CC BY
289
СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К CHLAMYDIA И MYCOPLASMA PNEUMONIAE ПРИ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА
Сагынбаева В. Э., Лазебник Л. Б., Князев О. В., Парфенов А. И., Ефремов Л. И.
ГУЗ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
Сагынбаева Венера Эсенбаевна 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Тел.: 8 (495) 304-30-26 E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Выявление антител класса IgM и IgG к ^lamydia и Mycoplasma pneumoniae свидетельствует об обострении внутриклеточной инфекции, в том числе, возможно, и в связи с иммуносупрессивной терапией. Не исключено, что внутриклеточные инфекции могут опосредовать возникновение некоторых внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), в частности бронхитов, пневмоний и др. Хроническая персистирующая хламидийная и микоплазменная инфекция приводит к нарушению как клеточного, так и гуморального иммунитета, что выражается в формировании аутоиммунных процессов в организме больных ВЗК, а в последующем — в снижении иммунного статуса на фоне иммуносупрессивной терапии. Выявление антител к Сhlamydia и Mycoplasma pneumoniae сопровождается повышением общего иммуноглобулина IgM, IgG сыворотки крови. Определение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в стадии обострения заболевания позволяет оценить как активность воспалительного процесса, так и характер иммунного ответа на внутриклеточную инфекцию. Проделанная работа позволяет сделать вывод о том, что при длительной иммуносупрессивной терапии с целью профилактики гнойных внекишечных осложнений у больных с наличием антител IgM к ^lamydia и Mycoplasma pneumoniae рекомендуется сочетать антибио-тикотерапию с макролидами.
Ключевые слова: болезнь Крона; язвенный колит; Chlamydia pneumoniaе и Mycoplasma pneumoniae; гуморальный иммунитет; про- и противовоспалительные цитокины.
SUMMARY
The content of antibodies to Chlamydia and Mycoplasma pneumoniae during the immunosuppressive
therapy of patients with inflammatory bowel disease
Lazebnik LB, Sagynbaeva VE., Knyazev OV, Parfenov AI, Efremov LI
Detection of IgM and IgG Chlamydia and Mycoplasma pneumoniae indicates an aggravation of intracellular infections, including, possibly, due to immunosuppressive therapy. It is possible that the intracellular infection may mediate the occurrence of certain extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease (IBD), such as bronchitis, pneumonia, etc. Chronic persistent chlamydial and mycoplasmal infections lead to disruption of both cellular and humoral immunity, resulting in the formation of autoimmune processes in patients with IBD, and in the future — reduce the immune status against the immunosuppressive therapy. Detection of antibodies to Chlamydia and Mycoplasma pneumoniae accompanies with increased total immunoglobulin IgM, IgG in blood serum. Determining the level of proinflammatory and antiinflammatory cytokines in the acute stage of the disease allows to evaluate the activity of the inflammatory process and the nature of the immune response to intracellular infection.
The conclusion: to prevent extraintestinal septic complications in patients with IgM antibodies to Chlamydia and Mycoplasma pneumoniae, is recommended to combine the long-term immunosuppressive therapy of IBD with antibiotic therapy, usually with macrolides.
Keywords: Crohn's disease; ulcerative colitis; Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae; humoral immunity; pro- and anti-inflammatory cytokines.
Этиологические факторы при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) остаются неизвестными, среди возможных причин в разное время обсуждалась роль внутриклеточных инфекций, в частности, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, которые являются облигатными внутриклеточными паразитоми и представляют собой мелкие (0,25-1,5 мкм) грамотрицательные кокковидные бактерии [1]. Обсуждая иммунитет организма хозяина при хламидийной инфекции, нельзя не учитывать такое важное звено клеточного иммунитета, как фагоцитоз. Хламидийная клетка вырабатывает антилизосомальные ферменты, препятствует перевариванию фагосомы, тем самым резко снижая эффективность фагоцитоза. Таким образом, фагоцитоз при хламидийной инфекции является незавершенным и сопровождается крайне неблагоприятной разновидностью внутриклеточного паразитирования, что приводит к гибели фагоцитов или накоплению лейкоцитов с незавершенным фагоцитозом, которые, в свою очередь, выделяют в пораженный орган большое количество медиаторов воспаления и способствуют дальнейшему размножению хламидий. Кроме того, установлено, что при хламидийной инфекции происходит угнетение активности системы комплемента, снижение синтеза С3а и С5а фракций, что приводит к слабому хемотаксису полиморфноядерных лейкоцитов в очаг воспаления и тем самым предрасполагает к затяжному, латентному течению воспалительного процесса [2]. При нормальном противоинфекционном иммунитете большинство хламидий уничтожаются фагоцитами хозяина. Однако внутриклеточные патогены обладают способностью блокировать механизмы иммунной защиты, вследствие чего клетки хозяина не только не уничтожают хламидии, но и способствуют их росту и размножению [3].
Микоплазмы имеют высокую степень адгезии к клеточный мембране, а также механизм мимикрии под антигенный состав клетки-хозяина, что способствует длительной персистенции и снижению эффективности иммунной защиты и соответственно суперинфекции другими микроорганизмами [4].
Патогенез микоплазменной и хламидийной инфекции имеет много схожих черт. Антитела (АТ), связываясь с гомологичными тканевыми антигенами (АГ), образуют иммунные комплексы, присоединяют компоненты комплемента, обладая действием, повреждающим мембраны клеток, и вызывая местные и генерализованные иммунные реакции. Прикрепляясь к эритроцитам и вызывая их гемолиз, микоплазма обнажает скрытые АГ, к которым синтезируются холодовые агглютинины. Агглютинация эритроцитов и гемолиз приводят к образованию микротромбов и нарушению микроциркуляции. В процессе участвуют также и циркулирующие иммунные комплексы, прикрепляющиеся к стенкам сосудов [5]. При попадании хламидий внутрь организма происходит местная колонизация возбудителя в слизистых оболочках респираторного
(C. pneumoniae, C. psittaci) и урогенитального (C. trachomatis) трактов. Процесс колонизации сопровождается развитием соответствующей клинической картины местного поражения органа-мишени. Дальнейшее распространение хламидий в организме происходит с помощью моноцитов крови. Последние поглощают возбудителя и переносят его в суставы, лимфатические узлы, сосуды, сердце, легкие и другие отдаленные органы, где оседают в виде тканевых макрофагов, способных жить в течение нескольких месяцев. Осевшие микробосодержащие макрофаги могут инициировать развитие гра-нулематозного процесса и в итоге приводить к фиброзно-склеротическому изменению тканей. Распространение хламидий с помощью моноцитов-носителей обусловливает системный характер инфицирования с развитием реактивных артритов, эндокардита, лимфаденита, васкулита и других патологических проявлений. При этом возбудитель может уже не определяться в первоначальных входных воротах инфекции [6].
Таким образом, длительно существуя в организме человека, хламидии могут постепенно распространяться по всему организму, обусловливая поражение как внутренних органов, так и суставов; при иммуносупрессивной терапии может наблюдаться и реактивация инфекции. Поскольку Chlamydia pneumoniaе приводит к формированию аллергических и аутоиммунных процессов в организме, поэтому выявление антител класса IgG к Chlamydia pneumoniae очень важно, особенно при наличии аллергических и аутоиммунных заболеваний [4].
Невосприимчивые к микоплазме пациенты выделяют возбудитель и могут служить источником инфекции в течение нескольких недель. У них закономерно формируется рост титра антител без клинических симптомов заболевания. Часто микоплазменная инфекция протекает бессимптомно и выявляется только при обнаружении сероконверсии. В сыворотке крови определяются специфические антихламидийные и антимикоплаз-менные антитела различных классов (IgM, IgG, IgA). Наличие IgM в сыворотке является исключительным признаком острой стадии заболевания, при персистирующей и хронической формах инфекции IgM может не определяться. Наличие IgG в однократно взятом образце — признак как текущей, так и перенесенной инфекции. Наличие же IgA и IgG в образце является признаком острой, хронической и персистирующей формы инфекции. Четырехкратное увеличение концентрации антител IgG свидетельствует о прогрессировании заболевания, снижение уровня IgG свидетельствует об эффективности проводимого лечения, по окончании лечения IgG может сохраняться до 1 года и более [1; 7].
Б >
ст
So
1_ с OÄ
0£ Щ ст
I- ь 11=
та
_ а
Q та а!
и га
L К
га
ü ш
Т S I-0 ш с га а ш и
При болезни Крона (БК) слизистая оболочка кишечника продуцирует большое количество ИЛ-12, что способствует превращению наивных Т- клеток в клетки типа Тх1. Активация Тх1 сопровождается гиперпродукцией провоспали-тельных цитокинов: ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-1(3, ИЛ-2. Цитокины оказывают большое влияние и на течение воспалительного процесса. Они обладают также антипролиферативным, антимикробным и противовирусным эффектом. При язвенном колите (ЯК) на слизистой оболочке кишки определяется высокий уровень ИЛ-5, что способствует превращению наивных Т- клеток в клетки типа Тх2 [8].
При воздействии внутриклеточной инфекции активируются ТЬ1-типа. Клетки типа Тх1 в основном секретируют ИЛ-2, ФНО-а, ИНФ-у, ГМ-КСФ, путем активации макрофагов они усиливают воспалительный процесс, что также способствует уничтожению внутриклеточных патогенов. Клетки типа Тх2 в основном образуют ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-14 и стимулируют В-лимфоциты к образованию антител. Т-хелперные клетки каждого типа способны ингибировать активацию Т-хелперов другого типа, используя свои собственные цитокины. Так, ИНФ-у ингибирует клетки Тх2, а ИЛ-10 препятствует активации макрофагов и приводит к заметной иммуносупрессии. С другой стороны, названные цитокины оказывают позитивное, активирующее действие на «свою» субпопуляцию Т-хелперов. ИЛ-2, например, воздействует на клетки Тх1, а ИЛ-4 — на клетки Тх2. Однако следует подчеркнуть, что в защитной системе человека часто не происходит строгого разграничения между этими субпопуляциями. Напротив, между ними может наблюдаться главный патогензависимый переход [9; 10].
В сыворотке крови здоровых доноров биологически активный ФНО-а определяется в очень низких концентрациях (0- 5 пг/ мл). ИЛ-1^ — один из основных провоспалительных цитокинов, поэтому повышение его уровня в сыворотке крови может свидетельствовать об активации клеток и развитии воспаления. В крови здоровых людей ИЛ-4 практически не определяется. Появление ИЛ-4 в сыворотке крови сопровождается активацией противоинфекционного иммунитета по типу преимущественного развития ТЬ2, однако при длительно текущих хронических воспалительных процессах может наблюдаться снижение продукции лимфоцитами ИЛ-4 [1].
В лечении ЯК и БК широко используются лекарственные препараты, подавляющие иммуногенез (угнетающие клеточный и гуморальный иммунитет). Класс иммуносупрессивных препаратов неоднороден и содержит препараты с различными механизмами действия и различным профилем побочных эффектов. К таким препаратам относятся глюкокортикостероиды
и иммуномодуляторы. Оригинальным иммуно-депрессивным препаратом является азатиоприн, который по строению и действию близок к ци-тостатическому препарату 6-меркаптопурину. Азатиоприн подавляет синтез ДНК и РНК, в результате нарушается деление зрелых лимфоцитов. Поскольку митоз и пролиферация этих клеток — обязательные компоненты иммунного ответа, именно их нарушением, по-видимому, обусловлено иммуносупрессивное действие азатиоприна. Высокие терапевтические дозы азатиоприна вызывают снижение числа и ослабление функции макрофагов и моноцитов [11].
Иммунодепрессивное действие глюкокор-тикоидов связано с угнетением фазы пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов). Подавляется также распознавание антигена (возможно, за счет влияния на макрофаги). Снижаются продукция и действие ряда интер-лейкинов, а также интерферона. Уменьшается цитотоксичность определенных популяций Т-лимфоцитов (так называемых киллеров). Угнетается образование фактора, ингибирую-щего миграцию макрофагов. Вместе с тем в терапевтических дозах глюкокортикоиды не оказывают существенного влияния на продукцию специфических антител и на образование комплекса антиген-антитело. Под влиянием ИЛ-4 в сочетании с ИЛ-2 у лимфоцитов повышается количество рецепторов для глюкокортикоидов, а под влиянием гамма-интерферона количество рецепторов для глюкокортикоидов снижается. Так, дифференцировка лимфоцитов в отсутствие ИЛ-4 на фоне высокой концентрации гамма-интерферона приводит к созреванию Thl, резистентных к глюкокортикоидам [4; 11].
Из биологических препаратов, разрешенных для клинического применения во многих странах мира, широко известен инфликсимаб (ремикейд) — химерическое моноклональное антитело IgG1. Механизм действия препарата обусловлен ингибированием выработки ФНО-а, который способен индуцировать продукцию и секрецию других провоспалительных цитокинов и эйкозаноидов. Инфликсимаб в отличие от существующих иммуносупрессоров индуцирует потенциальную противовоспалительную и локальную иммуномодулирующую активность, но не системную иммуносупрессию [12].
Однако необходимо отметить, что длительная иммуносупрессивная терапия может способствовать реактивации внутриклеточной инфекции.
Цель исследования — изучить частоту обнаружения и определить титр антител к внутриклеточным инфекциям (Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae), оценить иммунный статус при воспалительных заболеваниях кишечника на фоне иммуносупрессивной терапии для выявления степени выраженности воспалительных процессов и прогнозирования исходов заболевания.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 59 больных (42 мужчин и 17 женщин) ВЗК, из них 36 больных — с язвенным колитом (ЯК), 23 — с болезнью Крона (БК). Возраст больных составлял 18-60 лет. Диагноз верифицирован данными клинических, лабораторных, иммунологических, гистологических и инструментальных методов исследования. Для реализации поставленной задачи нами в зависимости от метода проводимой терапии были сформированы три группы больных ВЗК с хроническим непрерывным и хроническим рецидивирующим течением: 1-я группа больных (n = 13) получала стандартную противовоспалительную терапию (5-АСК в среднесуточной дозе 3,0 - 4,0 г / сут и глюкокортикостероиды в дозе 0,5 - 0,75 мг / сут); во 2-й группе больных (n = 34) проводилась индукционная и поддерживающая терапия инфликсимабом в дозе 5 мг/кг массы тела (по схеме); в 3-й группе (n = 12) проводилась комплексная противовоспалительная терапия с введением культуры мезенхимальных стромальных клеток МСК. Больным данной группы за 2-3 дня до введения МСК отменяли иммуносупрессоры (азатиоприн), снижали дозу кортикостероидов до 15 - 20 мг / сут, которую постепенно снижали вплоть до полнлй отмены (при отсутствии рецидива заболевания) в течении 6-8 недель, дозу аминосалицилатов оставляли на уровне 2,0 г/сут. Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae (IgM и IgG) определяли в сыворотке крови больных иммуно-ферментным методом с применением тест-систем Euroimmun (Германия), общие иммуноглобулины (IgM, IgG, IgA) определяли с применением тест систем «Вектор бест» (Новосибирск), для изучения цитокинов (ФНО-а, ИЛ-ф, ИЛ-4) применялся «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы Statistica 6.0, достоверность полученных величин определяли при помощи t-критерия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Многие аспекты, связанные с формированием и развитием иммунного ответа при хронической персистирующей внутриклеточной инфекции, остаются неизвестными. Так, остается открытым вопрос, почему иммунная система во многих случаях не способна предотвратить реактивацию внутриклеточной инфекции. По данным литературы, иммуносупрессивная терапия угнетает пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, тормозит образование и нарушает кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижает их цитотоксиче-скую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию иммуносупрессивной терапии, но введение высоких доз иммуносупрессоров ведет
к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. Иммуносупрессивная терапия также препятствует взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.
Как показали результаты настоящего исследования (табл. 1), среди 59 больных ВЗК в фазе обострения антитела класса IgG к Chlamydia pneumoniae обнаружены у 40 (68%), антитела класса IgM — у 11 больных (18,6%). У 6 больных (15%) одновременно обнаружены положительный титр антител класса IgM и высокий титр антител класса IgG к хламидиям. Содержание антител класса IgG к хламидии в среднем составило 60,2 ± 6,2 Ед / мл при норме меньше 22 Ед/ мл.
Антитела класса IgG к Mycoplasma pneumoniae обнаружены у 43 (73%), а антитела класса IgM к Mycoplasma pneumoniae — у 5 больных (8,5%). Кроме того, у 5 больных (8,5%) одновременно обнаружены антитела класса IgM и повышенный титр антител класса IgG к Mycoplasma pneumoniae. Содержание антител класса IgG к Mycoplasma pneumoniae в среднем составило 58,9 ± 5,5 Ед/мл при норме меньше 22 Ед/мл.
Выявление IgM и повышение титра IgG свидетельствует об обострении внутриклеточной инфекции, возможно, в связи с проведением иммуносу-прессивной терапии.
Как видно из табл. 1, на фоне иммуносупрессивной терапии при ВЗК в фазе обострения в группе больных, получавших инфликсимаб, антитела класса IgM к Chlamydia pneumoniae обнаружены у 8 (13,5%), а в группе получавших системные кор-тикостероиды и иммуносупрессоры АТ подобного класса — у 3 больных (5,1%). Содержание антител класса IgM к Chlamydia pneumoniae в среднем составило 1,3 ± 0,03 и 2,8 ± 0,9 Ед/мл соответственно (норма < 1,1 Ед/мл). В группе больных, получавших МСК, антитела класса IgM к Chlamydia pneumoniae не обнаружены. Повышение уровня антител класса IgG к Chlamydia pneumoniae при ВЗК в стадии обострения выявлено практически во всех группах, причем наибольший его уровень отмечался в группе больных, получавших инфликсимаб (табл. 1).
В группе больных, получавших инфликси-маб, положительный титр антител класса IgM к Mycoplasma pneumoniae выявлен у 5 больных (8,5%); повышенный титр антител класса IgG к Mycoplasma pneumoniae — у 23 больных (39%). Содержание антител класса IgM к Mycoplasma pneumoniae в среднем составило 2,22 ± 0,7 Ед/мл (норма < 1,1 Ед/мл); концентрация АТ класса IgG к Mycoplasma pneumoniae составила 64,4 ±
Б >
ст
So
1_ о OÄ
0£ Щ ст
I- а 11=
та
_ а
Q та а!
и га
L К
га
ü ш
Т S I-0 ш с га а ш и
8,2Ед/мл при норме меньше 22 Ед/мл. В группах
^ больных, получавших МСК, системные кортико-
S ^^ стероиды и иммуносупрессоры, антитела клас-
^ са IgM к Mycoplasma pneumoniae не обнаружены.
1 Повышение концентрации антител класса IgG
=■= к Mycoplasma pneumoniae при ВЗК в стадии обо-
¡! стрения выявлено практически во всех группах
i с максимумом в группе больных, получавших
^ j инфликсимаб (табл. 1).
i § Неспецифический воспалительный и иммун-s i ный ответ в защите против инфекций действует £ г синергично. Дефициты (недостаточность) в любом ¡3 S из этих процессов часто приводят к повышенной I восприимчивости к действию патогенных микро* организмов. Клинически это проявляется в виде ре-i цидивирующих, трудноизлечимых инфекционных | болезней или в виде активации «оппортунистиче-^ В ских» инфекций (как известно, к оппортунисти-™ ческим относят инфекции, которые вызываются ° ^^ микроорганизмами, не являющимися из-за низкой
Таблица 1
вирулентности патогенными для человека с нормальной реактивностью).
Среди 59 больных ВЗК у 32 (54%) одновременно выявлены оба вида внутриклеточных инфекций, что подтверждалось наличием антител класса IgG к Mycoplasma и IgG к Chlamydia pneumoniae; у 3 больных (5,1%) выявлены антитела класса IgM и высокий титр антител класса IgG к Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae.
Необходимо отметить, что, как правило, антитела класса IgG к Chlamydia и Mycoplasma pneumoniae выявлялись у всех 7 больных ВЗК с артралгиями и артропатиями. Концентрация уровня антител класса IgG к Chlamydia колебалась от 32 до 157 Ед/мл, достигая в среднем 85,6 ± 18,9 Ед/мл при норме < 22 Ед/мл. Уровень антител класса IgG к Mycoplasma pneumoniae колебался от 44 до 138 Ед/мл (в среднем 88,0 ± 13,4 Ед/мл при норме < 22 Ед/мл).
Среди 32 (54 %) больных у 2 человек выявлены осложнения со стороны органов дыхания. У одной
УРОВЕНЬ АНТИТЕЛ КЛАССА IGM И IGG К И В СЫВОРОТКЕ КРОВИ В СРАВНИВАЕМЫХ ГРУППАХ ВЗК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ТЕРАПИИ
Показатель Группа больных, получавших системные кортикостероиды и иммуносупрессоры (1-я) (n = 13) Группа больных, получавших инфликсимаб (2-я) (n = 34) Группа больных, получавших мезенхимальные стромальные клетки (3-я) (n = 12)
IgM к Chlamydia pneumoniae 1,3 ± 0,03 2,8 ± 0,9* 0,59 ± 0,07**
IgG к Chlamydia pneumoniae 47,5 ± 6,2 81,5 ± 12,2* 54,3 ± 16,3**
IgM к Mycoplasma pneumoniae 0,4 ± 0,05 2,22 ± 0,7* 0,35 ± 0,03**
IgG к Mycoplasma pneumoniae 59,9 ± 13,2 64,4 ± 8,2 51,2 ± 9,4**
Примечание:
* — р < 0,05 в сравнении между 1-й и 2-й группами; ** — р < 0,001 в сравнении между 2-й и 3-й группами.
Таблица 2
УРОВЕНЬ ОБЩИХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ У БОЛЬНЫХ ВЗК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ТЕРАПИИ (мг/мл)
Показатель Группа больных, получавших системные кортикостероиды и иммуносупрессоры (1-я) (n = 13) Группа больных, получавших инфликсимаб (2-я) (n = 34) Группа больных, получавших мезенхимальные стромальные клетки (3-я) (n = 12)
IgM, мг/мл 3,0 ± 0,3 3,6 ± 0,1* 2,9 ± 0,3
IgG, мг/мл 26,2 ± 0,7 22,5 ± 0,8* 21,9 ± 1,6
IgA, мг/мл 4,0 ± 0,3 4,1 ± 0,1 3,4 ± 0,4**
ИНФ-у 21,1 ± 4,9 75,5 ± 25,3* 36,8 ± 6,9**
Примечание:
* — р < 0,05 в сравнении между 1-й и 2-й группами; ** — р < 0,05 в сравнении между 2-й и 3-й группами.
Таблица 3
УРОВЕНЬ ИЛ-1В, ФНО-А, ИЛ-4 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ В СРАВНИВАЕМЫХ ГРУППАХ ВЗК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ТЕРАПИИ
Показатель Группа больных, получавших системные кортикостероиды и иммуносупрессоры (1-я) (n = 13) Группа больных, получавших инфликсимаб (2-я) (n = 34) Группа больных, получавших мезенхимальные стромальные клетки (3-я) (n = 12)
ИЛ-ф, пг/мл 164,2 ± 141,5 417,2 ± 159,0* 112,2 ± 88,1**
ФНО-а, пг/мл 291,7 ± 123,3 83,7 ± 30,4* 244,3 ± 78,6**
ИЛ-4, пг/мл 249,0 ± 128,9 353,8 ± 106,1* 161,1 ± 73,5**
Б >
ст
So
|_ о oä
'S Si 0£
Щ ст
I- a 11=
ma
» a
Q та
aj
и ID L
Б ID
s/
Ü <U T
s
In
<u с
ID
a ш
I-
больной во время обострений выявлены антитела к микоплазме: IgM — 1,8 Ед/мл (норма меньше 1,1 Ед/ мл), IgG — 79 Ед/мл (норма меньше 22 Ед/мл). Антитела к хламидии: IgM — 1,9 Ед / мл (норма меньше 1,1 Ед/мл). IgG — 157 Ед/мл (норма меньше 22 Ед/мл). Таким образом, у больного Ф., 35 лет, на фоне тройной иммунодепрессивной терапии (преднизлонон 60 мг, азатиоприн 150 мг, ремикейд 400 мг), проводившейся по поводу БК, отмечается реактивации внутриклеточной инфекции, что способствовало развитию правостороннего экссудативного плеврита. У второй больной во время рецидива заболевания выявлены антитела к микоплазме: IgM — 1,6 Ед/мл (норма меньше 1,1 Ед/мл); IgG — 182 Ед/мл (норма меньше 22 Ед/мл) и антитела к хламидии: IgM — 0,4 Ед/мл (норма меньше 1,1 Ед/мл); IgG — 34 Ед/мл (норма меньше 22 Ед/мл). Больная получала: метипред 32 мг (8 т), азатиоприн 100 мг (2 т), 14-е введение ремикейда по 300 мг. Таким образом, у больной Б., 50 лет, на фоне комбинированной иммунодепрессивной терапии (метипред 32 мг (8 таб.), азатиоприн 100 мг, 14-е введение ремикейда 400 мг) по поводу БК тонкой и толстой кишки отмечается реактивации внутриклеточной инфекции, что могло способствовать развитию таких осложнений, как абсцесс средней доли правого легкого, бронхоэктатическая болезнь, гнойный стоматит, флегмона предплечья, артрит.
Выявление антител класса IgM и высокий титр антител класса IgG к Сhlamydia и Mycoplasma pneumoniae сопровождались повышением общего IgM и IgG сыворотки крови, что свидетельствовало об иммунном ответе на внутриклеточную инфекцию. Содержание общего IgM и IgG в сыворотке крови в среднем составляло 3,37 ± 0,1 и 23,2 ± 0,6 соответственно (норма 0,5 - 2,0 и 5,3 -16,5мг / мл соответственно) (табл. 2).
Также необходимо отметить, что в группе получавших стандартную терапию и инфликсимаб содержание общего IgM и IgG в сыворотке крови отмечалось достоверно выше, чем в группе получавших MСК.
Запуск воспалительного процесса при обострении внутриклеточной инфекции связан
с изменением продукции цитокинов, участвующих в реализации специфического иммунного ответа.
Как показали результаты настоящего исследования, во всех группах больных ВЗК в стадии обострения отмечалось увеличение продукции провоспалительного ИЛ-1р, причем наибольший его уровень отмечался в группе больных, получавших инфликсимаб, что обусловлено селективным действием препарата на ФНО-а (табл. 3).
Как видно из табл. 3, в группе больных, получавших инфликсимаб, отмечалось снижение уровня ФНО-а, т. к. инфликсимаб, связывая ФНО-а, инак-тивирует провоспалительную активность этого цитокина [13]. В группах больных с обострением процесса, получавших стандартную противовоспалительную терапию и MСК, сохранялся повышенный уровень ФНО-а (табл. 3).
Ингибитор воспаления ИЛ-4, как известно, продуцируется Т-хелперами 2-го типа, В-лимфоцитами и обладает широким спектром противовоспалительной и иммунорегуляторной активности. Повышение концентрации противовоспалительного ИЛ-4 при ВЗК в стадии обострения выявлено практически во всех группах, причем наибольший его уровень отмечался в группе больных, получавших инфликсимаб (табл. 3).
ВЫВОДЫ
1. Выявление антител класса IgM и повышение титра антител IgG к Ghlamydia и Mycoplasma pneumoniae свидетельствует об обострении внутриклеточной инфекции, возможно, в связи с проводимой иммуносупрессивной терапией
2. Внутриклеточные инфекции могут быть одной из причин внекишечных проявлений ВЗК (например, артрит, воспалительные заболевания легких).
3. Хроническая персистирующая хламидийная и микоплазменная инфекция приводит к нарушению как клеточного, так и гуморального иммунитета, что выражается в формировании аутоиммунных процессов в организме больных ВЗК, а в последующем — в снижении иммунного статуса на фоне иммуносупрессивной терапии.
4. Выявление антител к Chlamydia и Mycoplasma pneumoniae сопровождается повышением общего иммуноглобулина IgM, IgG сыворотки крови.
5. Определение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в стадии обострения позволяет оценить как активность вос-
палительного процесса, так и характер иммунного ответа на внутриклеточную инфекцию
6. При длительной иммуносупрессивной терапии с целью профилактики гнойных внекишечных осложнений у больных с наличием антител IgM к Chlamydia и Mycoplasma pneumoniae рекомендуется сочетать антибиотикотерапию с макролидами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ахапкина И. Г. Серологическое обследование пациентов с продолжительным кашлем в анамнезе // Клинико-лабораторная диагностика. — 2005. — № 5. — С. 46-47.
2. Blasi F. Chlamydia pneumoniae in respiratory infections/Pros. 4th Meet. Eur. Soc. Chlam. Res., Helsinki. Finland, 2000. — P. 32-36.
3. Капустина Т. А., Белова Е. В., Манчук В. Т., Кин Т. И. Инфици-рованность хламидиями у детей с хроническими заболеваниями носоглотки и придаточных пазух носа // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. — 2007. — Т. 53, № 6. — С. 65-66
4. Раковская И. В. Микоплазмы и микоплазмозы человека: Руководство для врачей. — М., 1999..
5. Лобзина Ю. В. Руководства по инфекционным болезням. — СПб., 2000. — 320 с.
6. Савенкова М. С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра // Педиатрия. — 2005. — Т. 7, № 1.
7. Долгов В. В., Ракова Н. Г., Колупаев В. Е., Рытикова Н. С. Иммуно-ферментный анализ в клинико-диагностических лабораториях. — М. -Тверь: Триада, 2007. — 320 с.
8. Воробьев А.А., Быков А. С., Караулов А. В. Иммунология и аллергология: учебное пособие для студентов медицинских вузов. — М.: Практическая медицина, 2006. — 288 с.
9. Бурместер Г.-Р., Пецутто А., с участием Улрихса Т., Айхер А. Наглядная иммунология // Наглядная медицина. Перю с англ. — М., 2009.
10. Койко Р., Саншайн Д., Бенджамини Э. Иммунология: учебное пособие/Пер. с англ. — М.: Академия, 2008. — 368 с.
11. Belaiehe J., Louis E. Corticosteroids treatment in active Crohn's disease // Aaa Gastroenteerol. Belg. — 1998. — Vol. 61, № 2. — P. 153-157.
12. Vermeire S., Noman M., Van Assche G. et al. Effectiveness of concomitant immunosuppressive therapy in suppressing the formation of antibodies to infliximab in Crohn's disease // Gut. — 2007. — Vol. 56, № 9. — 1226-1231. Epub 2007 Jan 17.
