CC BY
0
ЕД АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КОСМЕТОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ
Системный изотретиноин: актуальные аспекты применения в клинической практике дерматолога, косметолога
Музыченко А.П.
кандидат медицинских наук, зав. кафедрой кожных и венерических болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Muzychenka H.P.
Belarusian State Medical University, Minsk Oral isotretinoin: modern aspects of application in clinical practice of dermatologist, cosmetologist
Резюме. Изотретиноин - синтетический ретиноид, производное витамина А, обладающий множественными механизмами действия и высокой эффективностью в терапии акне, несмотря на побочные эффекты, обычно контролируемые и дозозависимые. В данной статье отражены наиболее актуальные данные о применении системного изотретиноина в дерматологии и косметологии. Ключевые слова: изотретиноин, вульгарные акне, дерматология, побочные эффекты, лабораторный мониторинг.
Медицинские новости. — 2023. — №11. — С. 25-28. Summary. Isotretinoin is a synthetic retinoid, derived from vitamin A, with multiple mechanisms of action and highly effective in the treatment of acne, despite common adverse events, manageable and dose-dependent. In this article, we aim to review the most updated evidence-based data about the use of oral isotretinoin in dermatology
Keywords: isotretinoin, acne vulgaris, dermatology side effects, laboratory monitoring. Meditsinskie novosti. - 2023. - N11. - P. 25-28.
Опыт применения ретиноидов в дерматологии насчитывает более 50 лет. В настоящее время известно около 1500 натуральных и синтетических производных витамина А, однако в связи с высокой токсичностью практическое применение нашли немногие препараты. Системный изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) - ретиноид, производное витамина А, был синтезирован в 1955 году, однако только в 1973 году начались исследования по его применению при псориазе, генетически обусловленных нарушениях кератинизации, кистозных формах акне и базально-клеточной карциноме. В 1980-х годах он стал наиболее эффективным средством для лечения узловато-кистозной формы акне и в настоящее время показан для лечения среднетяжелых форм, резистентных к другим методам терапии. В 1982 году изотретиноин был одобрен для лечения акне в США, в 1983 году - в Европе, а в 1990 году - в Бразилии, совершив революцию в лечении тяжелых форм угревой болезни [19, 27].
Несмотря на высокую эффективность, применение изотретиноина может быть ограничено широким спектром возможных нежелательных явлений. Клинические кожные (ксероз, хейлит, ретиноидный дерматит, сухость слизистых оболочек, алопеция) и лаборатор-
ные (дисфункция печени, нарушение липидного обмена) побочные эффекты изотретиноина предсказуемы, дозоза-висимы и обратимы за исключением тератогенности.
Единственным утвержденным показанием к применению препарата является угревая болезнь, хотя за последнее десятилетие в значительной степени расширены показания к его применению off-label.
Изотретиноин действует как проле-карство, метаболизируясь в цитоплазме клеток в all-trans-ретиноевую кислоту (ATRA), которая транспортируется в ядро, где связывается с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (RAR и RXR), каждый из которых имеет по три изоформы (а, р, у) [3]. Изотретиноин обладает следующими эффектами: нормализует гиперкератинизацию протоков сальных желез, подавляет выработку цитокератинов 1, 10 и 14, филаггрина и матриксных металлопротеиназ (ММП), повышает уровень цитокератинов 7, 13 и 19, ламинина В1 и ИЛ-1. Его влияние на пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и обновление клеток, помимо иммуномодуляции, связано с регуляцией экспрессии генов и влиянием на ядерные факторы транскрипции, в результате чего происходит активация одних генов (опухолевых супрессоров или апоптотических, таких как p53 и
BAX, а также кодирующих выработку коллагена и фибронектина) и ингибиро-вание других (участвующих в липидном обмене) [22].
Клиническая эффективность изотретиноина (13-цис-ретиноевой кислоты) обусловлена мультифакторным влиянием на различные типы клеток: себоциты (снижение продукции кожного сала, приводящая к сухости кожи); кератиноциты (изменение ороговения, обусловливающее слизисто-кожные побочные эффекты), клетки мейбомиевых желез (сухость роговицы); клетки нервного гребня (тератогенный эффект); клетки гиппокампа (снижение нейро-генеза гиппокампа и, как следствие, возможное снижение настроения); клетки волосяного фолликула (телоге-новая алопеция); миоциты (повышение высвобождения креатинфосфокиназ); гепатоциты (повышение высвобождения трансаминаз); кишечный эпителий (воспалительные заболевания кишечника).
В настоящее время изотретиноин широко применяется как по официально зарегистрированным показаниям -для лечения большинства форм акне, так и off-label (розацеа, акнеформные дерматозы, воспалительные заболевания кожи и волосистой части головы, фотостарение, некоторые виды рака) [5].
Акне (acne vulgaris) - хроническое, иммуноопосредованное, многофакторное воспалительное заболевание пилосебацейного комплекса, входит в тройку наиболее распространенных дерматозов во всем мире [15]. Часто сопровождается физическими (постакне) и психологическими последствиями, уступая лишь экземе [16]. На определенном этапе жизни им страдают от 80% до 90% населения планеты, пик заболеваемости приходится на возраст 16-20 лет [1, 2, 12, 28, 30]. По данным эпидемиологических исследований, акне выступает основной причиной обращений к дерматологам [29].
Изотретиноин - единственный лекарственный препарат, оказывающий влияние на все этиопатогенетические звенья акне, остается единственным вариантом монотерапиии, способным обеспечить длительную ремиссию или излечение до 80% пациентов за один курс лечения.
Клиническая эффективность системного изотретиноина превосходит другие методы терапии акне, способствуя выздоровлению или длительной ремиссии, улучшению качества жизни пациентов и снижению негативных психосоциальных последствий; однако, побочные эффекты наблюдаются у 90% пациентов [7].
Данные о развитии редких и серьезных нежелательных явлений, в частности депрессии, суицидального поведения и воспалительных заболеваний кишечника противоречивы, не подтверждают их причинно-следственной связи и остаются предметом дискуссии [8]. Изо-третиноин был одобрен для лечения тяжелых форм акне (конглобатной и узловато-кистозной), однако данные, полученные в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях с 1980 года, а также в систематических обзорах, консенсусах и рекомендациях дерматологических обществ позволили расширить показания к применению при среднетя-желом течении папуло-пустулезных акне, резистентных к другим методам лечения, со склонностью к рубцеванию, психосоматизацией и социальной дезадаптацией [21, 31, 32].
Показания к использованию системного изотретиноина при акне:
- узловато-кистозные акне,
- папуло-пустулезные акне тяжелой степени,
- акне средней степени тяжести (уз-ловато-кистозное или папуло-пустулез-
ные) с резистентностью к инициальной терапии,
- поздние акне (Acne tarda),
- недостаточный эффект от предыдущего лечения,
- гиперсеборея,
- склонность к образованию рубцов (показание к незамедлительной терапии независимо от степени тяжести акне),
- внезапный рецидив акне после прекращения терапии,
- поражение кожи туловища,
- неонатальные акне в анамнезе,
- недостаточный ответ на антибио-тикотерапию или ранний рецидив после завершения курса,
- психосоматизация, социальная дезадаптация.
Однократный курс изотретиноина приводит к излечению у двух третей пациентов. Рецидивы заболевания возможны, однако, как правило, протекают в более легкой форме и в большинстве случаев поддаются лечению топически-
тела в сутки с возможным повышением до 2 мг/кг при особо тяжелых формах, что отражено в инструкции по применению. Сегодня известно много вариантов применения изотретиноина, включая методику низкодозированного (0,1-0,3 мг/кг массы тела в сутки) и интермит-тирующего назначения. Анализ многих рандомизированных контролируемых испытаний показал более высокую клиническую эффективность терапии средними и низкими дозами (<0,5 мг/кг/сут) ежедневно по сравнению с интермиттирующим приемом: в режиме пульс-терапии (0,5 мг/ кг/сутки одну неделю каждого месяца, 20 мг один раз в неделю) или через день [10]. Побочные эффекты легкой степени выраженности чаще наблюдались при ежедневном и непрерывном применении изотретиноина в низких или стандартных дозах.
Интермиттирующая методика оказалась менее эффективной и в настоящее время не рекомендуется [34]. Анализ со-
Изотретиноин широко применяется как по официально зарегистрированным показаниям - для лечения большинства форм акне, так и off-label (розацеа, акнеформные дерматозы, воспалительные заболевания кожи и волосистой части головы, фотостарение, некоторые виды рака)
ми средствами [33]. Частота рецидивов, по данным разных авторов, варьирует от 19 до 22%, а необходимость в повторном курсе в течение 18 месяцев после окончания лечения возникает у 20% пациентов. Некоторые особенности дерматоза способствуют возникновению рецидивов и необходимости проведения повторного курса лечения [9, 24].
Факторы риска рецидива акне после курса терапии изотретиноином:
- возраст <16 лет,
- отягощенный семейный анамнез по акне,
- мужской пол,
- длительно персистирующие акне,
- гормональный дисбаланс (синдром поликистозных яичников),
- тяжелая степень акне,
- несоблюдение режима приема изо-третиноина (вне зависимости от приема пищи),
- наличие микрокист,
- недостаточная продолжительность терапии,
- «гормональные спортсмены» - пациенты с вторичной гиперандрогенией.
Режимы дозирования. Традиционной считается методика применения изотре-тиноина в дозах от 0,5 до 1 мг/кг массы
временных исследований показал тенденцию к применению более низких суточных доз (0,1-0,5 мг/кг, до 5 мг) для лечения среднетяжелых форм акне при более продолжительном приеме (до 18 месяцев), что сопровождается меньшим количеством нежелательных явлений, лучшей переносимостью и частотой рецидивов, аналогичной при использовании обычных доз [25]. Более длительная продолжительность лечения необходима в тяжелых случаях дерматоза и при поражении экстрафациальных областей. Утвержденная инструкцией кумулятивная доза (120-150 мг/кг) определена клиническими исследованиями, консенсусами и дерматологической практикой, однако ее обоснование никогда не проводилось [5, 25, 35]. Современные и более совершенные методологические исследования показали, что достижение кумулятивной дозы является не лучшим ориентиром для определения продолжительности лечения, которая должно учитывать индивидуальные особенности пациента, регресс заболевания и сохранение ремиссии как минимум в течение двух-четырех месяцев после полного излечения [5, 25, 35].
НайШиШ Дерматологические процедуры на фоне терапии изотретиноином
Безопасно Не рекомендовано
Микродермабразия Механическая дермабразия
Срединные и поверхностные пилинги Глубокие пилинги
Аблятивные и неаблятивные фракционные лазеры Абляционные лазеры
Патч-биопсия Инцизионная биописия
Q-switched лазеры / сосудистые лазеры Реплантация мышечным лоскутом
Микроигольчатый фракционный RF -лифтинг -
Микронидлинг -
Поверхностное удаление -
Побочные эффекты. Наиболее частыми и прогнозируемыми являются дозозависимые побочные эффекты со стороны кожи и слизистых оболочек: хейлит, развивающийся у 90-100% пациентов и являющийся индикатором адекватного подбора дозы; ксероз кожи, слизистой оболочки носа и ксерофтальмия (у 40-66% пациентов). Данные реакции хорошо известны и эффективно контролируются назначением эмолентов.
Применение системного изотрети-ноина может сопровождаться развитием неспецифических побочных эффектов, затрагивающих различные системы организма, но обычно это спорадические случаи, клиническая значимость которых незначительна. Кроме того, вполне вероятно, что существует тенденция переоценивать частоту и тяжесть побочных эффектов в информационных листках, как это часто бывает с другими лекарственными средствами.
К редким нежелательным явлениям относятся телогеновая алопеция, пио-генная гранулема, фоточувствительность кожи, артралгии, миалгии, головная боль, бессонница, тревога и депрессия [32]. Наиболее серьезным риском системного изотретиноина является тератогенное действие, которое доказано в лабораторных исследованиях и in vivo и в отличие от других побочных эффектов не зависит от дозы и от продолжительности применения. Беременность может протекать нормально в 65-85% случаев, однако существует риск выкидыша (10,9-20%)
и эмбриопатий (18-28%) с аномалиями черепно-лицевого скелета, центральной нервной системы, тимуса и сердечнососудистой системы [4]. С целью исключения возможной беременности все женщины детородного возраста в течение 1 месяца до начала, во время всего курса и в течение 1 месяца после завершения терапии изотретиноином должны использовать 2 эффективных метода контрацепции (барьерные средства в комбинации с внутриматочными или комбинированными оральными контрацептивами). До начала и ежемесячно во время лечения необходимо контролировать уровень
хорионического бета-гонадотропина крови. Предположение о возможном риске влияния изотретиноина на плод при приеме препарата мужчинами во время зачатия и при последующей беременности у партнерши являются необоснованной. Доказано, что концентрация 13-цис-ретиноевой кислоты в плазме крови при условии полного всасывания эякулята через слизистую оболочку влагалища составит около 35 нг/мл, что на несколько порядков ниже концентрации, определяемой при использовании стандартных доз изотретиноина (0,5-1,0 мг/кг), способных вызвать развитие тератогенных эффектов [26].
Гипотеза о повышении риска психических расстройств и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) стала причиной многочисленных судебных исков в мировой практике. Однако ни одно рандомизированное контролиру-
емое исследование не выявило таких ассоциаций [8, 32]. Доказательная база в отношении развития тяжелых психиатрических последствий (тревога, депрессия, суицидальные мысли, самоповреждение и завершенный суицид) неоднозначна и неубедительна. Более того, было продемонстрировано снижение уровня избыточного нейро-психиатрического риска, связанного с рецидивирующим акне средней и тяжелой степени у пациентов, принимающих системный изотретиноин по сравнению с пациентами, находящимися на топической терапиии. Своевременное назначение эффективной
терапии нередко сопровождается улучшением психоэмоционального состояния пациентов. Описанная взаимосвязь между приемом изотретиноина и депрессией рассматривается как идиосинкразия, наблюдаемая у пациентов с депрессивными расстройствами в семейном анамнезе [18]. Наличие депрессии в личном или семейном анамнезе не является противопоказанием к применению препарата в малых суточных дозах и наблюдению психиатром [5].
Согласно современным популя-ционным исследованиям, нет убедительных доказательств повышения риска развития ВЗК на фоне терапии изотретиноином. Таким образом, наличие в анамнезе ВЗК не является противопоказанием к применению изотретиноина, однако для снижения возможных рисков рекомендована предварительная консультация и, при необходимости, последующее наблюдение гастроэнтеролога.
Реакция обострения. Обострение акне в первые восемь недель лечения представляет собой реакцию гиперчувствительности на Propionibacterium acnes, обусловлено апоптозом себо-цитов, высвобождением антигена и интенсивной воспалительной реакцией. Реакция обострения наблюдается у 15-18% пациентов в возрасте от 13 до 22 лет, чаще мужчин и, как правило, спонтанно разрешается [6]. Клинически может имитировать фульминантное акне без системных симптомов с выраженным воспалением, язвами, корками и рубцами [13]. Для купирования процесса показано назначение изотретиноина в низкой дозе в сочетании с преднизолоном 0,5-1 мг/кг/сутки в течение 2-4 недель или до разрешения обострения. При умеренно выраженной реакции обострения на фоне приема системных
Изотретиноин - единственный лекарственный препарат, оказывающий влияние на все этиопатогенетические звенья акне, остается единственным вариантом монотерапиии, способным обеспечить длительную ремиссию или излечение до 80% пациентов за один курс лечения
ретиноидов к лечению рекомендовано добавить антибактериальные препараты группы макролидов или фторхино-лонов в стандартных терапевтических дозировках в течение 7-10 суток, при этом доза изотретиноина снижения не требует. Терапия должна быть продолжена в соответствии с клинической формой и степенью тяжести заболевания.
Лабораторный мониторинг. 2% известных побочных эффектов терапии системным изотретиноином приходится на изменения лабораторных показателей сыворотки крови - триглицеридов (44%), общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (33%) и трансаминаз (11%) [4]. Как правило, эти изменения носят транзиторный характер, дозозависимы, обратимы и не являются показанием для прекращения лечения. Установленная кратность лабораторных исследований печеночного и липидного профилей до настоящего времени была традиционной: до начала терапии с последующим мониторингом через месяц и затем каждые три месяца [26]. В настоящее время подходы к лабораторному мониторингу изменились. Целесообразно проведение анализов с меньшей частотой, что является безопасным, комплаентным и экономичным. Так, исследование показателей липидного и печеночного профилей рекомендуется проводить до начала лечения и через два месяца (или в период приема максимальной дозы), в дальнейшем следует контролировать только измененные параметры. Проведение ежемесячного мониторинга и лабораторного контроля после завершения лечения нецелесообразно [11]. Необходимо помнить, что к группе риска по развитию нежелательных явлений относятся пациенты с сердечно-сосудистыми и гематологическими заболеваниями, метаболическим синдромом, сахарным диабетом, для которых может потребоваться более частый мониторинг.
Повышение уровня креатинфос-фокиназы выявляется у 16-51% пациентов. При этом значимое повышение фермента (более 5000 МЕ/л) наблюдается не более чем у 1,5% пациентов и нормализуется в течение 2 недель при снижении уровня фи-
зической активности, в связи с чем контроль его сывороточного уровня целесообразен только у пациентов с миалгиями [17].
Сочетанные методики. Сегодня изменились и подходы к срокам косме-тологической коррекции постакне после окончания терапии изотретиноином. Установленный инструкцией временной интервал - не ранее, чем через 4-6 месяцев после завершения терапии - сократился. Согласно современным исследованиям, проведение поверхностных косметических процедур, патч-биопсий и дерматологических манипуляций без повреждения мышц и фасций на фоне терапии изотретиноином не противопоказано и не приводит к образованию гипертрофических и келлоидных рубцов (таблица) [14].
Исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о лучших результатах коррекции рубцов постакне при инициации лазерной терапии в последний месяц лечения изотретиноином [20]. Заключение
Показания к применению системного изотретиноина в дерматологии и косметологии значительно расширились, изменились подходы к лабораторному мониторингу, сочетанию с косметологическими методами коррекции, что позволит повысить комплаентность и эффективность лечения акне и коррекции постакне при сохранении высокого профиля безопасности.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Augustin M.I., Herberger K., Hintzen S., Heigel H., Franzke N., Schafer I. // Br J Dermatol. - 2011. - Vol.165. -P.865-873.
2. Bagatin E., Timpano D.L., Guadanhim L.R.S., Nogueira VM.A., Terzian L.R., Steiner D. // An Bras Dermatol. - 2014. -Vol.89. - P.250-258.
3. Balak D.M.W. // Br J Dermatol. - 2018. - Vol.179. - P.231-232.
4. Barbieri J.S., Shin D.B., Wang S., Margolis D.J., Takeshita J. // J Am Acad Dermatol. - 2020. - Vol.82. -P.72-79.
5. Borghi A., Mantovani L., Minghetti S., Giari S., Virgili A., Bettoli V // J EurAcad Dermatol Venereol. - 2011. - Vol.25. -P.1094-1098.
6. Borghi A., Mantovani L., Minghetti S., Virgili A., Bettoli V // Dermatology. - 2009. - Vol.218. - P.178-180.
7. Chernyshov P.V, Tomas-Aragones L., Manolache L., Svensson A., Marron S.E., Evers S.A. // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2018. - Vol.32. - P.1410-1419.
8. Costa C.S., Bagatin E., Martimbianco A.L., Silva E.M.,
Lúcio M.M., Magín P. // Cochrane Database Syst Rev. -2018. - Vol.11. - CD009435.
9. Del Rosso J.Q. // J Clin Aesth Dermatol. - 2012. - Vol.5. -P.17-24.
10. Dhaked R.D., Meena R.S., Maheshwari A., Agarwal U.S., Purohit S. // Indian Dermatol Online J. - 2016. - Vol.7. -P.378-385.
11. Eric Xia, et al. // JAMA Dermatology. - 2022.
12. Ghodsi Z.S., Orawa H., Zouboulis C.C. // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2009. - Vol.129. - P.2136-2141.
13. Greywal T, Zaenglein A.L., Baldwin H.E., Bhatia N., Chernoff K.A., Del Rosso J.Q. // J Am Acad Dermatol. -2017. - Vol.77. - P.109-117.
14. Guadanhim L.R., Gonjalves R.G., Bagatin E. // Int J Dermatol. - 2016. - Vol.55. - P.1255-1258.
15. Hay R.J., Johns N.E., Williams H.C., Bolliger I.W., Dellavalle R.P., Margolis D.J. // J Invest Dermatol. - 2014. -Vol.134. - P.1527-1534.
16. Karimkhani C., Dellavalle R.P., Coffeng L.E., Hay R.J., Langan S.M., Nsoesie E.O. // J Am Acad Dermatol. - 2015. -Vol.3. - P.383-391.
17. Kaymak Y // Int J Dermatol. - 2008. - Vol.47. - P.398-401.
18. Kaymak Y, Taner E., Taner Y // Int J Dermatol. - 2009. -Vol.48. - P.41-46.
19. Layton A. // Dermatoendocrinol. - 2009. - Vol.1. -P.162-169.
20. Mysore V, Mahadevappa O.H., Barua S., Majid I., Viswanath V, Bhat R.M. // J Cutan Aesthet Surg. - 2017. -Vol.10. - P.186-194.
21. Nast A., Dréno B., Bettoli V, Mokos Z.B., Degitz K., Dressler C. // J EurAcad Dermatol Venereol. - 2016. -Vol.30. - P.1261-1268.
22. Nelson A.M., Zhao W., Gilliland K.L., Zaenglein A.L., Liu W., Thiboutot D.M. // J Invest Dermatol. - 2009. -Vol.129. - P.1038-1042.
23. Nickle S.B., Peterson N., Peterson M. // J Clin Aesthet Dermatol. - 2014. - Vol.7. - P.22-34.
24. Quereux G., Volteau C., N'Guyen J.M., Drenó B. // Dermatology. - 2006. - Vol.212. - P.168-176.
25. Rademaker M. // Int J Dermatol. - 2016. - Vol.55. -P.518-523.
26. Roche. Roacutan (isotretinoína) Produtos Roche Químicos e Farmacéuticos S.A. Available from: http://www. anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pN uTransacao=14365632016&pIdAnexo=3212245 [accessed 16.10.23].
27. Sampaio S.A.P., Bagatin E. // An Bras Dermatol. -2008. - Vol.83. - P.361-367.
28. Shen Y, Wang T, Zhou C., Wang X., Tian S., Liu Y // Acta Derm Venereol. - 2012. - Vol.92. - P.40-44.
29. Miot H.A., Penna G.O., Ramos A.M., Penna A.M., Schmidt S.M. // An Bras Dermatol. - 2018. - Vol.93. -P.916-928.
30. Tan H.H., Tan A.W., Barkham T, Yan XY, Zhu M. // Br J Dermatol. - 2007. - Vol.57. - P.547-551.
31. Thiboutot D.M., Dréno B., Abanmi A., Alexis A.F, Araviiskais E., Cabal M.I. // J Am Acad Dermatol. - 2018. -Vol.78 (Suppl.1). - S1-S23.
32. Vallerand I.A., Lewinson RT, Farris M.S., Sibley C.D., Ramien M.L., Bulloch A.G. // Br J Dermatol. - 2018. -Vol.178. - P.76-85.
33. Webster G.F., Leyden J.J., Gross J.A. // J Drugs Dermatol. - 2014. - Vol.13. - P.665-670.
34. Zaenglein A.L., Pathy A.L., Schlosser B.J., Alikhan A., Baldwin H.E., Berson D.S. // J Am Acad Dermatol. - 2016. -Vol.74. - P.945-973.
35. Tan J., Knezevic S., Boyal S., Waterman B., Janik T // J Cutan Med Surg. - 2016. - Vol.20. - P.13-20.
Поступила 26.07.2023 г.
