CC BY
6
Сложный клинический случай рецидивирующего некротизируюшего энтероколита: анализ предикторов, биологических маркеров, инструментальных признаков, подходов к терапии. История длиной в год
никитина и.В.1, ленюшкина A.A.1, крог-йенсен о.А.1, 2, Савельева Е.и.1, дорофеева Е.и.1, Подуровская Ю.л.1, зубков В.В.1 2, дегтярев д.н.1' 2_
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Некротизирующий энтероколит - тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта новорожденных, в основе которого лежат выраженное воспаление и некроз стенки кишки. В статье представлено клиническое наблюдение тяжелого рецидивирующего течения некротизирующего энтероколита с развитием 2 эпизодов перфорации полого органа у глубоконедоношенного ребенка с экстремально низкой массой тела при рождении на фоне течения врожденной пневмонии, вызванной Escherichia coli, гемодинамически значимого функционирующего артериального протока. Продемонстрированы объем диагностического поиска, интенсивной терапии, этапность и результаты хирургического лечения пациента, данные катамнестического наблюдения. Представленный клинический случай демонстративен в отношении крайне неблагоприятного сочетания факторов риска развития и усугубления тяжести некротизирующего энтероколита, что обусловило тяжелое течение заболевания. Заслуживает отдельного внимания применение усовершенствованного комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов диагностики, позволившего оптимизировать тактику лечения на разных стадиях патологического процесса.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция - Никитина И.В.; написание текста - Никитина И.В., Крог-Йенсен О.А., Савельева Е.И., Дорофеева Е.И.; иллюстрации - Никитина И.В., Дорофеева Е.И.; редактирование - Ленюшкина А.А., Подуровская Ю.Л., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н.
Для цитирования: Никитина И.В., Ленюшкина А.А., Крог-Йенсен О.А., Савельева Е.И., Дорофеева Е.И., Подуровская Ю.Л., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н. Сложный клинический случай рецидивирующего некротизирующего энтероколита: анализ предикторов, биологических маркеров, инструментальных признаков, подходов к терапии. История длиной в год // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 3. С. 66-77. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2024-12-3-66-77 Статья поступила в редакцию 16.07.2024. Принята в печать 01.08.2024.
Ключевые слова:
некротизирующий энтероколит-недоношенность; перфорация; гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток; хориоам-нионит; ранний неонатальный сепсис; ИЛ-8; кальпротектин
Recurrent necrotizing enterocolitis: predictors, biological markers, diagnostic signs, and therapeutic approaches - a year-long case study
Nikitina I.V.1, Lenyushkina A.A.1, Krogh-Jensen O.A.1,2, Savelyeva E.I.1, Dorofeeva E.I.1, Podurovskaya Yu.L.1, Zubkov V.V.12, Degtyarev D.N.1 2
1 National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Abstract
Necrotizing enterocolitis (NEC) is a severe disease of the newborn's gastrointestinal tract that results in severe inflammation and necrosis of the intestinal wall.
This case report describes an extremely premature infant with a severe recurrent course of NEC, resulting in two episodes of intestinal perforation. The disease was characterized by early onset (day of life 10) with a history of congenital pneumonia (caused by Escherichia coli) and patent ductus arteriosus. We describe the clinical course, diagnostic search, surgical treatment results, and follow-up data. The report highlights an unfavorable combination of risk factors for NEC development and deterioration. Additional laboratory and instrumental diagnostic tools (fecal calprotectin, plasma cytokines, extensive ultrasound investigation) were used to optimize treatment tactics at different stages of the pathological process.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Concept - Nikitina I.V.; writing - Nikitina I.V., Krogh-Jensen O.A., Savelyeva E.I., Dorofeeva E.I.; illustrations - Nikitina I.V., Dorofeeva E.I.; editing - Lenyushkina A.A., Podurovskaya Yu.L., Zubkov V.V., Degtyarev D.N.
For citation: Nikitina I.V., Lenyushkina A.A., Krogh-Jensen O.A., Savelyeva E.I., Dorofeeva E.I., Podurovskaya Yu.L., Zubkov V.V., Degtyarev D.N. Recurrent necrotizing enterocolitis: predictors, biological markers, diagnostic signs, and therapeutic approaches -a year-long case study. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (3): 66-77. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2024-12-3-66-77 (in Russian) Received 16.07.2024. Accepted 01.08.2024.
Keywords:
necrotizing enterocolitis; prematurity; perforation; patent ductus arteriosus; chorioamnionitis; early-onset neonatal sepsis; IL-8; calprotectin
Некротизирующий энтероколит (НЭК) - тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у новорожденных, характеризующееся выраженным воспалением и некрозом стенки кишки с возможным последующим развитием ее перфорации. НЭК остается ведущей причиной смертности и заболеваемости в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН). Наиболее часто заболевание развивается у недоношенных новорожденных, причем 90% случаев приходится на детей гестационного возраста (ГВ) менее 32 нед [1, 2]. Основными пренатальными факторами риска развития НЭК являются синдром задержки роста плода, хориоамнионит, угроза преждевременных родов, нарушение маточно-плацентарного кровотока; преждевременная отслойка плаценты. Неонатальными факторами риска являются: недоношенность, искусственное вскармливание, низкая масса тела при рождении, инфекционные заболевания, постановка пупочного венозного катетера, длительная искусственная вентиляции легких (ИВЛ), анемия, требующая неоднократных гемотрансфузий [3-7]. Несмотря на достаточно хорошо изученные факторы риска, патогенез заболевания остается до конца не изучен.
Одним из объяснений развития НЭК у недоношенных детей является высокая экспрессия ТэИ-подобных рецепторов 4-го типа 4) на поверхности энтероцитов. Под влиянием липо-полисахаридов, являющихся важными компонентами внешней
мембраны грамотрицательных бактерий, колонизирующих после рождения слизистые кишечника, происходит активация 4, что вызывает локальное высвобождение провоспалительных цитокинов, запускающих апоптоз энтероцитов и приводящих к нарушению целостности слизистой оболочки кишечника. Одновременно при активации ТоИ-подобных рецепторов на эндотелии сосудов снижается образование эндотелиальной синтазы оксида азота, что сопровождается спазмом сосудов брыжейки, способствующим ишемии и некрозу стенки кишечника [8, 9].
Ввиду обширной васкуляризации кишечной стенки и высокой концентрации иммунных клеток и бактериальных продуктов на ее поверхности развитие НЭК приводит к полиорганной дисфункции; наиболее часто отмечается нарушение функции ЦНС и развитие дыхательной недостаточности [8, 9].
Одним из жизнеугрожающих осложнений НЭК является перфорация кишечной стенки, уровень летальности при которой достигает 76% [10]. Тактика лечения НЭК может быть консервативной или хирургической, в зависимости от стадии процесса и характера осложнений. Новорожденные после хирургического лечения подвержены более высокому риску таких инвалидизирующих осложнений, как синдром короткой кишки, отставание в физическом и нервно-психическом развитии [11]. В 10% случаев после хирургического лечения возникает рецидив [12].
Материал и методы
Недоношенный мальчик Д. родился на сроке беременности 25 нед 2 дня, масса тела при рождении 760 г, по шкале Апгар 1/1/3 балла на 1, 5 и 10-й минутах соответственно. Обследование и лечение глубоконедоношенного ребенка с НЭК проводили на базе профильных отделений ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России: в отделении реанимации и интенсивной терапии № 2, отделении патологии новорожденных и недоношенных детей № 2, отделения хирургии новорожденных. В процессе лечения оценивали данные перинатального анамнеза, антропометрические характеристики при рождении (на основании шкалы INTERGROWTH-21 [13]), клиническую картину, а также результаты лабораторных и инструментальных методов исследований.
Диагноз НЭК поставлен согласно классификации Bell в модификации Walsh и Kligman (1978), основанной на кли-нико-лабораторных и рентгенологических данных [14]. Дополнительно использовали ультразвуковые критерии НЭК [15-19], оценку которых выполняли при подозрении на НЭК и для оценки динамики течения заболевания. Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили на аппарате «Vivid S 70 GE Healthcare» (США).
Выхаживание и комплексную терапию проводили в соответствии с приказом Минздрава России от 15 ноября 2012 г. № 921н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология», а также в соответствии с клиническими рекомендациями, утвержденными специалистами Российского общества неонатологов в сотрудничестве с иными общественными профессиональными организациями, и клиническими протоколами Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России [20-25].
Тактику антибактериальной терапии определяли в соответствии с клиническими рекомендациями, локальным протоколом «Алгоритм диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний и назначения антибактериальной терапии в ОРИТН» ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России и согласовывали с клиническими фармакологами учреждения. Коррекцию антибактериальной терапии осуществляли на основании данных микробиологического мониторинга и с учетом чувствительности выявленных штаммов условно-патогенных микроорганизмов.
Клиническое наблюдение
Глубоконедоношенный мальчик Д. у женщины 43 лет с отягощенным соматическим (субклинический гипотиреоз в стадии медикаментозной компенсации, миопия слабой степени) и гинекологическим (эндометриоз, миома матки малых размеров) анамнезом. Данная беременность 5-я (1-я беременность в 2005 г.: роды своевременные физиологические - девочка, масса тела 3100 г, длина 51 см; 2-я беременность в 2006 г.: медицинский аборт по желанию; 3-я беременность в 2020 г.: неразвивающаяся беременность 6 нед; 4-я беременность в 2021 г.: неразвивающаяся беременность 8 нед; 47, ХХ+3; вакуум-аспирация, наступила самопроизвольно, протекала в I триместре на фоне легкого токсикоза. Во II триместре на 22-23-й неделе угрожающие преждевременные роды, в посеве из цервикального канала выявлен рост Streptococcus agalactiae
106 КОЕ/мл, Escherichia coli 106 КОЕ/мл (проводилась антибактериальная терапия амоксициллин + клавулановая кислота в течение 7 дней). На сроке 25 нед 1 день женщина была госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в связи с высоким боковым разрывом плодного пузыря и подтеканием околоплодных вод. Проводилась антибактериальная (амоксициллин + сульбактам) и нейропротекторная (магния сульфат 25%) терапия, антенатальная профилактика респираторного дистресс-синдрома дексаметазоном. При контрольном клинико-лабораторном обследовании в динамике (срок беременности 25 нед 2 дня) на фоне лечения отмечалось повышение лабораторных маркеров системной воспалительной реакции [лейкоцитоз 17,8х109/л, С-реактивный белок (СРБ) 23,8 мг/л], в связи с чем проведена эскалация антибактериальной терапии - назначен цефтаролина фосфамил ацетат. Спустя 1 сут, несмотря на проведенную смену антимикробной терапии, отмечено дальнейшее нарастание признаков хориоамнионита (гипертермия до 37,9 °C, лейкоцитоз 17,8х109, повышение СРБ с 23,8 до 39 мг/л), подтекание мутных околоплодных вод, развилась родовая деятельность. Женщина была в экстренном порядке родоразрешена путем операции кесарева сечения. Родился живой глубоконедоношенный мальчик массой тела 760 г, длина тела 32 см. Оценка по шкале Апгар на 1, 5 и 10-й минутах после рождения составила 1/1/3 балла соответственно. В родильном зале проведен полный комплекс реанимационных мероприятий (ИВЛ через интубационную трубку, непрямой массаж сердца, катетеризация пупочной пуповины, введение адреналина из расчета 0,1 мл/кг, Sol. NaCl 0,9% из расчета 10 мл/кг) [26, 27]. С заместительной целью эндотрахеально был введен экзогенный сурфактант (порактант альфа). В крайне тяжелом состоянии для дальнейшего обследования и лечения доставлен в ОРИТН.
При поступлении в отделение налажена высокочастотная осцилляторная вентиляция легких (ВЧОВЛ), начата инфузион-ная терапия, кардиотоническая терапия в связи с артериальной гипотензией.
При первичном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании у глубоконедоношенного мальчика в клиническом анализе крови выявлены врожденная анемия, тенденция к лейкопении (уровень лейкоцитов - 5,7х109/л), нейтропения (1026 кл/мкл), повышение нейтрофильного индекса (НИ) до 0,5, усиление легочного рисунка на рентгенограмме органов грудной клетки, что в совокупности с наличием выраженных метаболических расстройств (лактатемия) соответствовало критериям клинического раннего неонатального сепсиса. Назначена стартовая эмпирическая схема антибактериальной терапии препаратами ампициллин + сульбактам + гентамицин.
По результатам первичного микробиологического обследования у ребенка выявлен рост Escherichia coli 103 КОЕ/мл в посеве из ротоглотки и 104 КОЕ/мл в соскобе со слизистой прямой кишки (ампициллин - R; гентамицин - S). По данным ПЦР-диагностики в режиме реального времени с использованием диагностических панелей «Бакскрин» и «Микозоскрин» в крови генетического материала бактерий, грибов и вирусов детектировано не было.
При поступлении в отделение ребенку проведено комплексное УЗИ: по данным нейросонографии выявлено внутриже-лудочковое кровоизлияние 2-й степени слева, при эхокар-
Таблица 1. Результаты микробиологического обследования пациента (антибиотикограммы) в динамике
Показатель 1-е сутки жизни 5-е сутки жизни
Вид микрооргамнизма Escherichia coli
Биоматериал Отделяемое зева, прямой кишки Отделяемое зева, трахеи, прямой кишки
Максимальный титр 104 КОЕ/мл 107 КОЕ/мл
Амикацин S R
Ампициллин R R
Гентамицин
Меропенем S S
Цефотаксим S S
Цефтазидим S S
Имипенем S S
Амоксициллин + клавулановая кислота R R
диографии (ЭхоКГ) визуализирован открытый артериальный проток (ОАП) 2,7-3 мм (сброс ламинарный, право-левый) и межпредсердное сообщение. При УЗИ органов брюшной полости (ОБП) и почек патологии не выявлено.
На 2-е сутки жизни при контроле клинического анализа крови тенденция к лейкопении сменилась лейкоцитозом до 22,5х109/л, нейтропения - нейтрофилезом до 10364 кл/мкл, сохранялось значимое повышение НИ до 0,3; СРБ 2,65 мг/л. При проведении ЭхоКГ в динамике сохранялся ОАП прежних размеров (2,7 мм) с лево-правым сбросом, однако обращало на себя внимание возникшее рано, спустя 1 сут после рождения, нарушение регионарной гемодинамики в виде реверсивного кровотока на висцеральных ветвях аорты в диастолу.
В первые 4 сут жизни энтеральное питание (ЭП) проводилось в трофическом объеме жидкой стерильной специализированной молочной смесью для вскармливания недоношенных новорожденных PreNAN® Stage 0 жидкий. Объем ЭП не расширялся в связи с тяжестью состояния, полиорганной недостаточностью (оценка по NEOMOD 6 баллов, nSOFA 7 баллов) [28, 29]. У женщины отмечалась гипогалактия, несмотря на усилия, направленные на стимуляцию и поддержание лактации [30, 31].
На 5-е сутки жизни отмечена резкая отрицательная динамика в состоянии ребенка, вплоть до развития инфекцион-но-токсического шока: потребность в ужесточении режимов респираторной терапии (ВЧОВЛ FiO2 1,0), бледность и «мра-морность» кожного покрова, артериальная гипотензия на фоне массивной кардиотонической поддержки, по данным анализа кислотно-основного состояния (КОС) и газового состава крови - смешанный лактат-ацидоз (pH 6,8, pCO2 84,1 мм рт.ст., BE 19,5 ммоль/л, Glu 10,3 ммоль/л, Lac 8,4 ммоль/л). В клиническом анализе крови выявлено нарастание воспалительных изменений (лейкоцитоз 34,7х109, нейтрофилез 22 888 кл/мкл, НИ 0,46) и анемии (гемоглобин 80 г/л - проведена коррекция путем трансфузии отмытых эритроцитов по индивидуальному подбору), а также положительный лабораторный маркер синдрома системного воспалительного ответа [прокальцитонин (ПКТ) 1,54 нг/мл]. По данным ЭхоКГ визуализировался гемоди-намически значимый функционирующий артериальный проток
(ГЗФАП) с увеличением до 3,9 мм и умеренной перегрузкой левых отделов сердца.
В связи с тяжестью клинического состояния пациента энтеральное кормление было отменено. Проведена смена антибактериальной терапии: лечение препаратами ампициллин + сульбактам + гентамицин завершено, с учетом развития клинической картины септического шока начата терапия препаратами меропенем и ванкомицин. В связи с невозможностью исключить реализацию системной грибковой инфекции начата антимикотическая терапия флуконазолом 12 мг/кг в сутки. Повторно взяты для микробиологического исследования эн-дотрахеальный аспират, кровь, отделяемое из ротоглотки и со слизистой прямой кишки. В образцах биологического материала, отобранных у пациента на 1-е и 5-е сутки жизни, обнаружен рост E. coli, первично чувствительной к стартовой антибактериальной терапии, однако при повторном исследовании - резистентной к данной комбинации препаратов. Помимо этого, наблюдалось в динамике увеличение титра E. coli на фоне стартовой схемы антибактериальной терапии, что косвенно свидетельствовало о ее недостаточной эффективности. Антибиотикограммы пациента в динамике представлены в табл. 1.
На 7-е сутки жизни получены результаты микробиологического исследования на дрожжевые грибы: выявлен рост M. furfur 105 КОЕ/мл в кале, что потребовало смены антими-котической терапии: флуконазол отменен, назначен препарат амфотерицин В липосомальный в дозе 1 мг/кг в сутки внутривенно. На фоне комплекса противошоковых мероприятий и смены антимикробной терапии произошла стабилизация клинического состояния ребенка, в связи с этим вновь было начато энтеральное кормление в трофическом объеме.
Однако на 10-е сутки жизни обратило на себя внимание отхождение темной желчи по желудочному зонду, вздутие живота с чувствительностью при пальпации, аускультатив-но - ослабление перистальтики. При клинико-лабораторном обследовании отмечены лейкоцитоз 36,18х109/л, нейтрофилез 29 668 кл/мкл, НИ 0,3, положительные лабораторные маркеры системного воспалительного ответа (ССВО): СРБ 11,64 мг/л, ПКТ 3,47 нг/мл. По данным анализа КОС и газового состава крови -
Рис. 1. Рентгенография органов грудной и брюшной стенки в прямой (А) и боковой (Б) проекции на 14-е сутки жизни. Данных за наличие свободного газа в брюшной полости нет. Сниженное газонаполнение петель кишечника
декомпенсированный лактат-ацидоз, при проведении УЗИ ОБП обращали на себя внимание анэхогенная свободная жидкость 3-4 мм между петлями кишечника и в отлогих местах, стенки отдельных петель кишечника утолщены (толщина 1,8-2 мм), слева единичные пузырьки воздуха в стенке кишки (пневма-тоз), парез кишечника. Консультирован детским хирургом. Диагностирован НЭК 2Б стадии, в связи с чем была начата энтеральная пауза, проведена замена антибактериальной терапии на комбинацию препаратов линезолид и имепе-нем + циластатин.
На 12-е сутки жизни отмечено отсутствие положительной клинико-лабораторной динамики: при осмотре визуализировался отек передней брюшной стенки, наросли воспалительные
изменения в клиническом анализе крови (гиперлейкоцитоз 54,4х109/л, нейтрофилез 48 505 кл/мкл, НИ 0,19, тромбоцито-пения 68х109/л), в связи с чем к терапии добавлен амикацин. Инструментальная оценка течения НЭК и ГЗФАП предполагала продолжение консервативной тактики.
На 14-е сутки жизни, несмотря на неоднократную коррекцию антимикробной терапии, отмечена дальнейшая отрицательная динамика в состоянии пациента: клинически - в виде резкого ослабления перистальтики, дальнейшего нарастания маркеров ССВО (СРБ 146,3 мг/л), при проведении УЗИ ОБП обращали на себя внимание утолщение кишечной стенки до 2-4 мм и появление свободной жидкости с мелкодисперсной взвесью, что косвенно могло указывать на наличие перфорации полого органа, однако по данным рентгенографии ОБП свободного газа обнаружено не было (рис. 1). Ребенок был повторно консультирован детским хирургом, по решению консилиума антибактериальная терапия была усилена назначением антибактериального препарата метронидазол.
На 15-е сутки жизни проведены лапароцентез, дренирование брюшной полости (эвакуировано 25 мл мутного желтого выпота с кишечным содержимым). В предоперационном периоде повторно проконтролированы лабораторные маркеры ССВО: СРБ резкоположительный - 93,44 мл/л, отмечено про-грессирование тромбоцитопении до 29х109/л.
На 16-е сутки жизни проведено оперативное вмешательство лапаротомическим доступом, в ходе которого вблизи илеоцекального угла обнаружено три перфорации на участке подвздошной кишки длиной около 5 см, признаки течения разлитого калового перитонита. Выполнена резекция пораженного участка подвздошной кишки, проксимальный конец кишки выведен на переднюю брюшную стенку в виде концевой илеостомы, дистальный заглушен. Брюшная полость санирована, дренирована и ушита наглухо (рис. 2).
По данным гистологического исследования резецированных фрагментов: стенка кишки с диффузным ишемическим некрозом слизистой, диффузной полиморфноклеточной инфильтрацией, в просвете сосудов слизистой и подслизистой - тромбы смешанного типа строения, трансмуральное микробное обсеменение, множественные кровоизлияния в стенку, фокальное изъязвление стенки. Данные соответствуют осложненной стадии НЭК с перфорацией и перитонитом.
В раннем послеоперационном периоде (17-е сутки жизни) патологическое отделяемое по желудочному зонду не отходило, по данным лабораторного обследования сохранялся лейкоцитоз до 25,7х109/л, нейтрофилез 21 010 кл/мкл, НИ в пределах нормативных значений - 0,08, отмечался прирост уровня тромбоцитов с 29 до 91х109/л, по данным ПЦР-диагностики в режиме реального времени детектированы высокие значения M. furfur в кале в Log 5,2. Ребенку продолжена комбинированная антимикробная терапия: линезолид, имипенем/циластатин, амикацин и метронидазол, амфотерицин В липосомальный. Важно отметить, что у ребенка сохранялся функционирующий ОАП 3,6 мм с лево-правым сбросом, а также отмечалось нарушение регионарной гемодинамики (реверсные кровотоки на почечных, передней мозговой и верхней брыжеечной артериях) [23], однако в связи с течением НЭК 3Б стадии проведение медикаментозного/хирургического закрытия ОАП не представлялось возможным.
На 4-е послеоперационные сутки по данным контрольного рентгенографического исследования органов брюшной полости зарегистрировано восстановление газонаполнения проксимальных отделов тонкой кишки, при лабораторном контроле отмечалось снижение лейкоцитоза до 18,4х109/л, нейтрофилеза до 12 532 кл/мкл и лабораторных маркеров ССВО (СРБ 44,3 мл/л, ПКТ 2,03 нг/мл), однако прогрессировала тромбоцитопения (41х109/л). Клинически отмечена резкая отрицательная динамика в состоянии пациента: гипертермия, нестабильность гемодинамических показателей, нарастание потребности в дополнительном кислороде и ужесточение параметров респираторной терапии, что свидетельствовало о нарастании системного инфекционного процесса в послеоперационном периоде. Проведена коррекция антибактериальной терапии, назначены ванкомицин, полимиксин и меропенем.
На 7-е послеоперационные сутки отмечена разнонаправленная динамика: положительная в виде отсутствия застойного отделяемого по желудочному зонду, наличия следов стула по стоме, восстановление газонаполнения петель тонкой кишки по данным рентгенографии ОБП наряду с нарастанием СРБ с 44,3 до 117,6 мл/л, прогрессированием тромбоцитопении с 44 до 31х109/л, ассоциированным с течением поздней нео-натальной инфекции. Выполнена частичная смена антибактериальной терапии: назначена терапия препаратом линезолид, лечение полимиксином и меропенемом продолжено, амфоте-рицин В липосомальный заменен на вориконазол, что привело к улучшению лабораторных показателей.
На 32-е сутки жизни (15-е послеоперационные сутки), учитывая сохранение гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у глубоконедоношенного ребенка с ЭНМТ, родившегося на 25-й неделе гестации, перенесшего оперативное лечение по поводу НЭК, принимая во внимание невозможность проведения терапии, направленной на его медикаментозное закрытие, принято решение об оперативном лечении. Хирургической бригадой ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России выполнена торакотомия, перевязка открытого артериального протока у ребенка на месте. Послеоперационный период протекал гладко.
На 35-е сутки жизни (18-е послеоперационные сутки), учитывая наличие перистальтики кишечника, восстанавливающийся клинически пассаж по кишечнику, стабильное состояние ребенка, начато ЭП в трофическом объеме 10 мл/кг в сутки специализированной смесью PreNAN® Stage 0. Однако убедительного стула по стоме получить не удавалось, а при проведении УЗИ ОБП были визуализированы аперистальтичные петли кишки с плотным содержимым внутри просвета, появилась свободная жидкость в подселезеночном пространстве. В связи с подозрением на формирование мекониевой пробки выполнено раздельное промывание тонкой кишки через стому и толстой кишки через анус физиологическим раствором с ферментами (ацетилцистеин) под контролем УЗИ. Петли тонкой кишки беспрепятственно промыты на всем протяжении без затеков за пределы стенки, при промывании толстой кишки из ануса отошел большой слизистый слепок содержимого, вслед за этим отмечено прогрессивное нарастание количества свободной жидкости в подселезеночном пространстве.
Состояние расценено как рецидивирующее течение НЭК (подтверждением явилось волнообразное повышение и сни-
Рис. 2. Интраоперационная картина. Петли кишечника отечные, гиперемированы, брыжейка и стенка кишки утолщены и ригидны, с субсерозными кровоизлияниями, определяются наложения фибрина и фрагменты кишечного содержимого на серозном покрове. Стрелками указаны перфоративные отверстия
жение провоспалительных маркеров) с перфорацией толстой кишки. Совместно с детскими хирургами решался вопрос о показаниях к повторной операции, однако, принимая во внимание наличие перфоративного отверстия в отключенном от пищеварения участке толстой кишки, тем самым минимальный риск прогрессирования воспаления и иных осложнений в условиях полного покоя кишечника, а также высокую вероятность самопроизвольного рубцевания стенки кишки, от активной хирургической тактики решено было воздержаться. Взят курс на продолжение проводимой антибактериальной терапии.
На 50-е сутки жизни полностью восстановился пассаж по кишечнику, появился регулярный стул по илеостоме, что свидетельствовало о разрешении воспалительного процесса. В период с 54-х по 70-е сутки жизни ребенку с положительной клинической и ультразвуковой динамикой со стороны ЖКТ проведено последовательное расширение объема энтерального кормления до целевых значений 160 мл/кг в сутки. Клинических проявлений синдрома короткой кишки при расширении ЭП не отмечено.
В возрасте 60 сут жизни при плановом осмотре офтальмологом выявлена ретинопатия недоношенных II стадии, активная. В динамике изменения на глазном дне регрессировали, специфическая терапия не потребовалась.
При проведении контрольной ЭхоКГ на 63-и сутки жизни у мальчика была диагностирована гипертрофия миокарда левого желудочка без обструкции выходного отдела левого желудочка, что явилось поводом для инициации терапии бета-блокаторами (атенолол). На фоне лечения регистрировались нормативные показатели ритма сердца и артериального давления, отмечалось отсутствие прогрессирования заболевания.
На 64-е сутки жизни в связи с сохраняющейся потребностью в проведении ИВЛ ребенку успешно проведен курс гормональной терапии бронхолегочной дисплазии (БЛД) препаратом дексаметазон (курсовая доза 0,89 мг/кг) с положительным эффектом [22]. Мальчика удалось экстубировать и перевести на неинвазивную ИВЛ фиоРАР), однако обращала на себя внимание потребность в дотации высоких концентраций кислорода. По достижении постконцептуального возраста 40 нед в связи с сохранением потребности в проведении респираторной терапии проведен повторный курс гормональной терапии в возрасте 96 сут жизни с положительным эффектом.
На 110-е сутки жизни ребенок на масочной подаче увлажненного кислорода был переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, где ему проводилось лечение по поводу БЛД (ингаляции ипратропия бромидом + фенотеролом, будесонидом и сурфактантом^). Потребность в дополнительной дотации кислорода сохранялась до 150-х суток жизни. Помимо этого, ребенок получал терапию по поводу гипертрофии миокарда (атенолол), легочной гипертензии (силденафил), а также проводилась противогрибковая терапия препаратом позаконазол в связи с высевом С parapsilosis из рото-, носоглотки и кала. Питание проводилось специализированной смесью для недоношенных, полный объем из бутылочки начал высасывать на 133-и сутки жизни. На 151-е сутки жизни был повторно осмотрен врачом-офтальмологом, выявлена ретинопатия недоношенных II стадии, отмечены низкая активность, стабилизация, затяжное течение, нейроангиопатия глазного дна.
На 153-и сутки жизни ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии. На амбулаторном этапе продолжалась терапия БЛД, легочной гипертензии и гипертрофии миокарда с медленной положительной динамикой. Кисло-родозависимости не было. Регистрировались постнатальные нарушения нутритивного статуса, недостаточный набор массы тела. Этапность вскармливания на протяжении первого полугодия жизни обеспечивалась специализированными продуктами для вскармливания недоношенных детей PreNAN® Stage 0 и PreNAN®, соотношение продуктов подбиралось в соответствии с пищевыми потребностями на основании оценки динамики постнатального роста. Неоднократные попытки введения блюд прикорма оказались неудачными.
В возрасте 10 мес жизни ребенок был повторно госпитализирован, при выполнении ирригографии толстая кишка заполнена контрастным препаратом свободно. Участков сужения просвета (рубцовых изменений) и затеков за пределы не обнаружено, а также не получено ретроградного рефлюкса контрастного препарата через илеоцекальный угол в подвздошную кишку. Проведено хирургическое закрытие кишечной стомы, интраоперационно выявлено рубцевание отводящего фрагмента подвздошной кишки и илеоцекального перехода, в связи с чем выполнены резекция рубцовых тканей и наложение илеоколоанастомоза (рис. 3).
Течение послеоперационного периода гладкое. Самостоятельный стул из ануса был получен на 2-е послеоперационные сутки, ЭП возобновлено на 4-е послеоперационные сутки и уже на 15-е послеоперационные сутки ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии. После выписки из стационара продолжено наблюдение на амбулаторном этапе в научно-консультативном педиатрическом отделении центра.
На первом году жизни у ребенка отмечалась задержка темпов физического развития: в возрасте 12 мес (скорректированный возраст - 9 мес) масса тела - 7000 г, длина тела - 66,2 см (оба показателя менее 3-го перцентиля, согласно стандартам физического развития, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения [32]). Также отмечалась умеренная задержка психомоторного развития. Неоднократно консультирован кардиологом, неврологом, окулистом, длительно получал лечение по поводу гипертрофии миокарда (Р-блокаторы), легочной гипертензии (ингибитор фосфодиэстеразы-5), БЛД (диуретическая терапия).
Плановая вакцинация выполняется согласно Национальному календарю прививок [33]. Проведен полный курс иммунизации против РСВ-инфекции препаратом паливизумаб [34, 35].
Постнатальный катамнез ребенка в настоящее время прослежен до возраста 1,5 года. Нарушения со стороны ЖКТ не регистрируются. После закрытия илеостомы продолжается устойчивый набор массы тела.
Обсуждение
Проблема НЭК остается актуальной, несмотря на существенные успехи, достигнутые в последние годы в процессе лечения и выхаживания недоношенных детей благодаря применению высоких технологий. Ранние клинические проявления НЭК не патогномоничны, а отсутствие специфических маркеров часто затрудняет своевременную диагностику. Проблема
НЭК в когорте глубоконедоношенных новорожденных носит мультидисциплинарный характер в силу масштабности каскада патологических реакций и выраженности полиорганных нарушений, возникающих при манифестации заболевания. К сожалению, в последнее десятилетие не отмечено устойчивой тенденции к снижению числа случаев развития хирургических стадий НЭК у глубоконедоношенных детей. Летальность в послеоперационном периоде исходя из данных ряда мировых исследований может достигать 50% [36], а у выживших детей могут отмечаться задержка нервно-психического развития, формирование когнитивных функций, спаечная болезнь, нарушения нутритивного статуса. В связи с этим вектор научного поиска в настоящее время направлен на поиск биологических маркеров, которые в будущем, вероятно, помогут прогнозировать и диагностировать заболевание на ранних его стадиях, до момента возникновения хирургических осложнений.
Крайне важна своевременная оценка факторов риска развития НЭК. Одним из мощных триггеров развития заболевания у глубоконедоношенных детей является хориоамнионит у матери во время беременности. Доказано, что антенатальное воспаление играет важную роль в патогенезе НЭК [37]. В настоящем клиническом наблюдении у матери ребенка перед родами были убедительные признаки развития хориоамнио-нита (гипертермия, мутные околоплодные воды, лейкоцитоз, повышение СРБ), что могло запустить выраженный воспалительный процесс, сопровождающийся каскадом цитоки-новых реакций, еще внутриутробно. Помимо этого, согласно исследованию О.А. Крог-Йенсен и соавт., колонизация ЖКТ и верхних дыхательных путей E. coli и Candida sp. с 1-х суток жизни ассоциирована с повышенным риском развития НЭК [38]. У новорожденного в рамках проведения первичного микробиологического обследования в посевах кала и мазка из ротоглотки была выявлена E. coli. Вероятно, данный грам-отрицательный микроорганизм спровоцировал чрезмерную стимуляцию TLR 4 и запуск каскада цитокиновых реакций, приводящих в последующем к воспалению, апоптозу и некрозу.
В настоящее время опубликован ряд исследований, доказывающих повышенную заболеваемость НЭК детей на искусственном вскармливании по сравнению с новорожденным, находящимся на естественном вскармливании. Это связано с тем, что грудное молоко содержит компоненты, которые подавляют выработку воспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли а, интерлейкины (ИЛ)-1, -6], снижают экспрессию TLR, а также повышают уровень ряда противоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-17) [39, 40], поэтому грудное вскармливание является одним из главных способов профилактики НЭК. В нашем клиническом наблюдении ребенок вскармливался преимущественно адаптированной молочной смесью в связи с гипогалактией у матери. В ряде случаев при отсутствии нативного материнского молока предпочтение может быть отдано молочной смеси для недоношенных детей на основе частично гидролизованного белка, учитывая анатомо-физиологические особенности недоношенных детей.
Важно отметить, что, помимо стандартных методов диагностики НЭК, нами были использованы перспективные инновационные маркеры, а именно исследование цитокинового статуса пациента и фекальных биологических маркеров. Отслеживание динамики фекального кальпротектина в раннем неонатальном
Б
Рис. 3. Обследование и хирургическое вмешательство закрытия кишечной стомы (объяснение в тексте)
А - ирригография. Рефлюкс рентгеноконтрастного препарата в подвздошную кишку отсутствует (стрелка); Б - интраопера-ционная картина. Илеостома (стрелка), непроходимый участок подвздошной кишки (двойная стрелка), купол слепой кишки (тройная стрелка).
Таблица 2. Динамика концентрации ИЛ-8 в плазме крови и фекального кальпротектина в кале у глубоконедоношенного ребенка
Показатель 3-и сутки жизни 7-е сутки жизни 12-е сутки жизни
Цитокины плазмы крови 7,44 78,96 29,35
(ИЛ-8), пг/мл
Bioplex Pro Human 17, BioRad
Фекальный кальпротектин, нг/мл Alfresa, NS-Prime 231 672 Л кальпротектина - 441 Кальпротектин выше порога определения
периоде продемонстрировало значительную разницу значений на 7-е сутки жизни по сравнению с 3-ми, прирост показателей в динамике составил 441 нг/мл, что может свидетельствовать о возникновении и прогрессировании в динамике воспалительных изменений в стенке кишечника глубоконедоношенного ребенка. Именно измерение фекального кальпротектина в динамике (Д кальпротектина), согласно проведенному нами ранее исследованию, имеет высокую предиктивную ценность -уровень дельты кальпротектина свыше 110 нг/мл с высокой долей вероятности может прогнозировать тяжелое течение НЭК (стадии 2Б и более) с возможностью развития хирургических осложнений (табл. 2) [41].
Среди различных групп цитокинов наибольшей диагностической значимостью обладал ИЛ-8, динамическое определение которого в раннем неонатальном периоде продемонстрировало прирост показателя с 7,44 пг/мл на 3-и сутки жизни до 78,96 пг/мл на 7-е сутки жизни. Данные представлены в табл. 2.
ИЛ-8 - хемокин, один из основных провоспалительных цитокинов, синтезируемых макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками, содержащими ^ в первую фазу иммунного ответа, обусловливает развитие системной воспалительной реакции. Вырабатывается ИЛ-8 в ответ на стимуляцию 4, в результате которой активируется внутриклеточный сигнальный путь NF-кB (нуклеарный фактор каппа В) [42].
Существуют данные литературы о том, что избыток ИЛ-8 коррелирует с усилением воспаления, в частности, в легочной ткани при течении пневмонии с последующим развитием дыхательной недостаточности [43-45].
У глубоконедоношенного мальчика в настоящем клиническом случае за несколько дней до появления первых симптомов НЭК зафиксировано значительное повышение уровня ИЛ-8, что свидетельствует о запуске мощного воспалительного процесса, носящего системный характер.
Заключение
Представленный клинический случай демонстрирует тяжелое, рецидивирующее течение НЭК с развитием перфорации полого органа у глубоконедоношенного ребенка с ЭНМТ, имевшего ГЗФАП с рано возникшими нарушениями регионарной гемодинамики, который потребовал мультидисциплинарного подхода к терапии как на уровне стационара, так и после выписки пациента домой. Пациенту было проведено в течение первого года жизни 3 оперативных вмешательства: лапаро-томия, резекция участка некротизированной подвздошной кишки, выведение илеостомы; торакотомия, перевязка ГЗФАП, а также последующая реконструктивная операция, резекция илеоцекального угла, наложение илео-колоанастамоза, что обеспечило успешное лечение и выхаживание ребенка, нормализацию темпов его постнатального роста и развития.
Создание современной комплексной системы ранней диагностики и предикции НЭК, включающей ультразвуковые, иммунологические, биохимические маркеры и предикторы, усиление роли грудного вскармливания, будет способствовать снижению числа случаев НЭК среди глубоконедоношенных новорожденных, а также минимизации риска развития хирургических и инвалидизирующих осложнений.
сведения об авторах
Никитина Ирина Владимировна (Irina V. Nikitina)* - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии № 2 Института неонатологии и педиатрии, заведующий учебной частью, профессор кафедры неонатологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-1103-1908 E-mail: [email protected]
Ленюшкина Анна Алексеевна (Anna A. Lenyushkina) - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии № 2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8929-2991
* Автор для корреспонденции.
Крог-Йенсен Ольга Александровна (Olga A. Krogh-Jensen) - кандидат медицинских наук, врач-неонатолог отделения реанимации и интенсивной терапии № 2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России; доцент кафедры неонатологии института здоровья детей ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5178-5659
Савельева Екатерина Игоревна (Ekaterina I. Savelyeva) - клинический ординатор кафедры неонатологии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8264-3194
Дорофеева Елена Игоревна (Elena I. Dorofeeva) - кандидат медицинских наук, детский хирург, заведующий отделением хирургии новорожденных отдела неонатальной и детской хирургии Института неонатологии и педиатрии, доцент кафедры дополнительного профессионального образования и симуляционных технологий ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2822-0462
Подуровская Юлия Леонидовна (Yulia L. Podurovskaya) - кандидат медицинских наук, детский хирург, заведующий отделом неонатальной и детской хирургии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9928-6234
Зубков Виктор Васильевич (Viktor V. Zubkov) - доктор медицинских наук, директор Института неонатологии и педиатрии, заведующий кафедрой неонатологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-00020-9697-9596
Дегтярев Дмитрий Николаевич (Dmitriy N. Degtyarev) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: d_ [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8975-2425
ЛИТЕРАТУРА
1. Zozaya C., García González I., Avila-Alvarez A., Oikonomopoulou N., Sánchez Tamayo T., Salguero E. et al. Incidence, treatment, and outcome trends of necrotizing enterocolitis in preterm infants: a multicenter cohort study // Front. Pediatr. 2020. Vol. 8. P. 188.
2. Hu X., Liang H., Li F., Zhang R., Zhu Y., Zhu X. et al. Necrotizing enterocolitis: current understanding of the prevention and management // Pediatr. Surg. Int. 2024. Vol. 40, N 1. P. 32.
3. Alganabi M., Lee C., Bindi E., Li B., Pierro A. Recent advances in understanding necrotizing enterocolitis // F1000Res. 2019. Vol. 8.
4. Samuels N., van de Graaf R.A., de Jonge R.C., Reiss I.K., Vermeulen M.J. Risk factors for necrotizing enterocolitis in neonates: a systematic review of prognostic studies // BMC Pediatr. 2017. Vol. 17. P. 105.
5. Nair J., Longendyke R., Lakshminrusimha S. Necrotizing enterocolitis in moderate preterm infants // Biomed. Res. Int. 2018. Vol. 1. Article ID 4126245.
6. Been J.V., Lievense S., Zimmermann L.J., Kramer B.W., Wolfs T.G. Chorioam-nionitis as a risk factor for necrotizing enterocolitis: a systematic review and metaanalysis // J. Pediatr. 2013. Vol. 162, N 2. P. 236-242.
7. Ионов О.В., Шарафутдинова Д.Р., Балашова Е.Н., Киртбая А.Р., Косте-рина Е.Е., Шакая М.Н. и др. Факторы, ассоциированные с развитием некротизи-рующего энтероколита у новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении: ретроспективный анализ // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. № 1. С. 28-41.
8. Никитина И.В., Донников А.Е., Крог-Йенсен О.А., Крашенинникова Р.В., Непша О.С., Ленюшкина А.А. и др. Молекулярно-генетические предикторы некро-тизирующего энтероколита у новорожденных // Акушерство и гинекология. 2020. № 12. C. 150-158.
9. Hackam D.J., Sodhi C.P. Bench to bedside - new insights into the pathogenesis of necrotizing enterocolitis // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2022. Vol. 19, N 7. P. 468-479.
10. Sakellaris G., Partalis N., Dede O., Alegakis A., Seremeti C., Korakaki E. et al. Gastrointestinal perforations in neonatal period: experience over 10 years // Pediatr. Emerg. Care. 2012. Vol. 28, N 9. P. 886-888.
11. Yu L., Tian J., Zhao X., Cheng P., Chen X., Yu Y. et al. Bowel perforation in premature infants with necrotizing enterocolitis: risk factors and outcomes // Gastroenterol. Res. Pract. 2016. Vol. 2016, N 1. Article ID 6134187.
12. Thyoka M., Eaton S., Hall N.J., Drake D., Kiely E., Curry J. et al. Advanced necrotizing enterocolitis part 2: recurrence of necrotizing enterocolitis // Eur. J. Pediatr. Surg. 2012. Vol. 22, N 1. P. 13-16.
13. INTERGROWTH-21st very preterm size at birth reference charts // Lancet [Electronic resource]. URL: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/ PIIS 0140-6736(16)00384-6/fulltext (date of access July 12, 2024).
14. Bell M.J., Ternberg J.L., Feigin R.D., Keating J.P., Marshall R., Barton L. et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging // Ann. Surg. 1978. Vol. 187, N 1. P. 1-7.
15. Пыков М.И., Балашов В.В., Филиппова Е.А., Босин В.Ю., Хизроева Ч.М. Ультразвуковая диагностика некротического энтероколита // Медицинский совет. 2018. № 2. С. 215-221.
16. Raghuveer T.S., Lakhotia R., Bloom B.T., Desilet-Dobbs D.A., Zarchan A.M. Abdominal ultrasound and abdominal radiograph to diagnose necrotizing enterocolitis in extremely preterm infants // Kans. J. Med. 2019. Vol. 12, N 1. P. 24-27.
17. Alexander K.M., Chan S.S., Opfer E., Cuna A., Fraser J.D., Sharif S. et al. Implementation of bowel ultrasound practice for the diagnosis and management of necrotising enterocolitis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2021. Vol. 106, N 1. P. 96-103.
18. Cuna A.C., Lee J.C., Robinson A.L., Allen N.H., Foley J.E., Chan S.S. Bowel ultrasound for the diagnosis of necrotizing enterocolitis: a meta-analysis // Ultrasound Q. 2018. Vol. 34, N 3. P. 113-118.
19. lonov O.V., Sharafutdinova D.R., Sugak A.B., Filippova E.A., Balashova E.N., Kirtbaya A.R. et al. Efficacy of bowel ultrasound to diagnose necrotizing enterocolitis in extremely low birthweight infants // J. Neonatal Perinatal Med. 2024. Vol. 17, N 4. P. 527-534.
20. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н. Неонатология : национальное руководство. Т. 2. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. С. 611-627.
21. Дорофеева Е.И., Подуровская Ю.Л., Буров А.А. Рюмина И.И., Нароган М.В., Грошева Е.В. и др. Диагностика и консервативное лечение новорожденных с не-кротизирующим энтероколитом (проект клинических рекомендаций) // Неонато-логия: новости, мнения, обучение. 2014. № 2. С. 84-92.
22. Клинические рекомендации «Бронхолегочная дисплазия» [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/377_2
23. Буров А.А., Дегтярев Д.Н., Ионов О.В., Крючко Д.С., Митупов З.П., Мо-всесян Р.Р. и др. Открытый артериальный проток у недоношенных детей // Неона-тология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 120-128.
24. Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Балашова Е.Н., Дегтярев Д.Н., Зубков В.В., Иванов Д.О. и др. Врожденная пневмония (клинические рекомендации) // Неона-тология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 133-148.
25. Ионов О.В., Дегтярев Д.Н., Киртбая А.Р. и др. Неотложные состояния у новорожденных детей : руководство для врачей. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020.
26. Реанимация и стабилизация состояния новорожденных детей в родильном зале. Методическое письмо / под ред. Е.Н. Байбариной. М., 2020.
27. Madar J., Roehr C.C., Ainsworth S., Ersdal H., Morley C., Ruediger M. et al. European Resuscitation Council Guidelines 2021: newborn resuscitation and support of transition of infants at birth // Resuscitation. 2021. Vol. 161. P. 291-326.
28. Janota J., Stranak Z., Statecna B., Dohnalova A., Sipek A., Simak J. Characterization of multiple organ dysfunction syndrome in very low birthweight infants: a new sequential scoring system // Shock. 2001. Vol. 15, N 5. P. 348-352.
29. Wynn J.L., Polin R.A. A neonatal sequential organ failure assessment score predicts mortality to late-onset sepsis in preterm very low birth weight infants // Pe-diatr. Res. 2020. Vol. 88. P. 85-90.
30. Schwab I., Wullenkord R., Eyssel F., Dresbach T., Scholten N. Lactation support in neonatal intensive care units in Germany from the mothers' perspective - a mixed-method study of the current status and needs // BMC Pregnancy Childbirth. 2024. Vol. 24. Р. 282.
31. Parker M.G., Stellwagen L.M., Noble L., Kim J.H., Poindexter B.B., Puopolo K.M. Promoting human milk and breastfeeding for the very low birth weight infant // Pediatrics. 2021. Vol. 148, N 5. Article ID e2021054272.
32. Стандарты ВОЗ по физическому развитию детей. [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/tools/child-growth-standards/standards (дата обращения: 12.07.2024).
33. Приказ от 6 декабря 2021 г. № 1122н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям и порядка проведения профилактических прививок».
34. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Беляева И.А. и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей: методиче-
ские рекомендации для педиатров / Союз педиатров России. Москва: ПедиатрЪ, 2023. 54 с.
35. Программа государственных гарантий на 2023 год и плановый период 2024-2025гг. [Электронный ресурс]. URL: https://cdnstatic.rg.ru/uploads/ attachments/2022/12/31/programma_8da.pdf
36. Jones I.H., Hall N.J. Contemporary outcomes for infants with necrotizing enterocolitis - a systematic review // J. Pediatr. 2020. Vol. 220. P. 86-92.
37. Been J.V., Lievense S., Zimmermann L.J., Kramer B.W., Wolfs T.G. Chorioam-nionitis as a risk factor for necrotizing enterocolitis: a systematic review and metaanalysis // J. Pediatr. 2013. Vol. 162, N 2. P. 236-242.
38. Крог-Йенсен О.А., Никитина И.В., Брагина О.Н., Исаева Е.Л., Припут-невич Т.В., Зубков В.В. и др. Клиническая значимость микробиологического исследования отделяемого со слизистой верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта у недоношенных новорожденных в первые сутки жизни // Акушерство и гинекология. 2022. № 8. С. 108-123.
39. Sami A.S., Frazer L.C., Miller C.M., Singh D.K., Clodfelter L.G., Orgel K.A. et al. The role of human milk nutrients in preventing necrotizing enterocolitis // Front. Pediatr. 2023. Vol. 11. Article ID 1188050.
40. Altobelli E., Angeletti P.M., Verrotti A., Petrocelli R. The impact of human milk on necrotizing enterocolitis: a systematic review and meta-analysis // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 5. P. 1322.
41. Пупышева А.Ф., Савельева Е.И., Пискунова В.В., Ленюшкина А.А., Никитина И.В., Гончарук О.Д. и др. Динамика уровня фекального кальпротектина у новорожденных высокого риска некротизирующего энтероколита // Педиатрическая фармакология. 2023. Т. 20, № 1. С. 51-55.
42. Никитина И.В. Персонифицированные подходы к диагностике и лечению инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных детей : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Москва, 2022.
43. Никитина И.В., Инвияева Е.В., Крог-Йенсен О.А., Вторушина В.В., Ленюшкина А.А., Кречетова Л.В. и др. Динамика уровня цитокинов в плазме крови недоношенных новорожденных с дыхательными нарушениями различного генеза в раннем неонатальном периоде // Акушерство и гинекология. 2021. № 8. C. 133-142.
44. Никитина И.В., Жукова А.С., Ванько Л.В., Вторушина В.В., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В. и др. Особенности цитокинового статуса у недоношенных новорожденных с заболеваниями легких инфекционного и неинфекционного генеза // Не-онатология: новости, мнения, обучение. 2018. № 6. С. 16-23.
45. Satar M., Turhan E., Yapicioglu H., Narli N., Ozgunen F.T., Cetiner S. Cord blood cytokine levels in neonates born to mothers with prolonged premature rupture of membranes and its relationship with morbidity and mortality // Eur. Cytokine Netw. 2008. Vol. 19. P. 37-41.
REFERENCES
1. Zozaya C., García González I., Avila-Alvarez A., Oikonomopoulou N., Sánchez Tamayo T., Salguero E., et al. Incidence, treatment, and outcome trends of necrotizing enterocolitis in preterm infants: a multicenter cohort study. Front Pediatr. 2020; 8: 188.
2. Hu X., Liang H., Li F., Zhang R., Zhu Y., Zhu X., et al. Necrotizing enterocolitis: current understanding of the prevention and management. Pediatr Surg Int. 2024; 40 (1): 32.
3. Alganabi M., Lee C., Bindi E., Li B., Pierro A. Recent advances in understanding necrotizing enterocolitis. F1000Res. 2019; 8.
4. Samuels N., van de Graaf R.A., de Jonge R.C., Reiss I.K., Vermeulen M.J. Risk factors for necrotizing enterocolitis in neonates: a systematic review of prognostic studies. BMC Pediatr. 2017; 17: 105.
5. Nair J., Longendyke R., Lakshminrusimha S. Necrotizing enterocolitis in moderate preterm infants. Biomed Res Int. 2018; 1: 4126245.
6. Been J.V., Lievense S., Zimmermann L.J., Kramer B.W., Wolfs T.G. Chorioam-nionitis as a risk factor for necrotizing enterocolitis: a systematic review and metaanalysis. J Pediatr. 2013; 162 (2): 236-42.
7. Ionov O.V., Sharafutdinova D.R., Balashova E.N., Kirtbaya A.R., Kosterina E.E., Shakaya M.N., et al. Necrotizing enterocolitis in extremely low birth weight infants and associated risk factors: a retrospective analysis. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2023; (1): 28-41. (in Russian)
8. Nikitina I.V., Donnikov A.E., Krogh-Jensen O.A., Krasheninnikova R.V., Nepsha O.S., Lenyushkina A.A., et al. Genetic predictors of necrotizing enterocolitis in neonates. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2020; (12): 150-8. (in Russian)
9. Hackam D.J., Sodhi C.P. Bench to bedside - new insights into the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022; 19 (7): 468-79.
10. Sakellaris G., Partalis N., Dede O., Alegakis A., Seremeti C., Korakaki E., et al. Gastrointestinal perforations in neonatal period: experience over 10 years. Pediatr Emerg Care. 2012; 28 (9): 886-8.
11. Yu L., Tian J., Zhao X., Cheng P., Chen X., Yu Y., et al. Bowel perforation in premature infants with necrotizing enterocolitis: risk factors and outcomes. Gastroenterol Res Pract. 2016; 2016 (1): 6134187.
12. Thyoka M., Eaton S., Hall N.J., Drake D., Kiely E., Curry J., et al. Advanced necrotizing enterocolitis part 2: recurrence of necrotizing enterocolitis. Eur J Pediatr Surg. 2012; 22 (1): 13-6.
13. INTERGROWTH-21st very preterm size at birth reference charts. Lancet [Electronic resource]. URL: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/ PIIS 0140-6736(16)00384-6/fulltext (date of access July 12, 2024).
14. Bell M.J., Ternberg J.L., Feigin R.D., Keating J.P., Marshall R., Barton L., et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg. 1978; 187 (1): 1-7.
15. Pykov M.I., Balashov V.V., Filippova E.A., Bosin V.Y., Khizroeva C.M. Ultrasound diagnosis of necrotizing enterocolitis. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (2): 215-21. (in Russian)
16. Raghuveer T.S., Lakhotia R., Bloom B.T., Desilet-Dobbs D.A., Zarchan A.M. Abdominal ultrasound and abdominal radiograph to diagnose necrotizing enterocolitis in extremely preterm infants. Kans J Med. 2019; 12 (1): 24-7.
17. Alexander K.M., Chan S.S., Opfer E., Cuna A., Fraser J.D., Sharif S., et al. Implementation of bowel ultrasound practice for the diagnosis and management of necrotising enterocolitis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2021; 106 N 1. P. 96-103.
18. Cuna A.C., Lee J.C., Robinson A.L., Allen N.H., Foley J.E., Chan S.S. Bowel ultrasound for the diagnosis of necrotizing enterocolitis: a meta-analysis. Ultrasound Q. 2018; 34 (3): 113-8.
19. Ionov O.V., Sharafutdinova D.R., Sugak A.B., Filippova E.A., Balashova E.N., Kirtbaya A.R., et al. Efficacy of bowel ultrasound to diagnose necrotizing enterocolitis in extremely low birthweight infants. J Neonatal Perinatal Med. 2024; 17 (4): 527-34.
20. Volodin N.N., Degtyarev D.N. Neonatology: national guidelines. Vol. 2. Moscow: GEOTAR-Media, 2023: 611-27. (in Russian)
21. Dorofeeva E.I., Podurovskaya Y.L., Burov A.A. Ryumina I.I., Narogan M.V., Grosheva E.V., et al. Diagnosis and conservative treatment of newborns with necrotizing enterocolitis (draft clinical recommendations). Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2014; (2): 84-92. (in Russian)
22. Clinical recommendations «Bronchopulmonary dysplasia» [Electronic resource]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/377_2
23. Burov A.A., Degtyarev D.N., Ionov O.V., Kryuchko D.S., Mitupov Z.P., Movsesyan R.R., et al. Open ductus arteriosus in premature infants. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2016; (4): 120-8. (in Russian)
24. Antonov A.G., Baybarina E.N., Balashova E.N., Degtyarev D.N., Zubkov V.V., Ivanov D.O., et al. Congenital pneumonia (clinical recommendations). Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2017; (4): 133-48. (in Russian)
25. lonov O.V., Degtyarev D.N., Kirtbaya A.R., et al. Urgent conditions in newborn children: a guide for physicians. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. (in Russian)
26. Resuscitation and stabilization of newborn in the delivery room. Methodical letter. In: E.N. Baibarina (ed.). Moscow, 2020. (in Russian)
27. Madar J., Roehr C.C., Ainsworth S., Ersdal H., Morley C., Ruediger M., et al. European Resuscitation Council Guidelines 2021: newborn resuscitation and support of transition of infants at birth. Resuscitation. 2021; 161: 291-326.
28. Janota J., Stranak Z., Statecna B., Dohnalova A., Sipek A., Simak J. Characterization of multiple organ dysfunction syndrome in very low birthweight infants: a new sequential scoring system. Shock. 2001; 15 (5): 348-52.
29. Wynn J.L., Polin R.A. A neonatal sequential organ failure assessment score predicts mortality to late-onset sepsis in preterm very low birth weight infants. Pediatr Res. 2020; 88: 85-90.
30. Schwab I., Wullenkord R., Eyssel F., Dresbach T., Scholten N. Lactation support in neonatal intensive care units in Germany from the mothers' perspective - a mixed-method study of the current status and needs. BMC Pregnancy Childbirth. 2024; 24: 282.
31. Parker M.G., Stellwagen L.M., Noble L., Kim J.H., Poindexter B.B., Puopolo K.M. Promoting human milk and breastfeeding for the very low birth weight infant. Pediatrics. 2021; 148 (5): e2021054272.
32. The WHO Child Growth Standards [Electronic resource]. URL: https://www. who.int/tools/child-growth-standards/standards (date of access July 12, 2024).
33. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 06.12.2021. No. 1122n «On approval of the national calendar of preventive vaccinations, the calendar of preventive vaccinations for epidemic indications and the procedure for preventive vaccinations» (in Russian)
34. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Belyaeva I.A. Immunoprophylaxis of Respiratory Syncytial Virus Infection in Children: guidelines for pediatricians. In: The Union of Pediatricians of Russia. Moscow: Pediatr, 2023: 54 p. (in Russian)
35. The program of state guarantees for 2023 and the planning period 2024-2025 [Electronic resource]. URL: https://cdnstatic.rg.ru/uploads/ attachments/2022/12/31/programma_8da.pdf (in Russian)
36. Jones I.H., Hall N.J. Contemporary outcomes for infants with necrotizing enterocolitis - a systematic review. J Pediatr. 2020; 220: 86-92.
37. Been J.V., Lievense S., Zimmermann L.J., Kramer B.W., Wolfs T.G. Chorioam-nionitis as a risk factor for necrotizing enterocolitis: a systematic review and metaanalysis. J Pediatr. 2013; 162 (2): 236-42.
38. Krogh-Jensen O.A., Nikitina I.V., Bragina O.N., Isaeva E.L., Priputnevich T.V., Zubkov V.V., et al. Body surface cultures in preterm neonates on the first day of life: clinical usefulness. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2022; (8): 108-23. (in Russian)
39. Sami A.S., Frazer L.C., Miller C.M., Singh D.K., Clodfelter L.G., Orgel K.A. et al. The role of human milk nutrients in preventing necrotizing enterocolitis. Front Pediatr. 2023; 11: 1188050.
40. Altobelli E., Angeletti P.M., Verrotti A., Petrocelli R. The impact of human milk on necrotizing enterocolitis: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020; 12 (5): 1322.
41. Pupysheva A.F., Savel'eva E.I., Piskunova V.V., Lenyushkina A.A., Nikitina I.V., Goncharuk O.D., et al. Fecal calprotectin levels dynamics in newborns with high-risk of necrotizing enterocolitis. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2023; 20 (1): 51-5. (in Russian)
42. Nikitina I.V. Personalized approaches to the diagnosis and treatment of infectious and inflammatory diseases in premature infants: Autoabstract of Diss. Moscow, 2022. (in Russian)
43. Nikitina I.V., Inviyaeva E.V., Krog-Jensen O.A., Vtorushina V.V., Lenyushkina A.A., Krechetova L.V., et al. Plasma cytokine level changes in preterm neonates with respiratory disorders in the early neonatal period. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2021; (8): 133-42. (in Russian)
44. Nikitina I.V., Zhukova A.S., Van'ko L.V., Vtorushina V.V., Matveeva N.K., Krechetova L.V., et al. Features of cytokine status in premature newborns with lung diseases infectious and non-infectious genesis. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2018; (6): 16-23. (in Russian)
45. Satar M., Turhan E., Yapicioglu H., Narli N., Ozgunen F.T., Cetiner S. Cord blood cytokine levels in neonates born to mothers with prolonged premature rupture of membranes and its relationship with morbidity and mortality. Eur Cytokine Netw. 2008; 19: 37-41.
