CC BY
8CZU: 617.7-007.681-07:577.175.852
SISTEMUL RENINÀ-ANGIOTENSINÀ SI GLAUCOMUL
Andrei BACINSCHI, Veaceslav GONCIAR,
ÎP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu
Rezumat
Elucidarea verigilor patogenetice ale glaucomului va de-schide noiposibilitati de diagnostic si de tratament al acestei afectiuni. Sistemul renina-angiotensina sistemic si cel local pot determina un sir de procese patologice (inflamatie, stres oxidativ, ischemie, drenajul umorii apoase) responsabile de dezvoltarea si/sau accentuarea glaucomului. Evidentierea prezentei si a rolului functional al componentelor sistemului renina-angiotensina, inclusiv al proreninei, reninei, enzimei de conversie a angiotensinei, angiotensinogenului, angiotensi-nei II, proreceptorului reninei si receptorului angiotensinei 1, in structurile oculare va permite evaluarea rationalitatii utilizarii preparatelor cu influenta asupra acestui sistem in tratamentul glaucomului.
Cuvinte-cheie: sistemul renina-angiotensina, glaucom, renina, enzima de conversie a angiotensinei, angiotensinogen, angiotensina II
Summary
The renin-angiotensin system and glaucoma
Elucidation of the pathogenetic links of glaucoma will open new possibilities for diagnosis and treatment. Systemic and local renin-angiotensin system can cause a number of pathological processes (inflammation, oxidative stress, ischemia, aqueous humor drainage) responsible for the development and/or accentuation of glaucoma. Highlighting the presence and functional role of the components of the renin-angiotensin system, including prorenin, renin, angiotensin-converting enzyme, angiotensinogen, angiotensin II, pro-receptor renin and angiotensin 1 receptor in the ocular structures will allow rationality assessment of the use of preparations with influence of this system in the treatment of glaucoma.
Keywords: renin-angiotensin system, glaucoma, renin, angio-tensin-converting enzyme, angiotensinogen, angiotensin II
Резюме
Ренин-ангиотензиновая система и глаукома
Выяснение патогенетических звеньев глаукомы откроет новые возможности для диагностики и лечения этой патологии. Системная и местная ренин-ангиотензиновая система может вызывать ряд патологических процессов (воспаление, окислительный стресс, ишемия, дренаж внутриглазной жидкости), ответственных за развитие и/или усиление глаукомы. Выявление наличия и функциональной роли компонентов ренин-ангиотензиновой системы, включая проренин, ренин, ангиотензин-превращающий фермент, ангиотензи-ноген, ангиотензин II, прорецептор ренина и рецептор ангиотензина 1 в структурах глаза, позволит оценить рациональность использования препаратов с влиянием на эту систему в лечении глаукомы.
Ключевые слова: ренин-ангиотензиновая система, глаукома, ренин, ангиотензин-превращающий фермент, ангиотензиноген, ангиотензин II
Introducere
Glaucomul este o boalá neurodegenerativâ a ochiului, care implicá degenerarea celulelor ganglio-nilor retinieni si a axonilor nervului optic. Este a doua cauzá principalá de orbire, iar odatá cu cresterea du-ratei vietii populatiei se asteaptá o majorare esentialá a pacientilor cu glaucom. Se estimeazá cá, în 2020, peste 80 milioane de oameni vor fi afectati de glaucom la nivel mondial. Factorii asociati cu patogeneza glaucomului includ presiunea intraoculará ridicatá (PIO), Ímbátránirea, diminuarea fluxului sangvin, stresul oxidativ, neurotoxicitatea glutamatului, scá-derea factorilor trofici, micsorarea presiunii lichidului cefalorahidian, miopia si modificarea genelor.
În prezent se estimeazá cá aproximativ 60 mi-lioane de persoane au neuropatie opticá secundará glaucomului. Studiile au arátat cá glaucomul primar cu unghi deschis duce la orbire bilateralá la 9% pacienti si la orbire unilateralá - la 27% pacienti în termen de 20 de ani de la primele modificári glauco-matoase. În 2010, aproximativ 4,5 mil. de persoane au fost diagnosticate cu orbire bilateralá din cauza glaucomului cu unghi deschis si 3,9 mil. - din cauza glaucomului cu unghi închis. Se presupune cá în 2020 numárul acestor persoane va creste la 5,9 mil. si, respectiv, 5,3 mil. În acest context, sunt efectuate investigatii pentru întelegerea verigilor patogenetice ale glaucomului, cu scopul de a elabora substante noi eficiente. O atentie deosebitá se acordá sistemului reniná-angiotensiná (SRA) sistemic si celui local, inclusiv în tesuturile ochiului [7, 16].
Scopul studiului a constat în analiza literaturii privind rolul sistemului reniná-angiotensiná în regla-rea functiilor fiziologice si implicarea lui în procesele patologice ale ochilor.
Material si metode
*
Sursa de informatie a fost reprezentatá de arti-colele din baza de date online PubMed, unde a fost efectuatá cáutarea dupá cuvintele-cheie renin-angio-tensin system, glaucom, angiotensin-converting enzyme. Au fost incluse în cercetare datele contemporane referitor la structurile si functionalitatea sistemului reniná-angiotensiná sistemic si ocular si la rolul aces-tuia în dezvoltarea si evolutia glaucomului.
Rezultate si discutii
Actualmente, sistemul reniná-angiotensiná-aldosteron (SRAA) reprezintá un sistem complex, cu o gamá variatá de efecte la nivelul íntregului organism si al organelor aparte. Renina, componentul de limitare al SRAA, este eliberatá ca ráspuns la stimuli cauzali de micsorarea tensiunii arteriale, presiunii de perfuzie renalá, unui tonus simpatic crescut sau de scáderea aportului de clorurá de sodiu la macula densa. Renina scindeazá angiotensinogenul hepatic ín angiotensiná I (Ang I), care este apoi transformatá de enzima de conversie a angiotensinei (ECA) ín efectorul principal - angiotensiná II (Ang II). Ang II actioneazá asupra receptorilor angiotensinici de tip 1 (AT1R), ce provoacá retentia apei si a sodiului, vasoconstrictie, proinflamatie si secretie suprarenalá de aldosteron, care accelereazá sinergic ín continuare retentia de sodiu si apá renalá prin stimularea receptorilor mineralocorticoizi. Activarea receptorilor mineralocorticoizi ín tesuturile extrarenale, de exemplu ín inimá si vase, a provocat disfunctie endotelialá si remodelarea tesutului din cauza for-márii speciilor reactive de oxigen (SRO). Ang II se leagá, de asemenea, de receptorul angiotensinei II de tip 2 (AT2R), declansand efecte opuse AT1R. Astfel, actiunea localá a Ang II depinde de efectul net combinat al AT1R si AT2R si, probabil, activitatea anormalá majoratá ín AT1R determiná dezvoltarea proceselor patologice.
Cercetárile asupra SRAA au facilitat íntelegerea generalá a sistemului, cu elucidarea mai multor metaboliti biologic activi (figura 1). Un substrat de
alternativä pentru generatia Ang II este Ang (1-12) - precursor al Ang I si Ang II. Ulterior, Ang II suferä un sir de modificäri. Clivarea Ang II de cätre amino-peptidaza A (APA) genereazä Ang (2-8) - Ang III, care stimuleazä AT1R cu un räspuns presor similar cu cel al Ang II, dar cu un rol proeminent in creier. Ang III se transformä in Ang (3-8) - Ang IV, ce se leagä cu AT4R si produce vasodilatatie cerebralä si renalä. Ang I, sub actiunea ECA2, este transformatä in Ang (1-9), care induce vasodilatatie (mediatä de AT2R), natriurezä si efect antiproliferativ. Un component important al SRAA este heptapeptida Ang (1-7) - un agonist specific al receptorilor Mas (MasR) cu rol central in bratul contraregulator ECA2/Ang (1-7)/MasR. Ang (1-7) poate fi generatä de diferite enzime din Ang I, Ang (1-9), dar cea mai importantä este hidroliza din Ang II prin ECA2.
Ang (1-7) exercitä o actiune vasodilatatoare dependentä de oxidul nitric (NO) prin MasR, care se opune efectelor AT1R. Rolul diferitor enzime in sinteza Ang (1-7) variazä considerabil in functie de tipul de celule si de tesut, ce prezintä o posibilä tintä terapeuticä, inclusiv in tratamentul glaucomului. Studii recente au relevat interactiunile Ang (1-7) cu alti receptori ai SRAA, inclusiv AT1R si AT2R, care sugereazä cä actiunea Ang (1-7) depinde de nivelele locale de expresie a MasR, Ang (1-7), Ang II, AT1R si AT2R. S-a constatat cä ECA2 transformä angiotensina A in alamandinä, care se leagä cu un receptor de tip D (MrgD) si produce vasodilatare, actiune antiprolifera-tivä, antifibroticä si de contrareglare a AT1R [4, 15].
Nota. ECA - enzima de conversie a angiotensinei; AGT - angiotensinogen; Ang - angiotensina; APA - amino-peptidaza A; APN - aminopeptidaza N; rAT1 - receptor al angiotensinei II tip 1; rAT2 - receptor al angiotensinei II tip 2; rMas - receptor Mas; MrgD -receptor cuplat de proteina G legata de Mas tip D; NEP - endopeptidaza neutra, POP - proliloligopeptidaza; PRCP - prolilcarboxipeptidaza; TOP - oligopeptidaza timetica.
Figura 1. Prezentare schematicä a axei reninä/ECA/Ang-II/ATIR, a axei ECA2/MasR/AT2R si a axei AngA/Alamandinä-MrgD [dupä 151
Cercetátoríí au evidentiat semnificatia siste-mului reniná-angiotensiná local in diferite tesuturi extrarenale, inclusiv in glandele suprarenale, timus si tesuturile oculare. Prezenta si rolul functional al componentelor SRA, incluzand prorenina, renina, enzima de conversie a angiotensinei (ECA), angio-tensinogenul, angiotensina II (Ang II), proreceptorul reniná (RPR) si receptorul angiotensiná-1 (AT1R), in ochi au fost stabilite la mai multe specii (tabelul 1). Aceste descoperiri prezumá cá SRA local joacá un rol important in reglarea proceselor fiziologice oculare si in patogeneza afectiunilor oculare, precum retino-
patia diabeticá, glaucomul, degenerarea maculará legatá de varstá, uveita si cataracta. Totodatá s-a estimat cá preparatele cu influentá asupra SRA pot avea efecte benefice in managementul terapeutic al unor astfel de afectiuni oculare. Pentru a ajunge la aceste constatári, s-a discutat intens referitor la provenienta componentelor SRA - sunt sintetizati local sau difu-zeazá din sistemul circulator? Investigatiile ulterioare au demonstrat cá angiotensinogenul, Ang I si Ang II din plasmá nu au putut difuza in ochi, iar ARN me-sager (ARNm) a reninei a fost depistatá in ochi [2, 3, 5, 8, 11, 12, 13, 15, 17, 18, 19].
Tabelul 1
Distribuirea componentelorsistemului reninà-angiotensinà (SRA) în tesuturile oculare la diferite specii [5, 17]
Componentele SRA Localizarea Specia
Proreniná Retina, lichid vitros, iris, corp ciliar, coroida, sclera, cornee, conjunctiva Om
Reniná Retina (celule Muller, RPE), iris, lichid vitros, coroida Corp ciliar Sclera, cornee Umoare apoasa Om, iepure Om, iepure, sobolani Om Iepure
Angiotensinogen Retina (celule Muller, RPE), corp ciliar, lichid vitros, coroida, iris Sclera, cornee, conjunctiva Umoare apoasa Om, iepure Om Iepure
Ang I Retina, coroida, lichid subretinal Umoare apoasa Lichid vitros Porcine Om Om, porcine
Ang II Retina (celule Muller, celule endoteliale ale vaselor retiniene, celule ganglionare, celule fotoreceptoare, lichid subretinal), fluid vitros, coroida Om, iepure, porcine
Corp ciliar, umoare apoasa Cornee Iris Om, iepure Om Iepure
Ang (1-7) Celulele retinei Muller, umoare apoasa Om
ECA Retina (celule Muller, celule ganglionare, celule endoteliale ale vaselor retiniene, celule fotoreceptoare), coroida Corp ciliar Umoare apoasa Lichid vitros Lichid lacrimal Cornee, conjunctiva Iris Sclera Lichid vitros Om, maimutâ, câine, iepu-re, porcine Om, iepure, sobolani, porcine Om, maimutâ, câine, iepure Maimutâ, câine, iepure Om, iepure Om Om, iepure, porcine Om, maimutâ, câine Om, maimutâ, câine, iepure
ECA 2 Retina Om, rozâtoare, porcine
Chimazá Lichid vitros Om
RPR Retina (celule Muller, RPE, celule ganglionare), coroida, iris, corp ciliar, cornee, conjunctiva Om
AT1R Retina (celule Muller, celule amacrine, RPE, vase de sänge, fotoreceptori, celule ganglionare), coroida, cornee, corp ciliar, iris, conjunctiva Om
AT2R Retina (celule Muller, nuclee ale unor neuroni interni cu strat nuclear si nuclee celulare ganglionare) Om
Receptori Mas Retina, corp ciliar Om, iepure, sobolani
Nota. ECA - enzima de conversie a angiotensinei, ECA2 - enzima de conversie a angiotensinei 2, Ang (1-7) - angio-tensiná (1-7), Ang I - angiotensinä I, Ang II - angiotensinä II, AT1R - receptor tip 1 al angiotensinei II, AT2R - receptor tip 2 al angiotensinei II, RPR - receptori proreniná
Studiile ulterioare au determinat cá În structuri-le oculare sunt prezente practic toate componentele functionale ale SRA (tabelul2) [10].
Prezenta si transcrierea activá a genelor ce codi-ficá proteinele SRA În tesuturile oculare demonstrea-zá existenta si rolul acestui sistem local În reglarea fiziologicá si implicarea În patologia oftalmicá. S-a demonstrat o expresie puternicá a ARNm SRA si a proteinelor În tesuturile uveale si retiniene, În raport cu stratul corneoscleral. Aceastá constatare este im-portantá În bolile uvealo-retiniene, deoarece aceste tesuturi sunt mai susceptibile sá producá angioten-
sinä în cantitäti mari. Proprietätile proinflamatorii, profibrotice, mitogene si vasoconstrictoare ale angiotensinei II, care contribuie la afectarea vascularä si inflamatorie prin modificarea tonusului vascular, remodelarea structuralä si disfunctia endotelialä, sunt, probabil, aceleasi mecanisme ce determinä multe boli asociate SRA. Modularea generatiei de specii de oxigen reactiv (SRO) prin intermediul unui mecanism mediat de AT1R, demonstrat în modele de glaucom in vitro pentru a conferi un efect neuropro-tector, denotä cä acestea sunt implicate ca mecanism declansator pentru cascadele apoptotice la nivelul ochiului si al nervului optic [19].
Tabelul 2
Componentele sistemului reniná-angiotensiná din conjunctiva bulbará, cornee, placa trabeculará, umoarea apoasá, iris, corpul ciliar si epiteliul ciliar nepigmentat, corpul vitros, discul nervului optic si sclerá [10]
Componenta SRA Cornee Conjunctiva bulbará Placa trabeculará Umoarea apoasá Iris Corpul ciliar/NPE Corpul vitros Discul nervului optic Sclerá
Proreniná x x x x x x x
Reniná x x x x x x
AGT x x x x x x x
ECA1 x x x x x x x x x
ECA2 x
Ang I x x x x
Ang II x x x x x x x x
Ang (1-7) x x x
RPR x x x x x
AT, subtip necu-noscut x x
AT1R x x x x x
AT2R x x x
AT4R
rMAS x x x
Nota. ECA1 / 2 - enzima de conversie a angiotensinei 1 / 2, AGT - angiotensinogen, Ang I / II - angiotensina I / II, Ang (1-7) - angiotensina (1-7), AT1R / 2R / 4R - receptorii angiotensinei II tip 1 / 2 / 4, rMas - receptor Mas, NPE - epiteliu ciliar nepigmentat, RPR - receptor (pro)reninä
S-a constatat cá componentele SRA circulator, desi nu sunt capabile sá pátrundá În tesuturile oculare, pot influenta asupra activitátii sistemului local. Astfel, s-a descoperit cá infuzia sistemicá de Ang II la soareci scade expresia reninei În rinichi si reduce nivelul ARNm de reniná În celulele epiteliale retiniene pigmentare (CERP) si În retina neuronalá, iar utiliza-rea sistemicá a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) a crescut de 20 de ori expresia reninei În CERP, ceea ce sugereazá cá SRA circulator poate modula SRA ocular. În tesuturile oculare, Ang II moduleazá fiziologia oculará fie din productia localá, fie din circulatia sistemicá. Ang II este produsá de enzima clasicá ECA si, de asemenea, e catalizatá de cái
independente, prin intermediul chimazei, exprimate in ochi. Recent s-a depistat cá enzima de conversie a angiotensinei 2 (ECA2) se gáseste si in ochi si poate cataliza trecerea Ang I in angiotensiná (1-9) si a Ang II in angiotensiná (1-7), care actioneazá opus Ang II. Angiotensina (1-7) actioneazá in principal prin intermediul receptorilor Mas cu efecte opuse AT1R si provoacá vasodilatatie, inhibá proliferarea, fibroza, regleazá homeostazia volumului de lichid. ín ochi, Ang II activeazá AT1R, cu activarea fosfolipazei C, si declanseazá cascade de semnalizare inositol-1,4,5-trifosfat (IP3)/Ca2+ si diacil glicerol/proteiná kinazá C (DAG/PK-C), ceea ce duce la cresterea Ca2+ intra-celular. Cascadele de semnalizare IP3/DAG mediate
de Ang II/ATlR potenteazá suplimentar moleculele inflamatorii/angiogene, cum ar fi factorul de crestere endotelialá vasculará (VEGF), kinaza reglatá semnal extracelular (ERK), proteina kinaza activatá cu mitogen (MAPK), factorul kappaB nuclear (NF-kB), molecula de aderentá intracelulará-l (ICAM-l), factorul de crestere transformant ßl (TGF-ßl), de nicotinamidá
adeniná fosfat dinucleotid oxidazá (NADP (H)) si acumulare mare de produse de glicare (AGE ), ceea ce duce la perturbarea semnalizárii intracelulare si a cresterii celulare. Aceste constatári oferá dovezi convingátoare cá SRA, În special semnalizarea Ang II/ATlR, regleazá fiziologia inflamatoare si cea oculará (figura 2) [5, 6, U, l8].
Figura 1. Reprezentarea schematicà a SRA ocular si a sistemelor de semnalizare [3, 5]
În afarä de AT1R, receptorul proreninä (RPR) regleazä si tensiunea arterialä, si functia celulelor responsabile de proliferarea, angiogeneza, inflamatia si stimularea factorului de crestere. RPR se leagä cu reninä si proreninä si induce calea de transductie a semnalului independentä de Ang II. Renina si prorenina cresc formarea de Ang II prin sporirea activitätii reninei, precum si activeazä si stimuleazä fosforilarea RPR, ce contribuie la activarea cascadelor de semna-
Defectele cascadei SRA, implicate in patoge-neza unor maladii cardiovasculare si renale, s-au dovedit a fi responsabile de dezvoltarea glauco-mului - afectiune neurodegenerativä ce determiné pierderea axonilor nervului optic si moartea celulelor ganglionului retinian prin mecanisme neapoptotice sau apoptotice. Varsta si istoricul familial influenteazä cresterea presiunii intraoculare - unul dintre facto-rii de risc major pentru glaucom. Medicamentele antihipertensive care actioneazä asupra SRA s-au dovedit cu proprietate de a scädea si PIO, ceea ce sugereazä cä aceste preparate ar putea fi potentiale medicamente antiglaucomatoase. IECA pot scädea nivelul Ang II in umoarea apoasä, iar prin reducerea fluxului sangvin in corpul ciliar ar putea sä scadä productia umorii apoase. Prin blocarea ECA se previne scindarea bradikininei, capabile sä inducä sinteza prostaglandinelor endogene, care ar putea creste fluxul uveoscleral, scäzand astfel PIO.
lizare responsabile de inflamatia vascularä, disfunctia neuronalä, proliferarea celularä si apoptozä. Efectele acestor cascade de semnalizare ale SRA oculare pot fi controlate cu IECA, blocantele receptorilor 1 de angi-otensinä II (BRAT1) si blocantele RPR (BRPR) [5].
Descoperirea SRA în tesuturile oculare implicä diferite functii fiziologice în ochi, totodatä fiind asociate cu diferite deregläri în patogeneza afectiunilor oftalmice (tabelul3) [3, 5].
Se considerä cä biosinteza anumitor metalopro-teinaze matrice este asociatä cu fluxul uveoscleral crescut, ceea ce duce la relaxarea muschiului ciliar, la reducerea si compactarea componentelor matricei extracelulare în muschiul ciliar, sclerä, iris si în inte-riorul tesuturilor din calea de scurgere uveoscleralä, care ar putea scädea PIO, facilitând iesirea umorii apoase. IECA, prin prevenirea scindärii bradikininei, sporeste formarea de oxid nitric endotelial si pro-voacä vasodilatatie. Bradikinina stimuleazä sinteza prostaglandinelor si a oxidului nitric ce antagonizeazä efectele vasoconstrictoare ale endotelinei-1 si inhibä productia totalä de endotelinä-1 de cätre celulele endoteliale. Endotelina-1 este o peptidä vasoconstrictoare ce promoveazä contractia arterelor oftalmice si ciliare. S-a constatat cä activitatea SRA în celulele epiteliale ciliare umane nepigmentate participä la formarea umorii apoase si multe dintre componentele centrale ale SRA au fost identificate în structuri oculare responsabile de formarea acesteia.
Tabelul 3
Càile de semnalizare ale sistemului reninà-angiotensinà (SRA) în afectiunile oculare [5]
Maladia Càile de semnalizare SRA Modulatorii SRA
Retinopatie diabeticä Semnalizarea AT1R si RPR potenteazä actiunea angiogenä si inflamatoare în ochi. IECA juguleazä retinopatia diabetica prin reducerea expresiei excesive a VEGF in retina. BRAT1 juguleaza retinopatia diabetica prin reducerea raspunsu- lui inflamator si a stresului oxidativ din ochi. BRPR elimina actiunea angiogena a moleculelor de semnalizare ERK. IECA2 juguleaza moartea celulelor ganglionului retinian.
Glaucom Semnalizarea AT1R regleazä formarea umorii apoase, secretia, fluxul uveoscleral si PIO. IECA reduc PIO prin diminuarea formarii umorii apoase si cresterea fluxului uveoscleral. BRAT1 reduc PIO prin cresterea fluxului uveoscleral. Ang (1-7) reduce PIO prin calea de semnalizare a receptorului Mas. Activarea ECA2 reduce PIO.
Degenerare macularä de värstä Semnalizarea receptorului Mas reduce PIO. IECA, BRAT1 si BRPR previn progresia neovascularizarii coroide prin suprimarea raspunsului inflamator al semnalizarii SRA.
Uveitä Semnalizarea AT1R si RPR potenteazä dege-nerarea macularä în ochi. BRAT1 si BRPR regleazä expresia moleculelor inflamatoare. Activarea ECA2 juguleaza uveita provocata de endotoxina.
Cataractä Semnalizarea AT1R si RPR potenteazä inflamatia ocularä. IECA impiedica evolutia cataractei prin refacerea sistemului de aparare antioxidanta, precum si dezechilibrul ionic.
Nota. ECA2 - enzimä de conversie a angiotensinei tip 2, IECA - inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, Ang (1-7) - angiotensinä (1-7); AT1R - receptor de tip 1 al angiotensinei II, BRAT1 - blocantele receptorilor de tip 1 al angiotensinei II, PIO - presiune intraocularä - RPR - receptor proreninä, BRPR - blocantele receptorilor proreninei, VEGF - factor vascular de crestere endotelialä
Ang II poate activa sistemul de semnalizare Ca2+, care creste activitatea canalului ionic de potasiu. Ímpreuná cu pierderea de volum a celulelor, aceste efecte sugereazá cá Ang II actioneazá ca un secreta-gog în celulele ciliare nepigmentate. Ang II activeazá schimbul de Na+/H+, ceea ce duce la o crestere a concentratiei de sodiu citoplasmatic, care în epiteliul tubular ciliar si cel renal sunt factori patogeni comuni. Acest fenomen ar putea explica coexistenta glauco-mului si a hipertensiunii arteriale (HTA) sistemice. Au fost sugerate si alte explicatii pentru relatia dintre HTA si dezvoltarea glaucomului. S-a arátat cá hipertensi-unea determiná deteriorarea autoreglárii circulatiei ciliare posterioare si inducerea leziunilor microvascu-lare, cu agravarea fluxului sangvin cátre nervul optic. S-a sugerat cá SRA, de rând cu dereglarea formárii umorii apoase, poate influenta si scurgerea acesteia. Ang II este capabilá sá favorizeze proliferarea celulará în celulele trabeculare, sá creascá sinteza de colagen in vitro si sá reducá fluxul uveoscleral [9].
Studiul sistemelor reniná-angiotensiná si ca-likrein-kininá în plasmá, lichidul lacrimal si camera anterioará la pacientii cu glaucom primar cu unghi deschis a demonstrat cresterea nivelului activitátii ECA si a calikreinei, iar raportul dintre activitatea precalikreinei/calikreinei în lichidul lacrimal si cel intraocular scade în functie de stadiul glaucomului. Ín acest context, pentru diagnosticul glaucomului primar cu unghi deschis si a stadiului acestuia sunt propuse teste de studiere a activitátii ECA, preca-likreinei, calikreinei, a raportului dintre activitatea precalikreinei/calikreinei în lichidul lacrimal si cel intraocular. Combinatia metodelor cunoscute pentru reducerea presiunii intraoculare cu un tratament ne-uroprotector, care determiná modificári ale sistemelor reniná-angiotensiná si calikrein-kininá din sânge si tesuturi (IECA, BRAT1 etc.), poate fi recomandatá pentru tratamentul complex al glaucomului cu unghi deschis [20].
Asadar, au fost demonstrate prezenta com-ponentelor SRA în tesuturile oculare si rolul lor în reglarea dinamicii umorii apoase. Concomitent s-a estimat cá tulburárile homeostaziei matricei ex-tracelulare (MEC) în placa trabeculará determiná o rezistentá în eliminarea umorii apoase, cu cresterea presiunii intraoculare în glaucom. Prin influentarea SRA s-ar obtine o remodelare a MEC în placa trabeculará cu micsorarea PIO. Mecanismele remodelárii MEC implicá interactiuni ale SRA cu factorul de crestere transformant-ß, proteinele morfogene osoase, factorul de crestere a tesutului conjunctiv si metaloproteinazele matrice din tesutul ocular. Restaurarea homeostaziei MEC în placa trabeculará
prin inhibarea SRA se considerâ o abordare rationalâ în tratamentul glaucomului [1].
Componentele SRA, Ang (1-7) si receptorii Mas sunt localizate în tesutul ocular la om si pot avea nivele de exprimare mai mari decât receptorul AT1. O importantâ constatare cu privire la rolul SRA în glaucom a fost fâcutâ la tratamentul cu Ang (1-7) intravitreal la iepuri cu glaucom, la care a scâzut PIO, iar receptorul Mas mediazâ aceastâ actiune. S-a constatat, de asemenea, câ activatorul ECA2, la administrarea sistemicâ si topicâ, a fost eficient în scâderea PIO si în diminuarea apoptozei celulelor retiniene. S-a sugerat câ alte câi de inhibare a SRA, precum IECA si BRAT1, pot fi eficiente în micsorarea PIO, realizatâ prin antagonizarea Ang II, în suprimarea producerii de citokine si a stresului oxidativ [14].
Concluzii
Sistemul reninâ-angiotensinâ este prezent în structurile oculare, implicându-se în dezvoltarea si evolutia glaucomului. Elucidarea rolului diferitor componente ale acestui sistem deschide noi viziuni asupra patogenezei glaucomului si oferâ posibilita-tea de utilizare eficientâ si rationalâ a preparatelor cu influentâ asupra verigilor sistemului reninâ-an-giotensinâ.
Bibliografie
1. Agarwal R., Krasilnikova A., Mohamed S.N.L., et al. Topical Losartan Reduces IOP by Altering TM Morphology in Rats with Steroid-induced Ocular Hypertension. In: Indian J. Physiol. Pharmacol. 2018, vol. 62(2), pp. 238-248.
2. Agarwal P., Agarwal R. Trabecular meshwork ECM remodeling in glaucoma: could RAS be a target? In: Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2018, nr. 7, pp. 629-638.
3. Al-Khfajy W.S., Jwaid A.H., Al-Mashhadani Z. Retinal Renin-Angiotensin System Modulators: A Recent Implication for Therapy in Glaucomatous Patients. In: UK Journal of Pharmaceutical and Biosciences. 2018, vol. 6(4), pp. 11-18.
4. Almeida L.F., Tofteng S.S., Madsen K., Jensen B.L. Role of the renin-angiotensin system in kidney development and programming of adult blood pressure. In: Clin. Sci. (London). 2020, vol. 134(6), pp. 641-656.
5. Choudhary R., Kapoor M.S., Singh A., Bodakhe S.H. Therapeutic targets of renin-angiotensin system in ocular disorders. In: J. Curr. Ophthalmol. 2017, vol. 29(1), pp. 7-16.
6. Foureaux G., et al. Antiglaucomatous Effects of the Activation of Intrinsic Angiotensin-Converting Enzyme 2. In: Investigative Ophthalmology & Visual Science, Supliments. 2013, nr. 54, pp. 4296-4306.
7. Harada C., Kimura A., Guo X., et al. Recent advances in genetically modified animal models of glaucoma and their roles in drug repositioning. In: Br. J. Ophthalmol. 2019, nr. 103, pp. 161-166.
8. Hirooka K., Shiraga F. Potential role for angiotensin-converting enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma. In: Clin. Ophthalmol. 2007, vol. 1(3), pp. 217-223.
9. Holappa M., Vapaatalo H., Vaajanen A. Ocular renin-angiotensin system with special reference in the anterior part of the eye. In: World J. Ophthalmol. 2015, vol. 5(3), pp. 110-124.
10. Holappa M., Vapaatalo H., Vaajanen A. Many Faces of Renin-angiotensin System - Focus on Eye. In: Open Ophthalmol. J. 2017, nr. 11, pp. 122-142.
11. Kanda A., Ishida S. The vitreous renin-angiotensin system is mediated by soluble (pro) renin receptor in diabetic retinopathy: A new implication of the receptor-associated prorenin system. In: Taiwan J. Ophthalmol. 2013, nr. 3, pp. 51-53.
12. Kurihara T., Ozawa Y., Ishida S., et al. Renin-angiotensin system hyperactivation can induce inflammation and retinal neural dysfunction. In: Int. J. Inflam. 2012, nr. 2012: 581695.
13. Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. In: Physiol. Rev. 2006, vol. 86(3), pp. 747-803.
14. Passos-Silva D.G., Enrique Brandan E., Santos R.A.S. Angiotensin's as therapeutic targets beyond heart disease. In: Trends in Pharmacological Sciences. 2015, vol. 36(5), pp. 310-320.
15. Povlsen A.L.,Grimm D., Wehland M., et al. The Vasoactive Mas Receptor in Essential Hypertension. In: J. Clin. Med. 2020, vol. 9(1).
16. Singh R.B., Ichhpujani P., Thakur S., Jindal S. Promising therapeutic drug delivery systems for glaucoma: a comprehensive review. In: Ther. Adv. Ophthalmol. 2020, nr. 12: 2515841420905740.
17. Vaajanen A., Heikki Vapaatalo H. Local Ocular Renin-Angiotensin System - A Target for Glaucoma Therapy? In: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2011, nr. 109, pp. 217-224.
18. Verma A., Shan Z., Lei B., et al. ACE2 and Ang (1-7) Confer Protection Against Development of Diabetic Retinopathy. In: Molecular Therapy. 2012, vol. 20(1), pp. 28-36.
19. White A.J., Cheruvu S.C., Sarris M., et al. Expression of classical components of the renin-angiotensin system in the human eye. In: J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015, vol. 16(1), pp. 59-66.
20. Боровик Джина. Аспекты патогенеза и лечения первичной глаукомы: автореф. дисс. докт. мед. наук. 2008. 38 с.
21. Павленко Т.А. Ангиотензин-превращающий фермент в тканевых структурах и жидких средах глаза в норме и патологии, пути регуляции: автореф. дисс. канд. мед. наук. 2009. 24 с.
Andrei Bacinschi, doctorand,
Catedra de farmacologie si farmacie clinica,
IP USMF Nicolae Testemitanu,
e-mail: [email protected]
