CC BY
49
© Коллектив авторов, 2008
М.Н. Филимонова1, Л.И. Минайчева1, О.Ю. Корягина1, Т.А. Валикова2, Л.И. Диденко1, О.Б. Луканина1, Л.П. Назаренко1
СЛУЧАЙ ПОЗДНЕЙ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА
'Государственное учреждение Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства
по здравоохранению и социальному развитию, г. Томск, РФ
Авторы приводят данные литературы и описание собственного наблюдения поздней диагностики болезни Вильсона—Коновалова у юноши 18 лет с неблагоприятным исходом. Ключевые слова: болезнь Вильсона-Коновалова, поздняя диагностика.
Authors present literature data and describe proper observation of 18-year male patient with Wilson's disease, which was diagnosed late and had unfavourable outcome. Key words: Wilsons disease, late diagnosis.
Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) (гепатоленти-кулярная дегенерация) - наследственное аутосомно-ре-цессивное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в печени и ЦНС. Причина заболевания - мутации структурного гена митохондриальной медь-транспортирую-щей АТФазы Р типа (АТР7В) в различных тканях, приводящие к нарушению транспортировки меди. Ген АТР7В картирован на хромосоме 13 (13q14.3), наиболее распространенные мутации локализованы (обнаружены) в 14 и 15 экзонах гена. В настоящее время описано более чем 300 мутаций [1], что может объяснять клинический полиморфизм заболевания. Средняя частота заболевания в мире составляет 1:30 000, частота гетерозиготных носителей - 1:90 [2-4].
При БВК нарушения метаболизма меди заключаются в снижении скорости включения меди в церуло-плазмин и снижении билиарной экскреции меди (на 20-40%) при нормальной интестинальной абсорбции. Это приводит к повышению концентрации ионов меди в тканях-мишенях, прежде всего - в печени. Позднее уровень не связанной с церулоплазмином меди возрастает в плазме, что приводит к увеличению экскреции и отложению ионов меди в экстрапеченочных тканях: роговице (образование кольцаКайзера-Флейшера), головном мозге, особенно в базальных ганглиях (лентикулярная дегенерация), почках (почечно-канальцевая дисфункция), скелетных и сердечной мышцах, костях и суставах.
При БВК имеет место диффузное отложение ионов меди в цитоплазме, и клеточный некроз является финальной стадией поражения тканей-мишеней. Манифестация заболевания варьирует значительно - от 10 до 40 лет [2, 5]. В детс ком воз рас те ди аг нос ти ру ют пре и му ще ст вен-но на ру ше ния функ ции пе че ни (пе че ноч ная фор ма), на втором десятилетии жизни и у взрослых преобладают неврологическая симптоматика и психические нарушения (нейропсихическая форма), возможно сочетание симптомов обеих форм.
Клинические проявления БВК разнообразны. Со стороны печени - хронический гепатит, цирроз, фульмина-нтный гепатит. Поражение ЦНС характеризуется неврологическими проявлениями (тремор кистей, нарушение координации, спазмы лицевой мускулатуры, дизартрия, затруднение письма, непостоянная ригидность конечностей, нарушения глотания, амимичность лица) и психическими нарушениями (депрессии, фобии, асоциальные поступки). Психические нарушения у детей проявляются как плохое поведение в школе, возбуждение, навязчивые состояния, агрессия, неврозы, психозы. Важность поведенческих проявлений при рассматриваемой патологии отмечена многими авторами [6-8]. Поражение глаз обусловлено отложением гранул меди в роговице и об ра зо ва ни ем коль ца Кай зе ра-Флей ше ра, ко то рое во время лечения может исчезать. Этот симптом встречается у 95% больных с неврологическими и психическими нарушениями [9]. Со стороны почек отмечаются реналь-
Контактная информация:
Филимонова Маргарита Николаевна - врач высшей категории, зав. отд. наследственных болезней Генетической клиники ГУ Научно-исследовательского института медицинской генетики Томского научного центра Сибирского отделения РАМН
Адрес: 634003 г. Томск, ул. Кривая, 31 отделение наследственных болезней Генетической клиники ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН
Тел.: 8 (3822) 65-38-51, E-mail: [email protected] Статья поступила 09.08.08, принята к печати 23.09.09.
152
Педиатрия/2010/Том 89/№ 3
ные тубулярные нарушения, снижение гломерулярной фильтрации, нефролитиаз. Симптомами поражения кост-но-мышечной системы являются остеомаляция, остеопо-роз, дегенеративные заболевания суставов. Для БВК характерны следующие гематологические изменения: лейкопения, тромбоцитопения, коагулопатия, гемолиз с последующим развитием анемии. Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются холелитиаз, панкреатит. У части больных отмечаются изменения сердечно-сосудистой системы (нарушение проводимости, аритмия, кардиомиопатия) и эндокринные нарушения (задержка пубертатного развития, гинекомастия, аменорея).
Основными диагностическими маркерами заболевания являются хроническое заболевание печени, иногда с фульминантным течением; неврологическая симптоматика в виде экстрапирамидных и мозжечковых нарушений; наличие колец Кайзера-Флейшера; снижение сывороточной концентрации церулоплазмина и суммарной сывороточной концентрации ионов меди в сочетании с по вы шен ной экскре ци ей ме ди с мо чой; по вы ше ние пе че-ноч ной кон це нт ра ции ме ди (пунк ци он ная би оп сия пе че-ни); мутации в гене АТР7В, выявляемые ДНК-анализом (молекулярно-генетическими методами).
Лечение гепатолентикулярной дегенерации начинают с диеты, исключающей продукты с высоким содержанием меди (печень, почки, моллюски, шоколад, бобы, горох, необработанная пшеница) и назначением Д-пени-цилламина (купренил), обладающего хелатирующим эффектом. Препарат образует хелатные комплексы с медью, которые выделяются с мочой. При применении Д-пеницилламина дополнительно назначают пиридок-син, так как Д-пеницилламин является его антагонистом. Улучшение наступает в течение года непрерывного приема препарата. У части больных, имеющих неврологическую симптоматику, отмечается значительное ухуд ше ние сос то я ния пос ле на ча ла при е ма Д-пе ни цил-ламина. Считают, что на фоне лечения высвобождается большое количество печеночной меди, которая может откладываться в головном мозге и усиливать неврологическую симптоматику.
При непереносимости Д-пеницилламина применяют препараты цинка (оксид, сульфат, ацетат), подавляющие всасывание меди в кишечнике путем индукции синтеза металлотионинов (медьсвязывающих белков) в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах. При развитии фульминантной печеночной недостаточности, неэффективной терапии хелаторами меди, прогрессировании необратимых неврологических нарушений проводят тран сплан та цию пе че ни.
Настоящая публикация иллюстрирует клинический случай гепатолентикулярной дегенерации у пациента 18 лет. Приведенное наблюдение демонстрирует клиническую картину терминальной стадии заболевания и имеет своей целью обратить внимание специалистов на возможность ранней диагностики этой патологии. Несмотря на тяжесть и полиорганность поражения, возможно эффективное лечение заболевания препаратами, связывающими и выводящими ионы меди. Случай, представленный нами, будет интересен педиатрам и врачам других специ-
альностей: гастроэнтерологам, неврологам, психиатрам в связи с трудностью диагностики заболевания.
Пациент М. госпитализирован в отделение наследственных болезней Генетической клиники ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН с жалобами на заторможенность, замедленность речи, пошатывание при ходьбе, дрожание в ногах, агрессивность.
Из анамнеза: больной - единственный ребенок в семье, от I беременности, протекавшей с токсикозом и угрозой прерывания. Роды преждевременные на сроке 31 неделя (масса 2200 г, длина - 45 см), с рождения находился на искусственном вскармливании. Рос и развивался соответственно возрасту. В 8 лет перенес безжелтушную форму вирусного гепатита. Лабораторного подтверждения типа гепатита нет. С этого момента ребенка стали беспокоить тяжесть и боли в правом подреберье. В 13 лет проведено лечение описторхоза и лямблиоза.
Кровнородственных браков в родословной не зарегистрировано. При клинико-генеалогическом анализе установлено, что у родного дяди пациента по линии отца логоневроз с 6 лет и с 20 лет тремор рук.
В 16 лет появились жалобы: стал рассеянным, заторможенным, появилось легкое покачивание при ходьбе. Стал плохо учиться, потерял интерес к обучению, с трудом окончил школу. В 18 лет поступил в училище, но учиться не смог. Потерял интерес к окружающему и друзьям, предпочитал находиться дома, перестал читать, резко ухудшилась память. Усилились заторможенность и пошатывание при ходьбе. Появились головокружения и повышение артериального давления до 160/90 мм рт. ст. Пациент был госпитализирован в клинику кафедры неврологии СибГМУ, где был поставлен диагноз: гепато-лентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона-Коновалова), экстрапирамидно-корковая форма: акинетико-ри-гидный синдром, псевдобульбарный синдром, рефлекторный тетрапарез; когнитивные нарушения средней степени; цирроз печени, спленомегалия. Больной был направлен на госпитализацию в профильное учреждение - отделение наследственных болезней Генетической кли-ни ки для уточ не ния ди аг но за и ле че ния.
При пос туп ле нии в ста ци о нар сос то я ние па ци ен та тяжелое. При осмотре телосложение нормостеническое, рост 192 см, вес 79,4 кг (ИМР=21,5). Рот открыт, выражено слюнотечение. На вопросы отвечает медленно и односложно, отмечается дизартрия. Неврологический статус: объем активных движений глазных яблок несколько ограничен вверх, конвергенция ослаблена с двух сторон, слегка сглажена носогубная складка справа. Имеют место грубые рефлексы орального автоматизма: хоботковый, ладонно-подбородочный, назолабиальный. По ход ка у боль но го атак ти чес кая, в по зе Ром бер га по ка-чивается. Мышечный тонус слегка повышен по пластическому типу, наблюдаются клоноид левой стопы, симптом Штрюмпеля с двух сторон, легкий адиодохоки-нез в левой руке. Отмечается дурашливость поведения, насильственные эмоции - смех, мышление замедлено.
Общий анализ крови: НЬ 118 г/л, эр. 4,3 ■ 1012/л, тр. 43 ■ 109/л, л. 2,5 ■ 109/л, гранулоциты 58% , лимф. 37%, мон. 5%, СОЭ 2 мм/ч.
Общий анализ мочи без патологических особенностей.
Биохимический анализ крови: общий белок 63 г/л, глюкоза 5,5 ммоль/л, общий билирубин 26,3 мкмоль/л, прямой билирубин 10,9 мкмоль/л, АЛТ 46 МЕ, АСТ 34 МЕ, щелочная фосфатаза 160 МЕ, ЛДГ 249 МЕ, амилаза 87 МЕ, холестерин 2,8 ммоль/л, триглицериды 0,12 ммоль/л, креатинин 90 мкмоль/л, мочевина 3 ммоль/л, Са 2,39 ммоль/л, Р 1,33 ммоль/л, Fe 16,3 ммоль/л.
Биохимический анализ крови на содержание меди и церулоплазмина: медь 8,61 мкмоль/л (норма 11,0-22,0 мкмоль/л), церулоплазмин 138 мг/л (норма 180-450 мг/л).
Биохимический анализ мочи на определение суточной экскреции меди: медь 7,79 мкмоль/сут (норма 0,240,47 мкмоль/сут).
Анализ мочи по Зимницкому: дневной диурез - 780 мл, ночной диурез - 600 мл, общий диурез - 1380 мл, удельный вес 1010-1020, белок, сахар - отрицательны.
УЗИ пе чени выявило выраженные диффузные измене ния па рен хи мы пе че ни по ти пу пор таль но го цир ро за, спленомегалию.
При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга обнаружены характерные для гепатолен-тикулярной дегенерации признакисимметричногопораже-ния подкорковых ядер, моста и ножек среднего мозга (по типу спонгиозной дегенерации); нарушение наружной и внутренней ликвородинамики по открытому типу.
Консультация окулиста: патологии хрусталика и роговицы не выявлено, при осмотре глазного дна - сосуды сетчатки узкие (артериолы S<D), венозного полнокровия нет, кольца Кайзера-Флейшера не обнаружены.
Консультация психиатра: деменция легкой степени.
Пункционная биопсия печени с целью количественно го оп ре де ле ния пе че ноч ной кон це нт ра ции ме ди не проводилась в связи с тяжелым состоянием больного.
Молекулярно-генетического исследование подтвердило диагноз БВК. Было проведено исследование образца ДНК на наличие частых мутаций в 14 и 15 экзонах гена АТР7В. В экзоне 14 обнаружена частая мутация (С3207А), вторая - не идентифицирована. Учитывая их разнообразие (более 300) следует предположить, что это одна из редких мутаций.
Пациенту была назначена диета с исключением продуктов, содержащих медь, и купренил (Д-пеницил-ла мин) 250 мг в сут ки с пос те пен ным уве ли че ни ем до зы до 750 мг. С целью снятия интоксикации и улучшения функции печени пациент получал витамин В6, дюфалак, реополиглюкин, гептрал, эссенциале, мексидол.
На фоне терапии общее состояние пациента стало постепенно ухудшаться: наросли скованность, гиподи-на мия, пе рес тал са мос то я тель но хо дить, си деть, по явились нарушения глотания. Экскреция меди с мочой увеличилась до 17,5 мкмоль/сут. Доза купренила была снижена до 250 мг в сутки.
Пациент был переведен в отделение реанимации. Учитывая тяжесть и прогрессирование неврологических симптомов, прогноз заболевания неблагоприятный.
Таким образом, представленный клинический случай демонстрирует позднюю диагностику БВК. Раннее начало заболевания: подостро протекавший гепатит с 8 лет с пос ле ду ю щим раз ви ти ем цир ро за пе че ни, пси хи-чес кие на ру ше ния по ве де ния и ког ни тив ных функ ций в 16 лет не вызвали настороженности врачей. Полисистемный характер поражения, появление и усиление неврологической симптоматики остались без внимания, и прогрессирующее течение заболевания протекало под другими диагнозами разных специалистов. Эффективность терапии данной патологии определяется степенью тканевого повреждения к моменту лечения. Своевременное обследование и диагностика нарушения метаболизма меди у пациента позволило бы начать лечение и избежать необратимых изменений.
Родственники пациентов с БВК должны быть обследованы, даже если нет клинических симптомов заболевания. Особое внимание необходимо обратить на сибсов больного. Возможна пренатальная диагностика методами ДНК-анализа, если известен генотип пробанда в отягощенной семье. Пос лед ние ис сле до ва ния, про ве ден ные японс ки ми специалистами по определению концентрации церулоплаз-ми на в мо че у де тей 3-лет не го воз рас та с целью ран не го обнаружения пациентов в досимптоматическом периоде, свидетельствуют о целесообразности проведения такого обследования [14]. Возможно, использование подобного скрининга позволит улучшить выявляемость нарушений обмена меди на доклинической стадии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gojova L, Jansova E, Kulm M et al. Genotyping microar-ray as a novel approach for the detection of ATP7B gene mutations in patients with Wilson disease. Clin. Genet. 2008; 73 (5): 441-452.
2. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ: справочное пособие для врачей. М.: РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005.
3. Gollan JL, Gollan TJ. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. J. Hepatol. 1998; 28 (Suppl. 1): 28-36.
4. Schilsky ML. Wilson disease: genetic basis of copper toxicity and natural history. Semin. Liver Dis. 1996; 16: 83-95.
5. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine. 1992; 71: 139-164.
6. Srinivas K, Sinha S, Taly AB et al. Dominant psychiatric manifestations in Wilson's disease: a diagnostic and therapeutic
challenge! J. Neurol. Sci. 2008; 266 (1-2): 104-108.
7. Machado AC, Deguti MM, Caixeta L et al. Mania as the first manifestation of Wilson's disease. Bipolar Disord. 2008; 10 (3): 447-450.
8. Jukic I, Titlic M, Tonkic A et al. Psychosis and Wilson's disease: a case report. Psychiatr. Danub. 2006; 18 (1-2): 105107.
9. Sullivan CA, Chopdar A, Shun-Shin GA. Dense Kayser-Fleischer ring in asymptomatic Wilson's disease (hepatolenticular degeneration). Br. J. Ophthalmol. 2002; 86 (1): 114.
10. Nakayama K, Kubota M, Katoh Y et al. Early and pre-symptomatic detection of Wilson's disease at the mandatory 3-year-old medical health care examination in Hokkaido Prefecture with the use of a novel automated urinary ceruloplasmin assay. Mol. Genet. and Metabol. 2008; 94 (3): 363-367.
