CC BY
86Заключение
Костная патология при болезни Гоше значительно снижает качество жизни больных и зачастую приводит к инвалидизации [4, 11]. Чтобы не допустить развития необратимой скелетной патологии, всем страдающим болезнью Гоше надо проводить регулярное обследование костной системы (рентгенографию, магнитно-резонансную и компьютерную томографию, денситометрию), при выявлении осложнений таких пациентов необходимо наблюдать совместно с ортопедами. Доза заместительной терапии у больных с высоким риском скелетных осложнений должна составлять 60 ЕД/кг 1 раз в 14 дней [10]. Следует помнить, что больным болезнью Гоше не показано проведение спленэктомии, так как эта операция является фактором риска развития остеонекроза головки бедренной кости.
Важно как можно раньше диагностировать болезнь Гоше и своевременно начинать ферментозаместительную терапию, которая приводит к нормализации клинико-лабораторных показателей, значительному уменьшению проявлений гепатоспленомегалии, улучшению показателей физического развития, предотвращает появление скелетных осложнений и определяет благоприятный прогноз заболевания.
Литература
1. Снетков A. M. Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава у подростков: Пособие для врачей/ А. М. Снетков, В. И. Нуждин, В. Л. Котов. М., 2004.
2. A benchmark analysis of the achievement of therapeutic goals for type 1 Gaucher disease patients treated with imiglucerase/ N. J. Weinreb [et al.] // Am. J. Hematol. 2008. Vol. 83. № 12. P. 890-895.
3. Analysis and classification of 304 mutant alleles in patients with type 1 and type 3 Gaucher disease/ V. Koprivica [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2000. Vol. 66. № 6. P. 1777-1786.
4. Bone complications in children with Gaucher disease / B. Bembi [et al.] // Br. J. Radiol. 2002. Vol. 75. Suppl. 1. P. A37-43.
5. Delayed growth and puberty in patients with Gaucher disease type 1: natural history and effect of splenectomy and/or enzyme replacement therapy/ R. Kauli [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. 2000. Vol. 2. № 2. P. 158-163.
6. Effect of enzyme replacement therapy with imiglucerase on BMD in type 1 Gaucher disease/ R. J. Wenstrup [et al.]// J. Bone Miner. Res. 2007. Vol. 22. Iss. 1. P. 119-126.
7. Eight-year clinical outcomes of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1 /
H. Andersson [et al.] //Pediatrics. 2008. Vol. 122. № 6. P. 11821190.
8. Hollak C. E. M. Clinically relevant therapeutic endpoints in type I Gaucher disease / C. E. M. Hollak, M. Maas, J. M. Aerts // J. Inherit. Metab. Dis. 2001. Vol. 24. Suppl. 2. P. 97-105.
9. Mankin H. J. Gaucher disease: new approaches to an ancient dis-ease/ H. J. Mankin, D. I. Rosenthal, R. Xavier// J. Bone Joint. Surg. Am. 2001. Vol. 83. Iss. 5. P. 748-763.
10. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring/ A. Baldellou [et al.] // Eur. J. Pediatr. 2004. Vol. 163. Iss. 2. P. 67-75.
11. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review / R. J. Wenstrup [et al.] // Br. J. Radiol. 2002. Vol. 75. Suppl. 1. P. A2-12.
12. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease/ G. M. Pastores [et al.] // Semin. Hematol. 2004. Vol. 41. Iss. 4. Suppl. 5. P. 4-14. |
Случай недостаточности ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот
W W >
со средней длиной цепи у ребенка двух лет
Сурков А. Н., Гундобина О. С., Полякова С. И., Журкова Н. В., Захарова Е. Ю., Высоцкая Л. М.
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи является наследственным нарушением обмена веществ. Болезнь сопряжена с повышенным риском летального исхода и, при относительно высокой распространенности, характеризуется гиподиагностикой на практике, что обусловливает ее значимость для педиатрии. В статье изложена информация о патогенезе, основных клинико-лабораторных проявлениях и способах лечения заболевания. Представлено клиническое наблюдение пациентки двух лет с данной патологией.
Ключевые слова: дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи, MCAD, генетика, патогенез, клинико-лабораторная характеристика, дети.
Medium-Chain Acyl-Coa-Dehydrogenase Deficiency: a Clinical Case in a 2-Year-Old
A. N. Surkov, O. S. Gundobina, S. I. Polyakova, N. V. Zhurkova, E. Yu. Zakharova, L. M. Vysotskaya
Medium-chain acyl-coa-dehydrogenase deficiency (MCAD) is a hereditary abnormality that affects fatty acid metabolism. Patients with this condition are at higher risk of death. MCAD is a relatively common disorder, but it often remains undetected. This makes it an extremely serious pediatric problem. This article describes the pathophysiological characteristics, principal clinical manifestations, laboratory abnormalities, and therapies for this condition. It also includes a description of a clinical case involving a two-year-old with MCAD.
Keywords: medium-chain acyl-coa-dehydrogenase deficiency, MCAD, genetics, pathophysiological characteristics, clinical and laboratory characteristics, children.
Важнейший метаболический путь катаболизма жирных кислот (ЖК) составляет р-окисление ЖК (ОЖК), обеспечивающее синтез АТФ в дыхательной цепи, протекающее в матриксе митохондрий только в аэробных усло-
виях и заканчивающееся образованием ацетил-КоА под действием ферментов с различной специфичностью к длине цепи. Первая реакция этого цикла — дегидрогенизация, осуществляемая ацил-КоА-дегидрогеназами. В митохондриях
имеется три вида ацил-КоА-дегидрогеназ, окисляющих ЖК с длинной, средней или короткой цепью радикала.
ОЖК представляет собой физиологический ответ на голодание, инфекционный процесс и повышенную мышечную активность. ЖК являются главным источником энергии для сердца и печени, за счет их окисления происходит теплообразование в бурой жировой ткани. Активность ацил-КоА-дегидрогеназы ЖК со средней длиной цепи особенно важна для грудных детей, у которых жиры молока служат основным источником энергии, а в триацилглицеролах молока преобладают ЖК со средней длиной цепи. Невозможность использовать ЖК как источник энергии приводит к увеличению скорости окисления глюкозы, результатом чего является гипогликемия — причина внезапной детской смерти [1, 7, 10].
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы ЖК со средней длиной углеродной цепи (Medium-Chain acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency, MCAD) впервые описан N. Gregersen и соавт. в 1976 г. как суберилглицинурия. Заболевание, по-видимому, является одним из наиболее частых наследственных нарушений обмена веществ. Его частота составляет 1 : 8900 новорожденных [4].
Этиология
Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Ген ACADM картирован на коротком плече хромосомы 1. Методом гибридизации in situ его локализация установлена в локу-се 1р31, однако анализ сцепления выявил локализацию гена в локусе 1р22.1. Мутация отличается гетерогенностью. Наиболее часто (90-95% случаев) встречается точковая мутация, заключающаяся в замене аденина на гуанин в 11-м экзоне, в нуклеотиде 985 данного гена (A985G), что ведет к замещению лизина в синтезируемом белке глутаминовой кислотой. Помимо мутации A985G, выявлено существование еще 7 вариантов аллелей, также обусловливающих дефицит митохондриальной ацил-КоА-дегидрогеназы ЖК со средней длиной углеродной цепи. Мутации структурного гена приводят к ее недостаточности в тканях печени, сердца, скелетных мышц, а также фибробластах и лимфоцитах. Основной молекулярно-генетический эффект мутантных аллелей заключается в снижении уровня специфической информационной РНК. От 40 до 80% больных в разных популяциях являются гомозиготами по мутации A985G, от 18 до 56% — компаунд-ные гетерозиготы, несущие один аллель A985G, и лишь около 1% больных — гомозиготы или компаундные гетерозиготы по другим аллельным мутациям. Установлена высокая частота популяционного носительства мутации A985G в европейских странах: 1 : 52 в Швейцарии, 1 : 58 в Великобритании. Своеобразное географическое распределение частоты гетерозиготного носительства со снижением ее по направлению с севера на юг объясняют первичным возникновением данного типа мутации у члена доисторического германского племени, дрейфом гена и «эффектом родоначальника». Согласно последним данным, аллель A985G — второй по частоте в европейской популяции (после аллеля F508, связанного с муковисцидозом) среди мутаций, обусловливающих заболевания [4-6].
О широкой распространенности патологии, в частности мутации A985G, свидетельствует факт описания семьи с псев-додоминантным наследованием. Мать больных детей — гетерозиготная носительница мутантного гена. У отца (брак не
эндогамный) при молекулярно-генетическом исследовании выявлено гомозиготное состояние с клинически асимптом-ным течением и минимальными биохимическими нарушениями [4].
Патогенез
В основе болезни лежит дефект флавин-содержащего фермента — дегидрогеназы ЖК со средней длиной цепи, — осуществляющего катаболизм ацил-КоА с длиной углеродной цепи С4—С12. Сущностью этого процесса является р-окисле-ние, служащее источником ацетил-КоА для цикла трикарбо-новых кислот Кребса и кетогенеза.
Дефекты р-окисления могут длительное время не проявляться. В условиях метаболического стресса (голодание, интеркуррентные заболевания) наследственные нарушения митохондриального ОЖК ведут к активации микросомально-го и пероксисомного ю- и р-окисления. Накапливающиеся ЖК и их метаболиты оказывают токсичное действие на процессы метаболизма. Развивающийся вторичный кар-нитиновый дефицит, по-видимому, является следствием связывания ацил-КоА и повышенного выведения с мочой эфиров карнитина, а также результатом нарушенного тубулярного транспорта свободного карнитина. Недостаток образования ацетоацетата оказывает неблагоприятное действие на различные системы организма, в первую очередь на сердечную мышцу и ЦНС — ткани, испытывающие особую потребность в кетоновых телах как источнике энергии. Это приводит к летаргии, коме и даже отеку мозга [4, 7]. Накопление ацил-КоА-производных, угнетающих митохондриальное р-окисление, стимулирует включение ЖК в триглицериды, что приводит к жировой инфильтрации ткани печени [2-4].
Клиническая характеристика
Клинический фенотип гетерогенен: от синдрома «внезапной смерти младенца» до бессимптомных форм. Течение заболевания интермиттирующее. Описан значительный внутрисемейный клинический полиморфизм. Клинически бессимптомный вариант может диагностироваться у ребенка при обследовании в связи с наличием больного сибса. Предполагается, что подобный тип течения встречается примерно у 12% пациентов [3].
Возраст начала заболевания колеблется от 2 дней до
6,5 года, чаще всего от 6 месяцев до 2 лет (средний возраст — 1 год). До 50% больных имеют серьезные клинические проявления в неонатальный период. Заболевание манифестирует синдромом Рейе в виде острых приступов рвоты (66%), отказа от пищи, мышечной гипотонии, тахипноэ вплоть до остановки дыхания (48%), остановки сердца (36%), летаргии (84%), возникающим как реакция на голодание, провокации заболевания вирусными инфекциями и расстройствами ЖКТ. Энцефалопатия наблюдается в 49% случаев, гепатомегалия — в 44%. Эти приступы сопровождаются некетотической/гипокетотической гипогликемией. На высоте приступа может наступить внезапная смерть (около 25% случаев), риск летального исхода наиболее высок в возрасте от 15 до 26 месяцев. Приступы могут сопровождаться судорогами (43%), метаболическим ацидозом, слабой гиперам-мониемией, нарастанием гепатомегалии. Изучение катамнеза 97 выживших больных (возраст от 6 месяцев до 9 лет) показало, что 71% из них имели только один приступ синдрома Рейе (при своевременной диагностике), но для большинства
больных сохраняется высокий риск задержки психомоторного развития разной степени тяжести и хронических соматических заболеваний. Мышечная слабость наблюдалась у 16% заболевших, судороги — у 14%, задержка развития — у 10%, церебральные параличи — у 9%, нарушения речи — у 22% и снижение концентрации внимания — у 11% [3, 8].
При своевременном купировании приступов и профилактике их возникновения прогноз достаточно благоприятный. Межприступный период протекает удовлетворительно, у 80% детей отмечается нормальное нервно-психическое развитие с полным отсутствием других признаков патологии [3].
Диагностика
Культура кожных фибробластов, лимфоциты: активность среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы снижается (с Н3-миристатом или фенилпропионил-КоА в качестве субстрата).
Плазма в период кризов: уровень рН снижен или в норме; ионы аммония повышены или в норме; глюкоза снижена (вплоть до < 0,1 ммоль/л); цисдеценовая кислота, дикар-боновые кислоты (адипиновая, субериновая, себациновая, додекандиеновая) и ненасыщенные ЖК (октеновая, декано-евая) повышены; карнитин свободный снижен (в большей степени); октаноилкарнитин повышен; 3-гидроксибутират и ацетоацетат снижены; АЛТ и АСТ повышены (не всегда) [2, 3, 9].
Моча в период кризов: дикарбоновые кислоты (адипиновая, субериновая, себациновая) повышены (примерно в 100 раз, С6 > C8 > C10); ненасыщенные ЖК (октеновая, декано-евая) повышены; 5-гидроксигексеновая и 7-гидроксиок-теновая кислоты повышены; дегидросубериновая кислота повышена (С8 : 1); дегидросебациновая кислота повышена (С10 : 1); фенилпропионилглицин, гексаноилглицин, суберил-глицин повышены; октаноилкарнитин повышен (> 0,5 мкМ); 3-гидроксибутират и ацетоацетат отсутствуют (или следы) [3, 4].
Вне кризов в плазме повышен октаноилкарнитин; в моче профиль органических кислот примерно нормальный, конъюгаты глицина (фенилпропионилглицин, гексаноилглицин, суберилглицин) и октаноилкарнитин повышены слабо [3].
При УЗИ и КТ органов брюшной полости в остром периоде выявляются признаки жирового гепатоза и гепатомега-лии, которые могут отсутствовать в межприступный период [2, 4].
Электроэнцефалография (ЭЭГ) и КТ-исследование голов ного мозга у большинства больных не выявляют специфических изменений. Однако при наличии генерализованных судорожных приступов на ЭЭГ обнаруживается эпилептиформная активность в височно-затылочной области [3].
При морфологическом исследовании биоптата печени методом световой микроскопии отмечается выраженная жировая инфильтрация гепатоцитов [2-4].
Дифференциальная диагностика
В первую очередь дифференциальный диагноз следует проводить с недостаточностью очень длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы, недостаточностью пируватде-гидрогеназы, болезнями дыхательной цепи митохондрий, дефектами метаболизма карнитина, аминоацидопатиями, гликогеновой болезнью (1, 3, 6, 9-го типов), персистиру-
ющими гиперинсулинемическими гипогликемиями, синдромом Беквита — Видемана [2-4].
Лечение
Основной метод предупреждения приступов болезни — правильное питание детей с исключением голодания и обогащением пищевого рациона углеводами.
Во время кризов пациентам показано парентеральное введение глюкозы 8 мг/кг/мин. в целях купирования гипогликемии и подавления липолизиса, а также бензоата натрия до 500 мг/кг/день для купирования гипераммониемии. Показана диета с ограничением содержания жиров (7-20%) и повышением квоты углеводов (60-75%). Рекомендуются круглосуточные кормления, которые должны быть регулярными и частыми (6-8 раз в сутки), с добавлением сырого зернового крахмала из расчета 1 г/кг. В комплексном лечении целесообразно дополнительно использовать левокарнитин (Элькар) в дозах 50-100 мкг/кг/сут. и рибофлавин в дозе 15 мг/кг/сут. [2-4].
Профилактика
Для пренатальной диагностики используются биохимические методы оценки ОЖК со средней длиной цепи в культуре амниоцитов с последующим определением дегидрогеназной активности в культуре кожных фибробластов (после элиминации плода), а также молекулярно-генетическое исследование мутантного гена в ткани хориона путем полимеразной цепной реакции. Разработан метод ДНК-диагностики распространенной мутации A985G.
Поскольку бессимптомное течение не исключает летального исхода, строго показан семейный скрининг всех сиб-сов на MCAD 1) путем определения активности фермента в культуре фибробластов, 2) с помощью нагрузочного теста левокарнитином (100 мг/кг) с последующим определением экскретируемого октаноилкарнитина или 3) путем оценки патологических метаболитов в биологических жидкостях. Необходима также профилактика инфекций и голодового стресса [2-4].
Клинический пример
Пациентка Е., 2 года 10 месяцев. Из анамнеза известно, что ребенок рожден в близкородственном браке, от третьей беременности (первый ребенок был рожден в другом браке — девочке 10 лет, здорова; второй родился в настоящем браке — девочка умерла в возрасте 4,5 месяца, по словам родителей, «от судорог», у ребенка с рождения отмечались желтушность кожных покровов, увеличенный в размерах живот, предположительными причинами смерти были отек легких и острая сердечная недостаточность). Беременность протекала на фоне выраженного токсикоза в I триместре, фетоплацентарной недостаточности во II триместре. Родоразрешение проводилось путем планового кесарева сечения на 39-й неделе беременности. Вес ребенка при рождении — 3300 г, рост — 47 см. Асфиксии не было. Со слов матери, сразу после рождения отмечались желтушность кожных покровов и увеличение живота в размерах. Раннее физическое и психическое развитие по возрасту. Девочка часто была вялой, капризной, наблюдались вздутие живота и склонность к запорам до 1,5 года. На грудном вскармливании находилась до 1 года 2 месяцев, на фоне введения прикормов состояние ухудшалось: появлялись разжиженный стул, аллергические реакции, пропадал аппетит. Наследственность: у отца ребенка отмечаются выраженная
слабость и тремор пальцев рук при длительных перерывах между приемами пищи.
В сентябре 2009 г. после отмены грудного вскармливания на фоне высокой температуры имел место эпизод тонических судорог продолжительностью около 5 минут, сопровождавшийся потерей сознания. Девочка была госпитализирована в стационар по месту жительства с диагнозом ОРВИ, оттуда переведена в реанимационное отделение, где впервые были выявлены гипогликемия и метаболический ацидоз. На фоне инфузионной терапии состояние девочки улучшилось. После этого эпизода родители стали обращать внимание на появление у ребенка тремора рук, особенно по утрам, при голодании более 4 часов; девочка стала сильно потеть во сне, с трудом просыпаться. Со слов мамы, появился резкий запах пота.
В ноябре 2009 г. рано утром вновь возник приступ с судорогами, многократной рвотой, потерей сознания без катаральных явлений и повышения температуры тела. Девочка была госпитализирована в реанимационное отделение, где зафиксирована гипогликемия. Была консультирована эндокринологом, неврологом, рекомендовавшими начать противосудорожную терапию фенобарбиталом в максимальной дозе 50 мг/сут.; лечение эффекта не имело (судороги возникали с интервалами около 2 недель). В феврале 2010 г. развился приступ, сопровождавшийся продолжительной потерей сознания, судорогами, рвотой, повышенным слюноотделением и скованностью мышц. Со слов матери, отмечались выраженная тахикардия и увеличение печени. Девочка вновь поступила в реанимационное отделение, где находилась в тяжелом состоянии в течение 5 дней. Проведено комплексное обследование. В биохимическом анализе крови уровни АСТ, АЛТ, общего билирубина соответствовали норме. При ИФА крови выявлены антитела класса G к цитомегаловирусу. По данным КТ органов брюшной полости: гепатомегалия (165 х 93 мм), паренхима печени гомогенная, рентгеновская плотность ее диффузно снижена до +12+24 ед. Х (норма 55-70 ед. Х), очагов патологической плотности в паренхиме поджелудочной железы не отмечалось. При проведении МРТ головного мозга органические изменения не обнаружены. При исследовании гликемии на протяжении 3 дней подряд в ранние утренние часы (6:007:00) регистрировалось снижение уровня глюкозы натощак до 1,5-2,0-3,1 ммоль/л. Однократно была зафиксирована гипогликемия до 2,8 ммоль/л в 15:00.
После стабилизации состояния было рекомендовано обследование в Научном центре здоровья детей (НЦЗД) РАМН, куда ребенок поступил 13 мая 2010 г. При осмотре выявлены бледность кожных покровов, эпикант, широкое переносье, монголоидный разрез глаз, синяки в области голеней, специфический запах от тела и волос, дизартрия, диффузная мышечная гипотония без снижения мышечной силы, умеренная гепатомегалия (при перкуссии нижняя граница печени определялась на 3 см ниже края реберной дуги по правой среднеключичной линии). При пальпации поверхность печени была гладкой, край ровный, закругленный, несколько уплотненный.
Клинический анализ крови без особенностей. Был проведен контроль гликемии, получен нормальный результат — 4,9 ммоль/л (норма 3,3-5,5 ммоль/л). В биохимическом анализе крови: гиперурикемия — 389 мкмоль/л (норма
140-210 мкмоль/л); уровни АЛТ, АСТ, билирубина, ГГТ, ЩФ, холестерина, триглицеридов, калия, натрия, фосфора, кальция, железа, общего белка, альбумина в норме. Определена сахарная кривая с нагрузкой глюкозой: 0 мин. —
5,3 ммоль/л; 60 мин. — 6,1; 90 мин. — 5,8; 120 мин. — 5,1; 150 мин. — 5,0; 180 мин. — 4,9 ммоль/л (кривая плоская, одногорбая, без гипогликемии). При этом уровень лактата в крови натощак — 3,8 ммоль/л (норма 0,5-2,2 ммоль/л), инсулина — 1,7 мкЕД/мл (норма 1,9-23,0 мкЕД/мл); через 120 минут после нагрузки глюкоза — 5,3 ммоль/л, лактат — 2,8 ммоль/л, инсулин — 4,1 мкЕД/мл.
Выявлено значительное повышение содержания ионов аммония в крови — 82,3 мкмоль/л (норма 12-37 мкмоль/л).
При УЗИ органов брюшной полости отмечались умеренная гепатомегалия, признаки диффузного паренхиматозного процесса в печени при отсутствии данных, свидетельствующих о портальной гипертензии, а также вторичные изменения поджелудочной железы.
По результатам КТ органов брюшной полости: печень умеренно увеличена (поперечные размеры — 155 х 65 мм), с ровными контурами, паренхима ее гомогенная, плотность не изменена (57-60 ед. Х), дополнительных объемных образований в паренхиме не отмечено; желчные протоки без видимого расширения; желчный пузырь в размерах не увеличен, рентген-позитивных конкрементов в просвете не обнаружено; селезенка расположена обычно, форма и плотность ее не изменены (48-50 ед. Х), размеры не увеличены (65 х 28 мм), в паренхиме дополнительных образований не выявлено; поджелудочная железа обычной формы и расположения, поперечные размеры — 11 х 9 х 13 мм, плотность паренхимы повышена (55-57 ед. Х), вирсунгов проток не расширен, парапанкреатическая клетчатка не изменена, парааортальные лимфатические узлы не увеличены, свободной жидкости в брюшной полости не выявлено; на исследованных уровнях почки типично расположены, форма, размеры и контуры их не изменены, плотность паренхимы в пределах нормальных величин (33-35 ед. Х), чашечно-лоханочные системы без видимого расширения. Таким образом, имели место КТ-признаки умеренно выраженной гепатомегалии, диффузных изменений поджелудочной железы.
При мониторинге ЭЭГ во время дневного сна продолжительностью 1 час регистрировались диффузно умеренно дезорганизованный паттерн ЭЭГ сна, сглаженность межзональной дифференцировки, «сонные веретена» сниженного индекса, признаки дисфункции (некоторой незрелости) корково-подкорковых взаимодействий; в переднецент-рально-передневисочном отделе ^ > D) отмечалось усиление медленноволновой активности, а также регистрировались полифазные острые а-0-потенциалы ^ > D) и вспышки полиморфной заостренной активности, иногда с тенденцией к генерализации; определялись признаки дисфункции, раздражения верхних срединных (диэнце-фальных) структур и дисфункции подкорковых структур; отчетливой типичной эпилептической активности выявлено не было.
15 мая 2010 г., со слов родителей, состояние ребенка резко ухудшилось: девочка с 7:00 была вялая, не отвечала на вопросы; отмечались выраженная потливость, слабость, похолодание пальцев рук и ног, рвота желчью.
При осмотре отмечались сонливость, бледность кожных покровов, цианоз носогубного треугольника, гипергидроз, тахикардия до 120 уд/мин., АД 85/55 мм рт. ст. При этом уровень гликемии был нормальным — 3,9 ммоль/л. В связи с сохраняющимися жалобами и ухудшением состояния проводилось дробное выпаивание 5% раствором глюкозы. Через 1,5 часа выявлены гипогликемия 2,8 ммоль/л, метаболический ацидоз: снижение уровня рН в плазме до 7,337 (норма 7,35-7,45), снижение уровня бикарбоната (НС03-) до 17,6 ммоль/л (норма 21,8-26,2 ммоль/л), выраженный
дефицит оснований (ВЕ)------9,0 ммоль/л (норма от +2 до
-2 ммоль/л). В клиническом анализе крови регистрировался выраженный нейтрофильный лейкоцитоз: лейкоциты —
26,5 х 109/л (норма 4,5-10,0 х 109/л), нейтрофилы — 67% (норма 28-48%), токсическая зернистость нейтрофилов, СОЭ — 2 мм/ч (норма до 10 мм/ч). В связи с отрицательной динамикой в состоянии ребенка было принято решение о его переводе в реанимационное отделение. Через 5 часов на фоне инфузионной терапии 10%, затем 5% растворами глюкозы состояние девочки стабилизировалось, сознание стало ясным, по данным анализов крови отмечалась некоторая положительная динамика: глюкоза — 3,7 ммоль/л, лейкоциты — 16,7 х 109/л, нейтрофилы — 69%, НС03------18,9 ммоль/л, ВЕ — -7,6 ммоль/л.
Однако при физикальном осмотре было выявлено увеличение размеров печени до +7 см ниже края реберной дуги по правой среднеключичной линии, которые уменьшились через 3 дня до +4 см.
18 мая 2010 г. ребенок в стабильном состоянии был переведен в отделение, где проводился дифференциальный диагноз между гликогеновой болезнью, аминоацидопатиями (тирозинемией 1-го типа), персистирующими гиперинсули-немическими гипогликемиями, нарушением митохондриального ОЖК.
Внешний вид ребенка соответствовал возрасту, отсутствовали «кукольные» черты лица. По данным физикаль-ного осмотра, а также по результатам УЗИ и КТ отмечалась гепатомегалия. Биохимические изменения включали гипогликемию, гиперурикемию, гипераммониемию, лактатацидоз и метаболический ацидоз, при этом отсутствовали цитолиз и дислипидемия. Вид сахарной кривой при нагрузке глюкозой был нехарактерен для гликогенозов. Нейтрофильный лейкоцитоз не имел связи с бактериальной инфекцией, а, вероятнее всего, был обусловлен стрессовой лейкемоид-ной реакцией; лейкоцитоз купировался в течение 2 суток без применения антибактериальной терапии. Судорожные состояния, с учетом отсутствия специфических изменений на ЭЭГ, характера судорог, данных МРТ и наличия приступов на фоне противосудорожной терапии, носили вторичный характер. Отсутствие гиперинсулинизма свидетельствовало против персистирующих гиперинсулинемических гипогликемий (незидиобластоза и инсулиномы). Концентрация сукцинилацетона в моче была нормальной, что исключало тирозинемию 1-го типа.
По результатам исследования аминокислотного спектра методом тандемной масс-спектрометрии выявлено повышение концентрации октаноилкарнитина, гексаноилкарнитина и декеноилкарнитина, а также определено снижение концентрации свободного карнитина и некоторых ацилкарнитинов. При проведении ДНК-исследования в гене ACADM обнаруже-
на частая мутация Lys304G1u в гомозиготном состоянии, что свидетельствовало о наличии у ребенка MCAD.
В связи с этим ребенку было организовано частое дробное питание с исключением голодания, обогащением пищевого рациона углеводами и ограничением жиров, добавлением сырого зернового крахмала из расчета 1 г/кг. Дополнительно были назначены левокарнитин (Элькар) и рибофлавин в возрастных дозировках.
За весь дальнейший период госпитализации состояние ребенка не ухудшалось, пациентка была выписана под наблюдение педиатра и генетика по месту жительства с рекомендациями динамического наблюдения в НЦЗД РАМН.
Заключение
Приведенное клиническое наблюдение подчеркивает важность своевременной диагностики недостаточности ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи. По клинической картине и лабораторным признакам эта патология во многом сходна с другими заболеваниями, что затрудняет ее распознавание и требует повышенного внимания врача. Прогноз заболевания зависит от сроков начала соответствующего лечения и организации диетического питания, а также от того, насколько строго пациенты и их родители будут соблюдать врачебные рекомендации.
Литература
1. Биохимия: Учебник для вузов / Под ред. Е. С. Северина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. 779 с.
2. Клинические проявления, диагностика и лечение недостаточности ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи/ В. А. Семенов [и др.] // Рос. вест. перинатологии и педиатрии. 2001. № 6. С. 40-43.
3. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ: Справ. пособие для врачей. М.: РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005. 364 с.
4. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: Руководство для врачей/ Под ред. П. А. Темина, Л. З. Казанцевой. М.: Медицина, 2001. 432 с.
5. Compound heterozygosity in four asymptomatic siblings with medi-um-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency/ S. Albers [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. 2001. Vol. 24. № 3. P. 417-418.
6. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutations identified by MS/MS-based prospective screening of newborns differ from those observed in patients with clinical symptoms: identification and characterization of a new, prevalent mutation that results in mild MCAD deficiency/ B. S. Andresen [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. Vol. 68. № 6. P. 1408-1418.
7. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: sudden and unexpected death of a 45 year old woman / K. Raymond [et al.] // Genet. Med. 1999. Vol. 1. № 6. Р. 293-294.
8. Molecular and functional characterisation of mild MCAD deficiency / J. Zschocke [et al.] // Hum. Genet. 2001. Vol. 108. № 5. P. 404408.
9. Rapid diagnosis of MCAD deficiency: quantitative analysis of octanoylcarnitine and other acylcarnitines in newborn blood spots by tandem mass spectrometry/ D. H. Chace [et al.] // Clin. Chem. 1997. Vol. 43. № 11. P. 2106-2113.
10. Rinaldo P. Fatty add oxidation disorders / P. Rinaldo, D. Matern, M. J. Bennett// Annu. Rev. Physiol. 2002. Vol. 64. P. 477-502. |
