CC BY
176© Н.П. Шилкина, И.В. Дряженкова, 2013
Системные васкулиты: этапы диагностики
Н.П. ШИЛКИНА, И.В. ДРЯЖЕНКОВА
Ярославская государственная медицинская академия
Systemic vasculitides: Diagnostic stages
N.P. SHILKINA, I.V. DRYAZHENKOVA Yaroslavl State Medical Academy
Резюме
Цель исследования. Представить алгоритм постановки диагноза при системных васкулитах (СВ).
Материалы и методы. У 360 больных СВ определены показатели иммунного статуса, системы гемостаза, проведено сканирование сосудов, применены гистологические и иммуноморфологические методы.
Результаты. Представлены основные этапы диагностического поиска, позволяющие выявить ведущие клинические признаки васкулита и системности процесса, разграничить первичные и вторичные васкулиты, провести клинико-инструментальное исследование сосудов, определить специфические маркеры поражения сосудистой стенки, выполнить морфологическое исследование биопсийного материала, выделить основные патогенетические звенья повреждения сосудистого русла, определить возможную этиологию и форму васкулита и поставить нозологический диагноз.
Заключение. Предложенные ступени постановки диагноза позволят уточнить нозологическую форму СВ, активность процесса и определить подходы к патогенетической терапии.
Ключевые слова: системный васкулит, первичные и вторичные васкулиты, морфология системных васкулитов, инструментальные методы.
Aim. To present systemic vasculitis (SV) diagnostic stages.
Subjects and methods. Immunological and hemostatic parameters were determined, vascular scanning, histological and immunomorphological studies were performed in 360 patients.
Results. The main diagnostic searching stages were presented, which could reveal the key clinical signs of vasculitis and systemacy of the process, differentiate primary and secondary vasculitides, conduct clinical and instrumental studies, detect specific markers of vascular wall injury, perform a morphological study of biopsy specimens, identify the major pathogenic components of vascular bed lesion, define the possible etiology and form of vasculitis, and make a nosological diagnosis.
Conclusion. The proposed diagnostic steps will be able to specify the nosological form of SV and the activity of the process and to define approaches to pathogenetic therapy.
Key words: systemic vasculitis; primary and secondary vasculitides; morphology of systemic vasculitides; instrumental methods.
АКР — Американская коллегия ревматологов АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление
АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела АТ — антитела
ИКАВ — индекс клинической активности васкулита МКБ-10 — Международная классификация болезней десятого пересмотра
РА — ревматоидный артрит
СВ — системные васкулиты
СКВ — системная красная волчанка
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
СРБ — С-реактивный белок
ФВ — фактор Виллебранда
ЦНС — центральная нервная система
Васкулит — поражение стенки сосуда любого калибра по типу очагового или сегментарного воспаления и некроза сосудистой стенки с последующим развитием ок-клюзивных изменений и ишемических расстройств в органах и тканях, которые кровоснабжаются соответствующими сосудами.
Системные васкулиты (СВ) характеризуются воспалительными и некротическими изменениями сосудистой стенки с вовлечением в патологический процесс сосудов разных регионов и любого калибра — от аорты до капилляров. СВ относятся к иммуновоспалительным ревматическим заболеваниям, которые характеризуются высокой распространенностью, трудностью ранней диагностики,
Сведения об авторах:
Дряженкова Ирина Валентиновна — гл. врач НУЗ ДКБ на ст. Ярославль ОАО РЖД; e-mail: [email protected]
быстрым развитием инвалидности и неблагоприятным прогнозом для жизни [1].
Дифференциальная диагностика также является довольно сложной, так как клиническая симптоматика СВ нередко характеризуется наличием «перекрещивающихся синдромов» [2—6].
По Международной классификации болезней десятого пересмотра — МКБ-10 (Женева, 1995) СВ включены в XIII класс «Системные поражения соединительной ткани» (М30—М31). Некоторые формы классифицируются в других рубриках: пурпура Шенлейна—Геноха ^69.0), болезнь Бехчета (М35.2), эссенциальная криоглобулинемия
Контактная информация:
Шилкина Наталия Петровна — проф., засл. деят. науки РФ, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней; тел.: +7(910)827-8924; e-mail: [email protected]
^89.1), облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера. Ш.1).
Предполагается существование нескольких патогенетических эффекторных механизмов повреждения сосудистого русла, лежащих в основе СВ: поражение сосудов, связанное с иммунными комплексами с органоспецифи-ческими антителами (АТ), АТ против лизосомальных ферментов гранулоцитов, нарушением клеточного иммунитета и образованием гранулем.
Не касаясь вопросов классификации васкулитов, можно отметить, что основное деление происходит по калибру пораженных сосудов и наличию гранулематозного воспаления.
В последние годы выявлено более раннее развитие атеросклероза у больных с аутоиммунными процессами [7—10], что подтвердили и полученные нами данные [11]. К тому же современная медикаментозная терапия васкулитов предполагает использование генно-инженерных биологических препаратов, особенно при васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматиче-скими антителами (АНЦА), что также обусловливает необходимость четкой диагностики [12—16].
Материалы и методы
В настоящей работе представлены результаты разработки этапов диагностического поиска при СВ.
Под наблюдением находилось 360 больных, при обследовании которых использованы классификационные критерии Американской коллегии ревматологов (АКР) [17] и собственные критерии [18], определены показатели иммунного статуса с исследованием гуморального и клеточного иммунитета, системы гемостаза, проведено сканирование сосудов, применены гистологические и иммуноморфологические методы.
Результаты
Алгоритм постановки диагноза включает ряд этапов.
I этап — выявление клинических признаков васкули-та. Поражение сосудов проявляется кожным синдромом, вовлечением слизистых оболочек, синдромом трофических расстройств, ишемическим синдромом, артериальной гипертонией (АГ), вовлечением вен и органными изменениями. Кожный синдром включает наличие «сосудистой бабочки», капилляритов, дигитальных язв и некрозов, периферической гангрены, узелков по ходу сосудов, панникулита, телеангиоэктазий, геморрагических высыпаний, ливедо, пальпируемой пурпуры. Поражение слизистых оболочек характеризуется энантемой, геморрагическими высыпаниями и язвенно-некротическими проявлениями. Синдром трофических расстройств определяется локальными трофическими изменениями кожи и трофическими язвами. При ишемическом синдроме отмечаются синдром перемежающейся хромоты верхних и нижних конечностей, а также висцеральные эквиваленты синдрома Рейно, ишемическая полинейропатия, ишеми-ческие поражения центральной нервной системы (ЦНС), регионарные ишемические расстройства, асимметрия пульсации артерий. Вовлечение вен характеризуется наличием флебитов и тромбозов.
Органные поражения при СВ касаются практически всех органов и систем ввиду широкой распространенности процесса. Изменения сердца проявляются коронар-
ным синдромом, миокардитом, миокардиодистрофией, вовлечением эндокарда и перикарда. Патология легких включает «сосудистую пневмонию», «летучие» инфильтраты в легких, инфарктную пневмонию, бронхоспасти-ческий синдром и плеврит. Вовлечение почек характеризуется наличием изолированного мочевого синдрома, гломерулонефрита, нефропатии, АГ и инфарктов почки. Патология пищеварительного тракта обусловлена язвами желудочно-кишечного тракта, тромбозом брыжеечных артерий, ишемическим абдоминальным синдромом. Поражения нервной системы проявляются асимметричной полинейропатией (полиневритом), несимметричными множественными мононевритами и патологией ЦНС в виде психозов, нарушений мозгового кровообращения, зрительных расстройств. При некоторых нозологических формах возможны вовлечение глаз, поражения верхних дыхательных путей и придаточных пазух полости носа.
II этап включает выявление клинических и лабораторных признаков системности процесса. Следует обращать внимание на наличие таких общепатологических симптомов, как лихорадка, потеря массы тела, артралгии, миалгии, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), анемия, вовлечение ряда органов и систем.
III этап предполагает разграничение первичного и вторичного характера васкулитных синдромов. Вторичные васкулиты сопровождают онкологические, инфекционные, гематологические заболевания, туберкулез, сепсис, аллергические, паразитарные и профессиональные болезни. Вторичные васкулиты типичны и для заболеваний ревматического профиля: системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита (РА), болезни Ше-грена и системной склеродермии.
IV этап — клинико-инструментальное исследование сосудов. Следует получить клинические и инструментальные доказательства поражения сосудов, учитывая данные анамнеза, клинического обследования, ангиографии, ан-гиосканирования, допплерографии, биомикроскопии и капилляроскопии. Поражения крупных артерий характеризуются ослаблением пульсации, наличием сосудистых шумов, аневризм, формированием коллатералей, асимметрией пульса и артериального давления (АД), данными ультразвуковых методов исследования. Вовлечение средних артерий включает ослабление или исчезновение пульсации, наличие тромбозов, аневризм, результаты ангио-сканирования. Патология мелких артерий определяется синдромом капилляротрофической недостаточности и изменениями микроциркуляторного русла при биомикроскопии. Наличие флебитов и тромбозов служит доказательством вовлечения в патологический процесс вен.
Так, преимущественное поражение крупных и средних артерий характерно для артериита Такаясу (сохранена терминология МКБ-10) и гигантоклеточного артериита; средних и мелких артерий — для облитерирующего тром-бангиита, болезни Кавасаки и некротизирующих васкулитов типа узелкового полиартериита, мелких артерий — для геморрагического васкулита, эссенциального крио-глобулинемического васкулита, эозинофильного ангиита, гранулематоза Вегенера, синдрома Черджа—Строс, микроскопического полиангиита, кожного лейкоцитокла-стического васкулита.
V этап — определение специфических маркеров поражения сосудистой стенки и проведение лабораторной диа-
Этапы диагностики системных васкулитов
гностики васкулита. Лабораторное обследование больных СВ включает выявление иммунных комплексов, аутоАТ, клеточных иммунных реакций, показателей повреждения эндотелия и предполагает определение антиэндотелиаль-ных АТ (АТ класса IgG к эндотелиальной клетке), АТ к сосудистому эндотелиальному клеточно-специфическому антигену, АТ к эластину, АТ к фосфолипидам, АНЦА, маркеров повреждения эндотелия типа фактора Виллебранда (ФВ), тромбомодулина и ангиотензинпревращающего фермента. Безусловно, выявление всех перечисленных факторов практически недоступно, но определение АТ к фосфолипидам, АНЦА и ФВ следует считать обязательным. По уровню СОЭ и С-реактивного белка (СРБ) уточняют активность иммуновоспалительного процесса.
VI этап — морфологическое исследование биопсий-ного материала как диагностический критерий с применением гистохимических и иммуноморфологических методов. Определяют тип васкулита и состав воспалительного клеточного инфильтрата. Описано несколько основных гистологических типов васкулита: некротизирующий или гранулематозный с различным количеством гигантских клеток, со смешанным клеточным составом, преобладанием нейтрофилов, наличием эозинофилов, лейко-цитокластический, лимфоцитарный, лимфоплазмоци-тарный васкулит, склерозирующий фиброз со скудным инфильтратом. Уточняют наличие особых признаков в виде одновременного наличия острых и затухающих сосудистых поражений, нормальных и пораженных сосудов, аневризм, микроаневризм, внесосудистых некротизиру-ющих гранулем.
VII этап — выделение основных патогенетических звеньев сосудистого повреждения: васкулиты, ассоциирующиеся с иммунными комплексами (геморрагический васкулит, васкулит при РА и СКВ, болезнь Бехчета, крио-глобулинемический васкулит); органоспецифическими АТ (синдром Гудпасчера — АТ к базальной мембране клубочков почек, болезнь Кавасаки — АТ к эндотелию); ва-скулиты, ассоциирующиеся с АНЦА (гранулематоз Веге-нера, микроскопический полиартериит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера); клеточно-опосредо-ванные васкулиты с образованием гранулем (височный артериит, болезнь Такаясу).
VIII этап — определение возможной этиологии васку-лита. Хотя этиология большинства первичных васкулитов неизвестна, не исключается роль вирусов (цитомегалови-руса, вируса гепатитов В и С, ВИЧ, парвовируса, вируса Эпштейна—Барр) и ряда бактерий, чаще грамположи-тельных. По возможности предпринимаются попытки определения АТ к перечисленным вирусам и характеристики микробного спектра содержимого носоглотки, мокроты. Предполагается выявление иммуногенетических маркеров васкулита.
IX этап — использование классификационных критериев АКР для уточнения формы васкулита [17].
Узелковый полиартериит — снижение массы тела более чем на 4 кг, livedo reticularis, боль и чувствительность в яичках, миалгии, слабость или гиперчувствительность ног, моно- или полинейропатия, диастолическое АД более 90 мм рт.ст., повышение уровня мочевины или креа-тинина в крови, наличие вируса гепатита В, артериогра-фические изменения и данные биопсии, свидетельствующие о наличии некротизирующего васкулита.
Синдром Черджа—Строс — бронхиальная астма, эо-зинофилия, аллергия в анамнезе, моно- или полинейропатия, непостоянные инфильтраты в легких, изменения в околоносовых пазухах.
Гранулематоз Вегенера — воспаление пазух полости носа или рта, изменения при рентгенологическом исследовании грудной клетки, осадок мочи, гранулематозное изменение при биопсии.
Пурпура Шенлейна—Геноха — пальпируемая пурпура, возраст пациента в начале болезни моложе 20 лет, приступы болей в животе, гранулоциты в стенке сосуда при биопсии.
Васкулит гиперчувствительности — возраст пациента старше 16 лет, употребление лекарств в начале болезни, пальпируемая пурпура, макулопапулезная сыпь, данные биопсии. В нашей стране эти две формы практически не различаются и объединяются термином «геморрагический васкулит».
Артериит Такаясу (в нашей стране чаще используется термин «неспецифический аортоартериит») — возраст пациента в начале болезни моложе 40 лет, перемежающаяся хромота, снижение пульса на плечевой артерии, разница АД на плечевых артериях более 10 мм рт.ст., шум на подключичных артериях и аорте, изменения на артериограмме.
Гигантоклеточный (височный) артериит — поражение височной артерии, возраст пациента в начале болезни старше 50 лет, повышение СОЭ, изменения при биопсии.
Для подтверждения облитерирующего тромбангиита предлагают использовать следующие критерии: мужской пол, возраст дебюта моложе 45 лет, курение, снижение пульсации на тыльной артерии стопы, перемежающаяся хромота нижних конечностей, трофические язвы, тромбофлебиты, при биопсии — деструктивно-продуктивный или продуктивный тромбоваскулит, при ангиосканирова-нии — сужение или окклюзия дистальных артерий конечностей.
X этап — постановка нозологического диагноза с указанием активности процесса, а также течения, распространенности поражения, органной патологии и функциональной недостаточности пораженного органа. Предложен индекс клинической активности васкулита (ИКАВ), причем учитываются признаки, обусловленные только им. В соответствии с клиническим значением каждому признаку присвоен определенный балл [19]. Шкала активности ва-скулита и детальная ее расшифровка представлены в монографии Е.Л. Насонова и соавт. «Васкулиты и васкулопа-тии» [20]. Среди значительного количества тестов наиболее целесообразными являются определение СОЭ, СРБ, ФВ, АНЦА, криоглобулинов и неоптерина. По шкалам, разработанным английскими исследователями из группы по изучению васкулитов [21], проводится оценка степени повреждения органов или систем при васкулитах с вычислением индекса повреждения. P. Bacon и соавт. [22] предложили проводить общую оценку состояния больных, так называемый логарифм общей интегральной оценки васку-лита (Vasculitis Integrated Total Assessment Log), который включает ИКАВ, индекс повреждения, а также индекс функциональной активности пациента. Последний представляет собой опросник из 36 пунктов, позволяющий оценить качество жизни больного васкулитом.
Представленные этапы диагностики СВ помогут в установлении нозологической формы, определении ак-
тивности процесса и назначении патогенетической терапии.
Обсуждение
Диагностика СВ до настоящего времени вызывает трудности, тем более, что при постановке диагноза используются классификационные критерии СВ, которые были разработаны АКР в основном для эпидемиологических исследований.
Определение таких лабораторных маркеров как СРБ, АНЦА, криоглобулины [23—26], следует использовать, как было указано выше, для уточнения активности иммунного воспаления. Для исключения других системных ревматических заболеваний в плане дифференциального диагноза реко-
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л. Перспективы лечения ревматических болезней в начале XXI века. Тер арх 2011; 5: 5—9.
2. Голоева Р.Г., Антипова А.В., Амансахетов Р.Б. Дифференциальная диагностика гранулематоза Вегенера и болезни Бех-чета. Науч-практ ревматол 2008; 4: 79—82.
3. Булеева И.М., Дворецкий Л.И. Синдром Чарджа—Строс. Практикующий врач сегодня 2010; 2: 53—59.
4. Овчаренко С.И., Щендрина И.С., Троицкая М.П. Ревматическая полимиалгия и гигантоклеточный артериит. Леч врач 2011; 7: 29—33.
5. Bacon P. The spectrum of Wegener's granulomatosis and disease relapse. N Engl J Med 2005; 352 (4): 330—332.
6. Salvarani C., Cantini F., Hunder G.G. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. Lancet 2008; 372 (9634): 234—245.
7. Моисеев С.В., Стрижаков Л.А., Диттерле В.Е. и др. Частота сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с системными васкулитами. Клин фармакол тер 2011; 20 (3): 30—34.
8. Frostegard J. Atherosclerosis in patients with autoimmune disorders. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2005; 25: 1776—1785.
9. Shoenfeld Y., Gerli R, Dorial A. et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation 2005; 112: 3337—3347.
10. Abou-Raya A., Abou-Raya S. Inflammation: a pivotal link between autoimmune diseases and atherosclerosis. Autoimmun Rev 2006; 5 (5): 331—337.
11. Шилкина Н.П., Дряженкова И.В. Системные васкулиты и атеросклероз. Тер арх 2007; 3: 84—92.
12. Кривошеев О.Г., Смитиенко И.О., Асланиди И.П., Мухортова О.В. Стойкая ремиссия аортоартериита Такасу, индуцированная длительным лечением инфликсимабом и подтвержденная повторной позитронно-эмиссионной томографией. Тер арх 2008; 10: 90—93.
13. Бекетова Т.В. Перспективы применения ритуксимаба при васку-литах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматиче-скими антителами. Науч-практ ревматол 2010; 4 (прил. 1): 80—90.
14. Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г., Новиков П.И. и др. Грануле-матоз Вегенера тяжелого течения, успешно леченный ритук-симабом. Тер арх 2010; 6: 53—55.
15. Jones R.B., Ferraro A.J., Chaudhry A.N. et al. A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthr Rheum 2009; 60: 2156—2168.
16. Lovric S., Erdbruegger U., Kumpers P. et al. Rituximab as rescue therapy in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vas-culitis: a single-сenter experience with 15 patients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 79—185.
17. Hunder G.G., Arend W.P., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Arthr Rheum 1990; 33: 1065—1067.
мендуется определять антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор, антифосфолипидные АТ, АТ к нативной ДНК.
Раннее развитие атеросклероза у больных этой категории приводит к изменению клинической симптоматики, увеличению риска развития прежде всего сердечнососудистых заболеваний [7, 27, 28]. Использование новых лекарственных схем с применением генно-инженерных биологических препаратов [29—31] и антигенных наноси-стем [32] увеличивает продолжительность жизни больных СВ и обусловливает необходимость длительного диспансерного наблюдения этого контингента больных.
Безусловно, для выработки отечественных диагностических критериев и апробации логарифма общей интегральной оценки васкулита необходимо проведение многоцентровых клинических исследований.
18. Шилкина Н.П., Полтырев А.С., КауфманЕ.В. и др. Классификационные критерии системных васкулитов. Клин ревматол 1994; 3: 21—26.
19. LuqmaniR.A., Bacon P.A., Moots R.J. et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med 1994; 87: 671—678.
20. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и ва-скулопатии. Ярославль: Верхняя Волга 1999.
21. Exley A.R., Bacon P.A., Luqmani R.A. et al. Development and initial validation of the vasculitis damage index for the standardized clinical assessement of damage in the systemic vasculitides. Arthr Rheum 1997; 40: 371—380.
22. Bacon P.A., Moots R.J., Exley A.R. et al. Vital assessement of vasculitis. Clin. Exp Rheum 1995; 13: 275—278.
23. Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Инновационные технологии в лабораторной диагностике ревматических заболеваний. Науч-практ ревматол 2010; 2: 13—20.
24. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. Современные технологии и перспективы лабораторной диагностики ревматических заболеваний. Тер арх 2010; 5: 5—9.
25. Black S., Kushner I., Samols D. C-reactive protein. J Biol Chem 2004; 47 (6): 487—490.
26. Du Clos T.W. C-reactive protein as a regulator of autoimmunity and inflammation. Arthr Rheum 2003; 48 (6): 1475—1477.
27. Стрижаков Л.А., Кривошеев О.Г., Семенкова Е.Н. Клинические варианты поражения сердца при системных васкули-тах. Тер арх 2008; 5: 5—8.
28. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. New Engl J Med 2005; 352: 1685—1695.
29. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Диатроптов М.Е., Насонов Е.Л. Подход к прогнозированию терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Науч-практ ревматол 2009; прил. 3: 3—17.
30. Новиков П.И., Кривошеев О.Г., Семенкова Е.Н. Опыт использования моноклональных антител к рецепторам CD20 (ри-туксимаба) у больных с поражением почек при гранулемато-зе Вегенера. Тер арх 2011; 11 : 70—76.
31. Aouba A., Pagnnoux C., Bienvenu B. et al. Analysis of Wegener's granulomatosis responses to rituximab: current evidence and therapeutic prospects. Clin Rev Allergy Immunol 2008; 34: 65—73.
32. Александров А.В., Гонтарь И.П., Алехина И.Ю., Зборовский А.Б. Перспективы применения антигенных наносистем в диагностике и лечении воспалительных ревматических заболеваний. Тер арх 2009; 4: 48—51.
Поступила 28.03.2012
