CC BY
259
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Случай первичного гиперальдостеронизма в клинической практике
Аглиуллина Т.Ф., ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»
Авзалетдинова Д.Ш., Минздрава России Уфа
Моругова Т. В.,
Хусаинова Л.Н.,
Хамидуллина З.З.
Синдром первичного гиперальдостеронизма впервые описал J. Conn (1955) в связи с альдостерон-про-дуцирующей аденомой коры надпочечников (альдостеромой), удаление которой привело к исчезновению метаболических и клинических проявлений. По данным литературы, распространенность первичного гиперальдостеронизма среди лиц с эссенциальной артериальной гипертензией составляет почти 10%.
Современная диагностика первичного гиперальдостеронизма основана на определении отношения концентрации альдостерона к активности ренина плазмы у больных с артериальной гипертензией. Однако выявляемость первичного гиперальдостеронизма остается низкой из-за переоценки гипокалиемии и стойкой артериальной гипертензии как основных диагностических критериев. Несвоевременная диагностика отражается на качестве жизни пациента и влияет на прогноз заболевания. В этой связи целесообразно описание новых случаев первичного гиперальдостеронизма с анализом тактических и диагностических ошибок.
Ключевые слова:
первичный гиперальдостеронизм, артериальная гипертензия, альдостерон
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 103-107.
Статья поступила в редакцию: 29.04.2017. Принята в печать: 01.06.2017.
Case of primary aldosteronism in clinical practice
Agliullina T.F., Avzaletdinova D.Sh., Bashkir State Medical University, Ufa
Morugova T.V., Khusainova L.N.,
Khamidullina Z.Z.
The syndrome of primary aldosteronism was first described by J. Conn (1955) in connection with the aldo-sterone-producing adrenaladenoma (aldosterome), the removal of which led to the disappearance of metabolic and clinical manifestations. According to the literature, the prevalence ofprimary aldosteronism among persons with essential hypertension is almost 10%.
Modern diagnostics of primary aldosteronism is based on the determination of the ratio of aldosterone concentration to plasma renin activity in patients with arterial hypertension. However, the detectability of primary aldosteronism remains low due to a reassessment of hypokalemia, persistent hypertension, as the main diagnostic criteria. Untimely diagnosis affects the quality of life of a patient and affects the prognosis of the disease. In this regard, it is useful to describe new cases of primary aldosteronism with the analysis of tactical and diagnostic errors.
Keywords:
diabetes, metformin, non-alcoholic fatty liver, polycystic ovary syndrome
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (2): 103-7.
Received: 29.04.2017. Accepted: 01.06.2017.
Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) - это клинический синдром, развивающийся в результате избыточной продукции альдостерона корой надпочечников, при котором секреция альдостерона полностью или частично автономна по отношению к ренин-ангиотензи-новой системе, что обусловливает развитие низкорениновой артериальной гипертензии [1].
Причинами ПГА являются альдостерон-продуцирующая аденома (АПА), первичный идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА), обусловленный двусторонней гиперплазией надпочечников, односторонняя гиперплазия надпочечника (ОГН), альдостерон-продуцирующая карцинома, эктопи-рованная опухолевая продукция альдостерона, семейный гиперальдостеронизм 1-го (глюкокортикоидзависимый гиперальдостеронизм - ГЗГА) и 2-го типа [1].
Впервые ПГА был описан в 1955 г. американским эндокринологом J. Conn. Он установил взаимосвязь между альдо-стерон-продуцирующей аденомой надпочечников, артериальной гипертензией (АГ) и гипокалиемией и рекомендовал проводить обследование всех пациентов с эссенциальной АГ для исключения наличия у них альдостерон-продуциру-ющей аденомы надпочечника [2, 3]. Однако взгляды J. Conn не нашли поддержки у современников, которые считали, что этот вид патологии встречается только у 1% пациентов с эссенциальной АГ [4]. Накопленные данные способствовали пересмотру взглядов: распространенность ПГА среди лиц с эссенциальной АГ составляет почти 10% [1].
В последние годы выявлены молекулярно-генетические механизмы ПГА. Так, в 40% случаев у пациентов европеоидного происхождения причинно-значимые мутации при альдостеромах обнаружены в гене KCNJ5, кодирующем так называемые калиевые каналы внутреннего выпрямления Kir 3.4. В исследованиях in vitro данные мутации обусловливают потерю селективности каналов Kir 3.4 по отношению к ионам калия, усиление проводимости ионов натрия, что приводит к деполяризации мембраны, проникновению кальция внутрь клеток и в конечном счете к синтезу альдостерона. Каким образом мутации в гене KCNJ5 приводят к пролиферации клеток и формированию опухоли, до конца не понятно и требует дальнейшего изучения [5-8].
Клиническую картину ПГА составляют следующие основные синдромы - сердечно-сосудистый, нейромышечный, почечный [4].
К сердечно-сосудистому синдрому относится АГ и ее проявления - головные боли, головокружения, боли в области сердца. АГ является практически постоянным симптомом, ее частота составляет 75-98% [9]. У пациентов с ПГА более выражена гипертрофия левого желудочка и выше частота сердечнососудистых осложнений, чем у пациентов с эссенциальной АГ и аналогичными уровнями артериального давления [9].
При нейромышечном синдроме наблюдается мышечная слабость, парестезии, судороги. Эти симптомы обусловлены наличием и степенью выраженности гипокалиемии, которая выявляется у 9-37% больных [9, 10].
Проявлениями почечного синдрома являются полиурия, полидипсия и никтурия [10].
Особенность клинической картины ПГА заключается в том, что в начале заболевания она может быть малосимп-
томной, за исключением наличия АГ. Через некоторое время, иногда спустя многие годы, появляются симптомы, обусловленные гипокалиемией.
Ранее диагностический алгоритм при подозрении на ПГА строился на убеждении, что углубленное обследование показано только больным с гипокалиемией, что приводило к гиподиагностике заболевания. До 50% случаев ПГА могут протекать с нормальным уровнем калия в сыворотке и до 30% - с допустимыми значениями концентрации альдостерона [11]. Для первичного выявления ПГА, по данным клинических рекомендаций по диагностике и лечению ПГА (Международное эндокринологическое общество, 2008), необходимо определить альдостерон-рениновое соотношение (АРС) в следующих группах пациентов:
■ АГ I и II стадии по классификации Объеденного национального комитета США (Joint National Commission, JNC);
■ АГ, резистентная к медикаментозной терапии;
■ АГ и гипокалиемия, спонтанная или индуцированная приемом диуретиков;
■ АГ и инциденталомы надпочечников;
■ АГ и отягощенный семейный анамнез в отношении раннего развития АГ или острых цереброваскулярных нарушений в возрасте до 40 лет;
■ родственники I степени пациентов с ПГА, имеющие АГ [1].
Определение АРС - это самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. При определении АРС необходимо отменить препараты, влияющие на показатели АРС, не менее чем за 4 нед. При необходимости контроля АГ лечение проводят препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона. Из-за отсутствия единого подхода в диагностических протоколах и методах отмечается значительная вариабельность в определении диагностических величин АРС в отношении ПГА. По данным различных исследователей, диагностическое значение АРС колеблется от 20 до 40 (альдостерон, нг/дл, активность ренина плазмы, нг/мл/ч). Пациентам с положительным АРС рекомендовано проведение одного из подтверждающих тестов (тест с натриевой нагрузкой, супрессивный тест с флудрокортизоном, тест с каптоприлом, тест с физиологическим раствором).
Тест с физиологическим раствором обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Данный тест заключается в проведении 4-часовой внутривенной инфузии 2 л физиологического раствора с забором крови на ренин, аль-достерон, кортизол, калий исходно и через 4 ч. Диагноз ПГА маловероятен при постинфузионном уровне альдостерона менее 5 нг/дл; высоковероятен при уровне альдостерона более 10 нг/дл.
После определения АРС и проведения подтверждающих тестов для определения подтипа ПГА и исключения адрено-кортикального рака рекомендовано проведение компьютерной томограммы (КТ) надпочечников: при нативной плотности опухоли менее 10 единиц Хаунсфилда (HU) опухоль носит предположительно доброкачественный характер [1, 9]. Важно дифференцировать одностороннюю функциональную активность надпочечника (АПА и ОГН) и двустороннюю гиперпродукцию альдостерона (ИГА и ГЗГА), поскольку под-
Таблица 1. Дифференциальная диагностика различных форм первичного гиперальдостеронизма (ПГА)
Форма ПГА Компьютерная томография надпочечников Сравнительный селективный венозный забор крови Дополнительные исследования
Альдостерон-продуцирующая Диаметр образования аденома надпочечника <2 см, плотность <10 Ни Соотношение уровня альдостерона между сторонами Маршевая проба: уровень альдостерона снижается
Односторонняя гиперплазия Увеличение размеров надпочечника надпочечника или неизмененные надпочечники с повышенной и низкой секрецией 4:1
Идиопатический Неизмененные надпочечники гиперальдостеронизм или узловые изменения в них Соотношение уровня альдостерона между сторонами с повы- Маршевая проба : уровень альдостерона повышается
Глюкокортикоидзависимый ПГА - шенной и низкой секрецией 3:1 Выявление мутации ОУР11Б1
Альдостерон-продуцирующая карцинома Диаметр образования >4 см, плотность >10 Ни - -
ходы к лечению этих групп кардинально отличаются (табл. 1). «Золотым стандартом» дифференциальной диагностики одностороннего поражения надпочечников от двустороннего является сравнительный селективный венозный забор крови (ССВЗК). Данный метод является дорогостоящим и инвазивным, поэтому вопрос о его проведении в различных клиниках решается индивидуально.
При нерезультативном ССВЗК и односторонней опухоли на КТ вспомогательное значение имеет маршевая проба. Она основана на том, что концентрация альдостерона при АПА не отвечает на постуральное стимулирующее влияние уровня ангиотензина II, тогда как при ИГА концентрация альдостерона чувствительна к изменениям уровня ангиотензина II. Сравнивают уровни альдостерона, ренина и калия крови после ночного покоя и после 4-часовой ходьбы. При аль-достероме содержание альдостерона и АРП в крови после нагрузки будет ниже, чем до нагрузки.
В 2014 г. F. PizzoLo и соавт. предложили использовать в качестве дополнительного к АРС теста определение концентрации ^концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [12].
Несмотря на накопленный опыт, наличие клинических рекомендаций, совершенствование лабораторно-инстру-ментальных методов исследования, проблема диагностики ПГА в повседневной практике сохраняет свою высокую актуальность.
Клинический случай
Пациентка Г., 59 лет, считает себя больной с 2007 г., когда впервые отметила повышение артериального давления (АД) до 140-150/80-90 мм рт.ст. По рекомендации кардиолога длительное время получала лозартан 100 мг с гидрохлортиазидом 25 мг - без выраженного положительного эффекта, периодически принимала спиронолактон 50 мг. В дальнейшем длительное время по поводу гипертонической болезни получала различную гипотензивную терапию. В анамнезе отмечались эпизоды повышения АД до 210/120 мм рт.ст., сопровождающиеся носовым кровотечением. По данным амбулаторной карты пациента, впервые снижение уровня калия (К+=2,58 ммоль/л) выявлено в октябре 2012 г. при госпитализации в кардиологическое отделение по месту жительства.
В ноябре 2014 г. была госпитализирована в экстренном порядке в один из стационаров Уфы в связи с повышением АД до 220/100 мм рт.ст. За время госпитализации выявлено снижение уровня калия до 2,48 ммоль/л, по поводу чего проводились внутривенные инфузии хлорида калия. При дальнейшем обследовании по данным КТ с контрастным усилением было выявлено объемное образование левого надпочечника размерами 21x20x20 мм, плотностью 2-10 Ни (рис. 1).
На основании анамнеза, клинической картины, данных лабораторных и инструментальных методов исследования был заподозрен диагноз: «Альдостерома левого надпочечника. Симптоматическая артериальная гипертензия».
При выписке назначен спиронолактон 25 мг утром, бисо-пролол 5 мг утром, комбинация амлодипина и валсартана 5/80 мг с положительным эффектом. Рекомендовано обратиться к эндокринологу.
Амбулаторно определен уровень альдостерона -56,9 нг/дл, ренин плазмы - 1,341 мкМЕ/мл. Активность ренина плазмы (АРП) не определялась. Был произведен перерасчет плазменной концентрации ренина в АРП с использованием конверсионного коэффициента: уровень АРП в количестве 1 нг/мл/ч соответствует плазменной концентрации ренина
Рис. 1. Данные компьютерной томограммы органов брюшной полости. Стрелками обозначено объемное образование левого надпочечника
Рис. 2. Дневник артериального давления пациентки с альдо-стеромой после оперативного лечения
приблизительно 8,2 мЕд/л (мкМЕ/мл). Следовательно, формула для пересчета плазменной концентрации ренина в АРП выглядит следующим образом:
АРП (нг/мл/ч) = плазменная концентрация ренина (мЕд/л) / 8,2.
В представленном клиническом случае АРП (нг/мл/ч) = 1,341/8,2 = 0,163 нг/мл/ч. Далее было подсчитано соотношение между концентрацией альдостерона плазмы и активностью ренина плазмы по формуле:
АРС = концентрация альдостерона плазмы/АРП = 56,9 нг/дл / 0,163 нг/мл/ч = 424,31.
Таким образом, АРС составил 424,31. Уровни тиреотроп-ного и адренокортикотропного гормонов, а также, кортизола в утренние часы были в пределах референсных значений.
С целью уточнения диагноза и определения тактики лечения пациентка была направлена в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России.
При обследовании в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России в марте 2015 г. по данным муль-тиспиральной компьютерной томографии органов забрюшин-ного пространства в медиальной ножке левого надпочечника выявлено объемное образование овоидной формы, с четкими контурами, размерами 21x20x20 мм, диффузно негомогенной структуры, средней нативной плотностью 5,5 HU. Размеры и плотность опухоли предположительно свидетельствовали о доброкачественном ее характере.
По данным биохимического исследования крови была выявлена гипокалиемия, в связи с чем проводилась парентеральная и пероральная терапия препаратами калия. Проведена коррекция антигипертензивной терапии, на фоне которой удалось достичь снижения и стабилизации показателей АД. На фоне нормокалиемии, целевых значений АД выполнена проба с физиологическим раствором.
Результаты пробы с физиологическим раствором: 0-я точка: K+=3,5 ммоль/л; альдостерон 31,3 нг/дл; корти-
зол 276,1 нмоль/л; через 4 ч: K+ 3,0 ммоль/л; альдостерон 10,0 нг/дл. Заключение: по результатам пробы с физраствором адекватного подавления уровня альдостерона не достигнуто, что свидетельствует о наличии ПГА.
С целью исключения смешанной гормональной активности объемного образования надпочечника проведены исследование суточной мочи на метанефрины, норметанеф-рины, малая дексаметазоновая проба - данных за эндогенный гиперкортицизм не получено, уровень метилированных катехоламинов в пределах референсных значений.
В результате обследования у пациентки подтвержден ПГА, альдостерома левого надпочечника, рекомендовано хирургическое лечение.
1 июня 2015 г. в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России выполнено оперативное вмешательство в объеме радиочастотной термоабляции опухоли левого надпочечника.
В послеоперационный период была проведена КТ с контрастированием, заключение: кистозная трансформация объемного образования левого надпочечника, с выраженными поствоспалительными изменениями в прилежащей клетчатке.
На рис. 2 представлен дневник регистрации АД в течение 4 мес после оперативного лечения. На 12-й день после оперативного вмешательства пациентка полностью отменила гипотензивные препараты.
Через 3 мес после операции концентрация альдостерона плазмы - 102 пг/мл (референсные значения - 24,4403 пг/мл), что соответствует 10,2 нг/дл; ренин плазмы -22,24 мкМЕ/мл (референсные значения - 4,4-46,1 мкМЕ/мл), что соответствует АРП 2,7 нг/мл/ч; АРС=3,7. В настоящее время (по истечении 2 лет после удаления опухоли) состояние пациентки удовлетворительное, гипотензивные препараты она не принимает, АД в пределах 120/70 мм рт.ст., нормокалиемия.
Заключение
У данной пациентки ПГА был диагностирован только через 7 лет после манифестации, что привело к гипертрофии левого желудочка (по данным эхокардиограммы); отклонению оси сердца влево; изменениям предсердного компонента (перегрузка предсердий); изменениям миокарда левого желудочка вследствие снижения коронарного кровоснабжения, перегрузки полостей сердца, электролитно-метаболических нарушений; нарушению внутрижелудочко-вой проводимости по передней ветви левой ножки пучка Гиса (по данным электрокардиограммы), гипокалиемии.
Таким образом, на примере представленного клинического случая показано, что скрининг больных с АГ на ПГА позволит своевременно поставить диагноз и назначить оптимальное патогенетическое лечение.
У ПГА нет специфичных симптомов, что чрезвычайно затрудняет его диагностику. Пациенты с диагнозом ПГА обращаются за медицинской помощью именно по причине повышения АД. В ежедневной практике врачи должны помнить о ПГА как о причине АГ и о АРС как о тесте первичной диагностики ПГА.
Проведение скрининга на ранних этапах, руководствуясь ных оперативных вмешательств, а также избыточных мате-Международными клиническими рекомендациями по ПГА, риальных затрат в связи с дорогостоящими исследованиями. позволит врачам заподозрить ПГА, избежать необоснован- Конфликт интересов отсутствует.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа: Аглиуллина Тансылу Фаргатовна - ординатор кафедры эндокринологии E-mail: [email protected]
Авзалетдинова Диана Шамилевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии Моругова Татьяна Вячеславовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Хусаинова Леонора Нурфаизовна - кандидат медицинских наук, доцент, заведующая терапевтическим отделением № 1 Клиники Хамидуллина Земфира Закиевна - ординатор кафедры эндокринологии
ЛИТЕРАТУРА
1. Бельцевич Д.Г. Клинические рекомендации по материалам консенсуса по первичному гиперальдостеронизму / пер. Д.Г. Бельцевич // Эндокринная хирургия. 2008. № 2. С. 6-30.
2. Conn J.W. Primary aldosteronism, a new clinical syndrome // J. Lab. Clin. Med. 1955. Vol. 45. P. 3-17.
3. Фадеев В.В., Бельцевич Д.Г., Рогаль Е.Ю., Молашенко Н.В. и др. Лечение первичного гиперальдостеронизма // Пробл. эндокринол. 2010. № 3. С. 41-46.
4. Протащик Д.В., Ворохобина Н.В., Шафигуллина З.Р. Клинические особенности первичного гиперальдостеронизма // Вестн. Северо-Западного гос. мед. ун-та им. И.И. Мечникова. 2013. № 4. С. 114-119.
5. Azizan E.A., Murthy M., Stowasser M. et al. Somatic mutations affecting the selectivity filter of KCNJ5 are frequent in 2 large unselected collections of adrenal aldesteronomas // Hypertension. 2012. Vol. 59, N 3. P. 587-591.
6. Monticone S., Hattangady N.G., Nishimoto K. et al. Effects of KCNJ5 mutations on gene expression in aldosterone-producing adenomas and adrenocortical cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 8. P. E1567-E1572.
7. Oki K., Plonczynski M.W., Luis Lam M. et al. Potassium channel mutant KCNJ5 T158A expression in HAC-15 cells increases aldosterone synthesis // Endocrinology. 2012. Vol. 153, N 4. P. 1774-1782.
8. Gomez-Sanchez C.E., Gomez-Sanchez E.P. Mutations of the potassium channel KCNJ5 causing aldosterone-producing adenomas: one or two hits? // Hypertension. 2012. Vol. 59, N 2. P. 196-197.
9. Молашенко Н.В., Трошина Е.А. Первичный идиопатический гипе-ральдостеронизм в клинической практике // Ожирение и метаболизм. 2012. № 4. С. 3-9.
10. Рогаль Е.Ю., Бельцевич Д.Г., Фадеев В.В., Молашенко Н.В. и др. Диагностика первичного гиперальдостеронизма // Пробл. эндокринол. 2010. № 2. С. 47-52.
11. Денека И.Э., Светанкова А.А., Родионов А.В. Резистентная артериальная гипертензия: эпидемиология и факторы риска // Рационал. фармакотер. в кардиологии. 2016. Т. 12. № 4. С. 459-464.
12. Pizzolo F., Zorzi F., Chiecchi L. et al. NT-proBNP, a useful tool in hypertensive patients undergoing diagnostic evaluations for primary aldosteronism // Endocrine. 2014. Vol. 45, N 3. P. 479-486.
REFERENCES
1. Beltsevich D.G., eds. Clinical practice guidelines on consensus materials on primary aldosteronism. Endokrinnaya khirurgiya [Endocrine Surgery]. 2008; (2): 6-30. (in Russian)2. Conn J.W. Primary aldosteronism, a new clinical syndrome. J Lab Clin Med. 1955; 45: 3-17.
3. Fadeev V.V., Bel'tsevich D.G., Rogal' E.Yu., Molashenko N.V., et al. The treatment of primary hyperaldosteronism. Problemy Endocrinologii [Problems of Endocrinology]. 2010; (3): 41-6. (in Russian)4. Protashchik D.V., Vorokhobina N.V., Shafigullina Z.R. Clinical aspects of primary aldosteronism. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. I.I. Mechnikova [Newsletter of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov]. 2013; (4); 114-9. (in Rus-sian)5. Azizan E.A., MurthyM., Stowasser M., et al. Somatic mutations affecting the selectivity filter of KCNJ5 are frequent in 2 large unselected collections of adrenal aldesteronomas. Hypertension. 2012; 59 (3): 587-91.
6. Monticone S., Hattangady N.G., Nishimoto K., et al. Effects of KCNJ5 mutations on gene expression in aldosterone-producing adenomas and adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (8): E1567-72.
7. Oki K., Plonczynski M.W., Luis Lam M., et al. Potassium channel mutant KCNJ5 T158A expression in HAC-15 cells increases aldosterone synthesis. Endocrinology. 2012; 153 (4): 1774-82.
8. Gomez-Sanchez C.E., Gomez-Sanchez E.P. Mutations of the potassium channel KCNJ5 causing aldosterone-producing adenomas: one or two hits? Hypertension. 2012; 59 (2): 196-7.
9. Molashenko N.V., Troshina E.A. Primary idiopathic hyperaldosteronism in clinical practice. Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2012; (4): 3-9. (in Russian)
10. Rogal' E.Yu., Beltsevich D.G., Fadeev V.V., Molashenko N.V., et al. Diagnosis of primary hyperaldosteronism. Problemy Endocrinologii [Problems of Endocrinology]. 2010; (2): 47-52. (in Russian)
11. Deneka I.E., Svetankova A.A., Rodionov A.V. Resistant hypertension: epidemiology and risk factors. Ratsionalnaya farmakoterapiya v kardiologii [Rational Pharmacotherapy in Cardiology]. 2016; 12 (4): 459-64. (in Russian)
12. Pizzolo F., Zorzi F., Chiecchi L., et al. NT-proBNP, a useful tool in hypertensive patients undergoing diagnostic evaluations for primary aldo-steronism. Endocrine. 2014; 45 (3): 479-86.
