименте in vivo авторы продемонстрировали существенное торможение роста опухоли (на 42; 67 и 98 % при 27-й день после лечения соответственно) [42].
Эффект применения ФДТ и СДТ с липосо-мальной формой фталоцианина цинка (параметры для ФДТ - ^=670±20 нм, 160 мВт/см2, 300 Дж/см2; для СДТ - 1,1 МГц, 1,0 Вт/см2, 10 минут) на карциномах мышей in vivo изучался Bakhshizadeh M. et all. Результаты проведенного исследования свидетельствуют об отсутствии существенного синерге-тического эффекта комбинированного использования по сравнению с применением этих методов в отдельности [12].
Jin Z.H. et all. исследовали эффективность комбинированной соно- и ФДТ с внутривенным введением ФС, аналога порфирина, ATX-70 и деривата феофорбида PH-1126 в дозах 5 и 10 мг/кг массы тела животного соответственно. Работа выполнена на мышах линии C3H/HeN с перевитой экспериментальной плоскоклеточной карциномой кожи мышей (SCC). Сонодинамическое воздействие производили до фотооблучения с интенсивностью 0,51 Вт/см2, частотой 1,0 мГц в течение 10 мин. Фотооблучение мышей, которым внутривенно
вводили ATX-70, проводили через 24 ч после введения препарата в суммарной экспозиционной дозе 88 Дж/см2 при X 575 нм. Фотооблучение мышей, которым внутривенно вводили дериват феофорбида, проводили через 36 ч после введения препарата в суммарной экспозиционной дозе 44 Дж/см2 при X 650 нм. Отмечено более выраженное торможение роста опухолей в группе комбинированного воздействия (на 92-98 %) по сравнению с каждым из компонентов (27-77 %). Надо отметить, что использование СФДТ с дериватом феофорбида PH-1126 привело к излечению 25 % животных на 20 день эксперимента. А медиана выживаемости в опытной группе превысила 120 дней, в то время как в контрольных составила 77-95 дней соответственно. При гистологическом исследовании отмечено значительное увеличение глубины повреждения (в 2-3 раза) опухолей [25].
Li Q. et all. в эксперименте на культуре клеток рака молочной железы мыши 4T1 подтвердили высокую эффективность СФДТ с хлорином е6, используя комбинированное ультразвуковое (1 МГц, 0,36 Вт/см2) и лазерное излучение (1,2 Дж/см ) [36; 37].
Церковский Д.А. и соавт. в своем экспериментальном исследовании продемонстрировали высокую противоопухолевую эффективность комбинированного использования низкоинтенсивного ультразвукого излучения (880 кГц; 0,7 Вт/см2) и ФДТ (50 и 100 Дж/см2) в отношении опухоли саркома М-1 крыс. Использование вышеуказанных параметров позволило добиться тотальных некротических изменений в опухолевой ткани [7].
Полученные нами результаты свидетельствуют о выраженном синергетическом действии ультразвукового и лазерного излучения на предварительно сенсибилизированную ФС хлоринового ряда (фотолон) глиому С6 у крыс (in vivo). Использование ультразвука (880 кГц; 0,7 Вт/см ) и фотооблучения (100 Дж/см2) позволяет достигнуть тотального некроза в опухолевой ткани [52].
Предпринимаются первые попытки применения СДТ и СФДТ в клинических условиях. Так, метод СДТ с новым соно-фотосенсибилизатором SF1 (производное хлорофилла) оказал существенный терапевтический эффект у 3 пациенток, страдавших метатастическим раком молочной железы [62]. Получены положительные результаты лечения c использованием метода СФДТ у 12 пациенток с гистологически верифицированным распространенным раком молочной железы [23].
Kenyon J.N. et all. отметили положительные результаты лечения в течение 4 лет методом СФДТ с соно-фотосенсибилизатором SF-1 первичных и метастатических опухолей (включая рефрактерные к химиотерапии) у 115 пациентов с различными нозологическими формами злокачественных новообразований (рак молочной железы, мочевого пузыря, шейки матки, меланома, колоректальный рак, рак почки, мезотелиома, рак легкого, лимфома, рак простаты, саркома, глиобластома, опухоли головы и шеи и др.) [29].
Выводы
Результаты представленных экспериментальных исследований, в основе которых было исследование противоопухолевой эффективности нового метода лечения различных нозологических форм злокачественных новообразований, показывают актуальность дальнейшего изучения метода сонодинамической терапии. В классическом пони-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
СОНОДИНАМИЧЕСКАЯ И СОНО-ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ...
мании, в основе СДТ лежит значительное усиление цитотоксичности лекарственных препаратов (как правило, химиопрепараты) под воздействием локального ультразвукового излучения определенных параметров. Однако, в начале 1990-х гг. группой японских ученых под руководством профессора Уитка N. была выдвинута и подтверждена гипотеза о том, что противоопухолевые препараты, обладающие фотосенсибилизирующей активностью, способны активироваться не только под воздействием лазерного, но и ультразвукового излучения. На данный момент опубликованы результаты ряда экспериментальных исследований по использованию СДТ с ФС 1-ого и 2-го поколений. В отличие от противоопухолевых препаратов, ФС в используемых для СДТ дозах не оказывают цитотоксиче-ского действия в отсутствии ультразвука. В экспериментах на культурах опухолевых клеток и перевивных опухолях лабораторных животных исследованы соносенсибилизирующие свойства ФС порфиринового ряда и других соединений. Показа-
Литература
1.
но усиление действия ультразвука на различные опухолевые клетки in vitro и опухолевые модели in vivo (саркома 180, гепатома 22, карцинома Эрлиха, лейкемия L1210 мыши, гепатома AH 130, глиома С6 крыс, лейкемия HL-60, HL-525 и К562, глиома U251 и U937, аденокарциномя легкого SPCA-1 человека и др.).
С целью повышения эффективности СДТ в лечении злокачественных опухолей перспективной опцией является комбинированное ее использование с уже зарекомендовавшим себя методом ФДТ. Новое направление в онкологии получило название соно-фотодинамическая терапия. Рядом исследовательских групп были продемонстрированы положительные результаты экспериментов in vitro и in vivo.
Можно предположить, что СДТ и СФДТ позволят увеличить глубину повреждения и эффективность лечения злокачественных опухолей и станут одними из наиболее востребованных методов в клинической онкологии.
Андронова Н.В., Фшоненко Д.В., Божеволънов В.Е. и др. Комбинированная терапия злокачественных опухолей с использованием локального ультразвукового воздействия (экспериментальное исследование) // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 3. - С. 103-7.
2. Балицкий К.П., Векслер И.Г., Смелкова М.И. и др. Ультразвук в терапии злокачественных опухолей / под ред. К.П. Балицкого. - Киев: Наукова думка, 1977 - 232 с.
3. Бирюков Ю.В., Шереметьева Г.Ф., Моисеев B.C. и др. О влиянии ультразвука низкой частоты на клетки опухоли в эксперименте // Груд. хирургия. - 1989. - № 3 - С. 64-9.
4. Заболотный Д.И., Пухлик С.М., Пионтковская М.Б. Новые возможности применения сонодинамиче-ской терапии в онкоринологии // Вестник оториноларингологии. - 2006. - № 3. - С. 23-6.
5. Николаев АЛ. Разработка рациональных подходов к внутриполостной ультразвуковой химиотерапии на модели рака яичников: Дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14. - М., 2004. - 101 с.
6. Сергеева Н.С., Свиридова И.К., Николаев АЛ. и др. Влияние различных режимов низкочастотного ультразвука на выживаемость опухолевых клеток человека in vitro // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2001. - Т. 131, № 3. - С. 331-4.
7. Церковский Д.А., Александрова E.H., Чалов В.Н., Истомин Ю.П. Соно-фотодинамическая терапия с фотолоном саркомы М-1 крыс // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - № 4, Т. 11. - С. 29-31.
8. Ashush H., Rozenszajn L.A., Blass M. et al. Apoptosis induction of human myeloid leukemic cells by ultrasound exposure // Cancer Res. - 2000 - 60. - P. 1014-20.
9. Alamolhoda M. Comparing the in vivo sonodynamic effects of dual- and single-frequency ultrasound in breast adenocarcinoma // J. Med. Ultrasonics. - 2012. - 39(3). - P. 115-25.
10. Barati A.H., Mokhtari-Dizaji M. Ultrasound dose fractionation in sonodynamic therapy // Ultrasound Med. Biol. - 2010. - 36(6). - P. 880-7.
11. Betz C.S., Rauschning W., Stranadko E.P. et al. Long-term outcomes following Foscan®-PDT of basal cell carcinomas // Lasers Surg Med. - 2012. - 44(7). - P. 533-40.
12. Bakhshizadeh M., Sazgarnia A., Rajabi O. et al. Effects of Combined Sonodynamic and Photodynamic Therapies on a Colon Carcinoma Tumor Model // Iran J Basic Med Sci. - 2011. - 14(3). - P. 205-12.
13. Chen Z., Li J., Song X., Wang Z. et al. Use of a novel sonosensitizer in sonodynamic therapy of U251 glioma cells in vitro // Exp. Ther. Med. - 2012. - 3(2). - P. 273-8.
14. Christensen E., Mork C., Skogvoll E. High and sustained efficacy after two sessions of topical 5-aminolaevulinic acid photodynamic therapyfor basal cell carcinoma: a prospective, clinical and histological 10-year follow-up study // Br J Dermatol. - 2012. - 166(6). - P. 1342-8.
15. Chen Z., Zhou S., Chen J. et al. Pentalysine beta-carbonylphthalocyanine zinc: an effective tumor-targeting photosensitizer for photodynamic therapy // Chem. Med. Chem. - 2010. - 5(6). - P. 890-8.
16. Dai S., Hu S., Wu C. Apoptotic effect of sonodynamic therapy mediated by hematoporphyrin monomethyl ether on C6 glioma cells in vitro // Acta Neurochir. - 2009. - 151. - P. 1655-61.
17. El-Sikhry H.E., Miller G.G., MadiyalakanM.R., Seubert J.M. Sonodynamic and photodynamic mechanisms of action of the novel hypocrellin sonosensitizer, SL017: mitochondrial cell death is attenuated by 11, 12-epoxyeicosatrienoic acid // Invest New Drugs. - 2011. - 29(6). - P. 1328-36.
18. FangH.Y., Tsai K.C., Cheng W.H. et al. The effects of power on-off durations of pulsed ultrasound on the destruction of cancer cells // Int. J. Hyperthermia. - 2007 - 23(4). - P. 371-80.
19. Garrier J., Bressenot A., Gräfe S. Compartmental targeting for mTHPC-based in vivo: correlation of efficiency, pharmacokinetics and regional distribution of apoptosis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. -78(2). - P. 563-71.
20. Hrazdira I., Skorpikova J., Dolnikova M. Ultrasonically induced alterations of cultured tumour cells // Eur. J. Ultrasound. - 1998. - 8. - P. 43-9.
21. Hiraoka W., Honda H., Feril L.B. et al. Comparison between sonodynamic effect and photodynamic effect
№ 3/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
СОНОДИНАМИЧЕСКАЯИ СОНО-ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ...
with photosensitizers on free radical formation and cell killing // Ultrasonics Sonochemistry. - 2006. - 13. -P. 535-42.
22. He Y., Xia X., Xu C. et al. 5-Aminolaevulinic acid enhances ultrasound-induced mitochondrial damage in K562 cells // Ultrasonics. - 2010. - 50. - P. 777-81.
23. Huang Z., Moseley H., Bown S. Rationale of combined PDT and SDT modalities for treating cancer patients in terminal stage: the proper use of photosensitizer // Integrative Cancer Therapies. - 2010. - 9(4). - P. 3179.
24. Jeong E.J., Seo S.J., Ahn Y.J. et al. Sonodynamically induced antitumor effects of 5-aminolevulinic Acid and fractionated ultrasound irradiation in an orthotopic rat glioma model // Ultrasound Med Biol. - 2012. -38(12). - P. 2143-50.
25. Jin Z.H., Miyoshi N., Ishiguro K. et al. Combination effect of photodynamic and sonodynamic therapy on experimental skin squamous cell carcinoma in C3H/HeN mice // Dermatol. - 2000. - 27(5). - P. 294-306.
26. Kremkau F.W. Cancer therapy with ultrasound: A historical review // J. Clin. Ultrasound. - 1979. - 7. - P. 287-300.
27. Kaufman G.E., Miller M.W., Griffiths T.D. et al. Lysis and viability of cultured mammalian cells exposed to 1 MHz ultrasound // Ultrasound Med. Biol. - 1977. - 3(1). - P. 21-5.
28. Kessel D. Porphyrin-induced enhancement of ultrasound cytotoxicity // Int. J. Radiat. Biol. - 1994. - 66(2).
- P. 221-8.
29. Kenyon J.N., Fulle R.J., Lewis T.J. Activated Cancer Therapy Using Light and Ultrasound - A Case Series of Sonodynamic Photodynamic Therapy in 115 Patients Over a 4 Year Period // Current Drug Therapy. -2009. - 4. - P. 179-93.
30. Lagneaux L., de Meulenaer E.C., Delforge A. et al. Ultrasonic low-energy treatment: A novel approach to induce apoptosis in human leukemic cells // Exp. Hematol. - 2002. - 30(Issue 11). - P. 1293-301.
31. Li Y., Su X., Wang X. et al. Cytotoxic effect of protoporphyrin IX to human Leukemia U937 cells under ultrasonic irradiation // Cell Physiol Biochem. - 2014. - 33 (4). - P. 1186-96.
32. Li Y., Wang P., Wang X. et al. Involvement of mitochondrial and reactive oxygen species in the sonodynamic toxicity of chlorin e6 in human leukemia K562 cells // Ultrasound Med Biol. - 2014. - 40(5). - P. 990-1000.
33. Li J.H., Song D.Y., Xu Y.G. et al. In vitro study of haematoporphyrin monomethyl ether-mediated sonodynamic effects on C6 glioma cells // Neurol. Sci. - 2008 - 29. - P. 229-35.
34. Liu Q., Wang X., Wang P. et al. Sonodynamic effects of protoporphyrin IX disodium salt on isolated sarcoma 180 cells // Ultrasonics. - 2006. - 45(1-4). - P. 56-60.
35. Liu Q., WangX., Wang P. et al. Comparison between sonodynamic effect with protoporphyrin IX and he-matoporphyrin on sarcoma 180 // Cancer Chemother Pharmacol. - 2007. - 60(5). - P. 671-80.
36. Li Q., Liu Q., Wang P. et al. The effects of Ce6-mediated sono-photodynamic therapy on cell migration, apoptosis and autophagy in mouse mammary 4T1 cell line // Ultrasonics. - 2014. - 54(4). - P. 981-9.
37. Li Q., Wang X., Wang P. et al. Efficacy of chlorin e6-mediated sono-photodynamic therapy on 4T1 cells // Cancer Biother Radiopharm. - 2014. - 29(1). - P. 42-52.
38. Martins B.I., Raju M.R., Hayes T.L., Tobias C.A. Survival of cultured mammalian cells exposed to ultrasound // Rad. Environm. Biophys. - 1977. - 14. - P. 243-50.
39. Mi N., Liu Q., Wang X. et al. Induction of sonodynamic effect with protopophyrin IX on isolate hepatoma 22 cells // Ultrasound Med. Biol. - 2009. - 35(4). - P. 680-6.
40. Miyoshi N., Misik V., Riesz P. Sonodynamic toxicity of gallium-porphyrin analogue ATX-70 in human leukemia cells // Radiat. Res. - 1997. - 148(1). - P. 43-7.
41. Nonaka M., Yamamoto M., Yoshino S. et al. Sonodynamic therapy consisting of focused ultrasound and a photosensitizer causes a selective antitumor effect in a rat intracranial glioma model // Anticancer Res. -2009. - 29(3). - P. 943-50.
42. Nomikou N., Sterrett C., Arthur C. et al. The effects of ultrasound and light on indocyanine-green-treated tumour cells and tissues // ChemMedChem. - 2012. - 7(8). - P. 1465-71.
43. Ohmura T., Fukushima T., Shibaguchi H. et al. Sonodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid and focused ultrasound for deep-seated intracranial glioma in rat // Anticancer Res. - 2011. - 31(7). - P. 2527-33.
44. O'Connor A.E., Gallagher W.M., Byrne A.T. Porphyrin and nonporphyrin photosensitizers in oncology: preclinical and clinical advances in photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. - 2009. - 85(5). - P. 105374.
45. Rosenthal I., Sostaric J.Z., Riesz P. Sonodynamic therapy—a review of the synergistic effects of drugs and ultrasound // Ultrasonics Sonochem. - 2004. - 11(3). - P. 349-63.
46. Sazgarnia A., Shanei A., Meibodi N.T. et al. A novel nanosonosensitizer for sonodynamic therapy: in vivo study on a colon tumor model // J. Ultrasound Med. - 2011. - 30(10). - P. 1321-9.
47. Shi H., Liu Q., Qin X. et al. Pharmacokinetic study of a novel sonosensitizer chlorin-e6 and its sonodynamic anti-cancer activity in hepatoma-22 tumor-bearing mice // Biopharm. Drug Dispos. - 2011. - 32(6). - P. 319-32.
48. Stranadko E.F. Photodynamic therapy of cancer: five year clinical experience // Proc. SPIE. - 1997. - 3191.
- P. 253-62.
49. Tserkovsky D.A., Alexandrova E.N., Istomin Y.P. Photolon enhancement of ultrasound cytotoxicity // Exp. Oncol. - 2011. - 33(2). - P. 107-9.
50. Tomankova K., Kolarova H., Kolar P. et al. Study of cytotoxic effect of photodynamically and sonodynamically activated sensitizers in vitro // Toxicol in vitro. - 2009. - 23(8). - P. 1465-71.
51. Tomankova K., Kolarova H., Bajgar R. Study of photodynamic and sonodtnamic effect on A540 cell line AFM and measurement of ROS production // Physica Status Soliday A. - 2008. - 205. - P. 1472-7.
52. Tzerkovsky D.A., Alexandrova E.N., Istomin Y.P. Effects of combined sonodynamic and photodynamic therapies with photolon on a glioma C6 tumor model // Exp Oncol. - 2012. - 34(4). - P. 332-5.
№ 3/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
126 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ СОНОДИНАМИЧЕСКАЯ И СОНО-ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ...
53. Umemura S., Yumita N., Umemura K., Nishigaki R. Sonodynamically induced effect of rose bengal on isolated sarcoma 180 cells // Cancer Chemother/ Pharmacol. - 1999. - 43(5). - P. 389-93.
54. Umemura S.I., Yumita N., Nishigaki R. Enhancement of ultrasonically induced cell-damage by a gallium-porphyrin complex ATX-70 // Jpn. J. Cancer Res. - 1993. - 84. - P. 582.
55. Umemura K., Yumita N., Nishigaki R., Umemura S. Sonodynamically induced antitumor effect of pheophor-bide a // Cancer Lett. - 1996. - 102(1-2). - P. 151-7.
56. Umemura S., Yumita N., Umemura K., Nishigaki R. Sonodynamically induced effect of rose bengal on isolated sarcoma 180 cells // Cancer Chemother/ Pharmacol. - 1999. - 43(5). - P. 389-93.
57. Wood A.K., Ansaloni S., Ziemer L.S. et al. The antivascular action of physiotherapy ultrasound on murine tumors // Ultrasound Med Biol. - 2005. - 31(10). - P. 1403-10.
58. Wang P., WangX., Liu Q. et al. Comparison between sonodynamic effects with protoporphyrin IX and he-matoporphyrin on the cytoskeleton of Ehrlich ascites carcinoma cells // Cancer Biother. Radiopharm. -2010. - 25(1). - P. 55-64.
59. Wang X.B., Liu Q.H., Wang P. et al. Study of cell killing effect on S180 by ultrasound activating protoporphyrin IX // Ultrasonics. - 2008. - 48(2). - P. 135-40.
60. Wang X., Lewis T., Mitchell D. The tumoricidal effect of sonodynamic therapy (SDT) on S-180 sarcoma in mice // Integr. Cancer Ther. - 2008. - 7. - P. 96-102.
61. Wang X., Wang Y., Wang P. et al. Sonodynamically induced anti-tumor effect with protoporphyrin IX on hepatoma-22 solid tumor // Ultrasonics. - 2011. - 51(5). - P. 539-46.
62. Wang X., Zhang W., Xu Z. et al. Sonodynamic and photodynamic therapy in advanced breast carcinoma: a report of 3 cases // Integr Cancer Ther. - 2009. - 8(3). - P. 283-7.
63. Xu J., Xia X., WangX. et al. Sonodynamic action of pyropheophorbide-a methyl esther in liver cancer cells // J. Ultrasound Med. - 2010. - 29(7). - P. 1031-7.
64. Yumita N., Nishigaki R., Umemura K., Umemura S. Hematoporphyrin as a sensitizer of cell damaging effect of ultrasound // Jpn. J. Cancer Res - 1989. - 80. - P. 219-22.
65. Yumita N., Han Q.S., Kitazumi I., Umemura S. Sonodynamically-induced apoptosis, necrosis, and active oxygen generation by mono-l-aspartyl chlorin e6 // Cancer Sci. - 2008. - 99(1). - P. 166-72.
66. Yumita N., Han Q.S., Umemura S. Sonodynamically induced apoptosis with porfimer sodium in HL-60 cells // Anticancer Drugs. - 2007. - 18(10). - P. 1149-56.
67. Yumita N., Nishigaki R., Sakata I. et al. Sonodynamically induced antitumor effect of 4-formyloximethylidene-3-hydroxy-2-vinyl-deuterio-porphynyl(IX)-6,7-dia spartic acid (ATX-S10) // Jpn. J. Cancer Res. - 2000. - 91(2). - P. 255-60.
68. Yumita N., Han Q.S., Kitazumi I., Umemura S. Sonodynamically-induced apoptosis, necrosis, and active oxygen generation by mono-l-aspartyl chlorin e6 // Cancer Sci. - 2008. - 99(1). - P. 166-72.
69. Yumita T., Nishigaki K., Umemura S. Synergetic effect of ultrasound and hematoporphyrin on sarcoma 180 // J. Jpn. Cancer. Res. - 1990. - 81. -P. 304.
70. Yumita N., Sasaki K., Umemura S., Yukawa A. Sonodynamically induced antitumor effect of gallium-porphyrin complex by focused ultrasound on experimental kidney tumor // Cancer Lett. - 1997. - 112(1). -P. 79-86.
71. Yumita N., Umemura S. Sonodynamic therapy with photofrin II on AH130 solid tumor. Pharmacokinetics, tissue distribution and sonodynamic antitumoral efficacy of photofrin II // Cancer Chemother. Pharmacol. -2003. - 51(2). - P. 174-8.
72. Yumita N., Umemura S. Sonodynamic antitumour effect of chloroaluminum phthalocyanine tetrasulfonate on murine solid tumour // J. Pharm. Pharmacol. - 2004. - 56(1). - P. 85-90.
73. Yumita N. Sonodynamic therapy on chemically induced mammary tumor: pharmacokinetics, tissue distribution and sonodynamically induced antitumor effect of gallium-porphyrin complex ATX-70 // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2007. - 60. - P. 891-7.
74. Zheng R., Zhang W., Wang X., Gao H. The sonodynamic effects of chlorin e6 on the proliferation of human lung adenocarcinoma cell SPCA-1 // Chin. J. Lung Cancer. - 2010. - 13(3). - P. 201-5.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
сдт - сонодинамическая терапия
СФДТ - соно-фотодинамическая терапия
КУ - коэффициент усиления
ФС - фотосенсибилизаторы
PS - photosensitizers
SDT - sonodynamic therapy
SPDT - sono-photodynamic therapy
№ 3/том 13/2014 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
