CC BY
534
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
© БЕСПАЛОВА И.Д., РЯЗАНЦЕВА Н.В., КАЛЮЖИН В.В., АФАНАСЬЕВА Д.С., МУРАШЕВ Б.Ю., ОСИХОВ И.А. — 2013 УДК 616-008.9-092:616-002-02
СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ В ПАТОГЕНЕЗЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И АССОЦИИРОВАННЫХ С НИМ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Инна Давидовна Беспалова, Наталья Владимировна Рязанцева, Вадим Витальевич Калюжин,
Дарья Сергеевна Афанасьева, Борис Юрьевич Мурашев, Иван Анатольевич Осихов (Сибирский государственный медицинский университет, Томск, ректор — д.м.н., проф., акад. РАМН В.В. Новицкий)
Резюме. В научном обзоре обобщены научные данные о роли медиаторов воспаления и цитокинов в патогенезе всех компонентов метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний. Проанализированы результаты крупных отечественных и зарубежных исследований по оценке прогностического значения различных маркеров системного воспаления.
Ключевые слова: метаболический синдром, системное воспаление, цитокины, медиаторы воспаления.
SYSTEMIC INFLAMMATION IN PATHOGENESIS OF METABOLIC SYNDROME AND ASSOCIATED DISEASES
I.D.Bespalova, N.V.Ryazantseva, V.V.Kalyuzhin, D.S.Afanasyeva, B.Yu.Myrashev, I.A.Osikhov (Siberian State Medical University, Tomsk, Russia)
Summary. The scientific data on the role of inflammatory mediators and cytokines in the pathogenesis of all the components of the metabolic syndrome and diseases associated with is summarized in the scientific review. The results of constitutive domestic and foreign evaluation studies of prognostic value of various markers of systemic inflammation have been analyzed.
Key words: metabolic syndrome, systemic inflammation, cytokines, inflammatory mediators.
Воспаление — это одна из типовых защитных реакций на местное повреждение, присущая всем млекопитающим, его классические внешние признаки известны с античных времён. Эволюция взглядов на природу воспаления на протяжении всей истории человечества во многом является отражением развития фундаментальных патофизиологических представлений о реакции организма на повреждение. Активное развитие иммунологии, молекулярной биологии, биохимии создало фундаментальные предпосылки для углубления знаний по ключевым медицинским вопросам [7]. Обобщение большого количества новых данных позволило выйти на качественно новый уровень понимания воспаления как универсального патологического процесса, лежащего в основе большого числа заболеваний, в том числе и заболеваний неинфекционной природы.
В последнее время под пристальным вниманием широкого круга специалистов находится, так называемый метаболический синдром (МС) — комплекс клинических, гормональных и метаболических нарушений. Компоненты МС — абдоминальное ожирение, инсули-норезистентность, артериальная гипертензия (АГ), дис-липидемия — относятся к модифицируемым факторам риска развития и неблагоприятного течения целого ряда распространенных социально значимых заболеваний, среди которых особое место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сахарный диабет 2 типа (СД 2) [6, 9, 10, 12].
Одним из наиболее обсуждаемых в последние годы процессов, консолидирующих компоненты МС и ассоциированные с ним заболевания является хроническое воспаление [6]. Трактовка значимости воспаления, при выше перечисленных заболеваниях, в настоящее время существенно расширилась и охватывает не только локальные воспалительные реакции, но и системное воспаление, которое, в отличие от локального, более демонстративно и доступно для исследования в условиях клиники. Интенсивные иммунологические исследования последних лет позволили выявить общие особенности в патогенезе ряда заболеваний, которые имеют различные клинические проявления, но в патогенез которых вовлечены иммуннокомпетентные клетки, ре-
гуляторные молекулы (цитокины и хемокины) и соответствующие рецепторы [7].
Прямая связь выраженности основных клиниколабораторных проявлений метаболического синдрома, а также риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и СД 2 с уровнем маркеров системного воспаления убедительно показана в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях [16,
20, 21, 28, 30, 40, 69]. Этот факт послужил основанием для того, чтобы признать проявления хронического субклинического воспалительного процесса в качестве компонента МС [35,37]. Накоплено большое количество эпидемиологических данных, свидетельствующих о прогностической значимости маркеров воспаления в отношении развития нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, СД 2 типа, атеросклероза [57]. Исчерпывающие данные последних десятилетий, показывают, что атеросклеротический процесс регулируется воспалительными механизмами [29, 68]. После достигнутой ремиссии воспалительного процесса наблюдалась нормализация уровня глюкозы в сыворотке крови и чувствительности к инсулину.
В настоящее время существует две точки зрения, объясняющие участие медиаторов воспаления в патогенезе МС и ассоциированных с ним заболеваний. Первая основана на том, что системный воспалительный ответ запускается развивающимся интраартериальным воспалением, в котором артериальные пристеночные макрофаги секретируют провоспалительные цитокины в ответ на множественные стимулы. Согласно второй точке зрения, хроническую вялотекущую воспалительную реакцию индуцируют экстраваскулярные стимулы. К активаторам иммунной системы относят курение, нагрузку насыщенными транс-жирами, омега-6 жирными кислотами и углеводами с высоким гликемиче-ским индексом, инфекцию (хронический периодонтит и др.), низкую двигательную активность и ожирение. Результатом и того и другого патогенетического пути может быть запуск воспалительного каскада, ведущего в конечном итоге к инсулинорезистентности и атеросклерозу [35].
В качестве маркеров воспаления, в первую очередь,
рассматривают острофазные белки (ОБ) — это белки коагуляции (фибриноген, протромбин), транспортные белки (церулоплазмин, гапроглобин, ферритин, С-реактивный белок (СРБ) и др.), которые выполняют функции медиаторов иммунной системы. ОБ синтезируются в печени, их синтез регулируется рядом цитоки-нов, повышенный уровень которых в сыворотке крови также является признаком системного воспалительного ответа [7].
В доступных литературных данных сложно найти однозначные ответы на ряд принципиально важных вопросов: являются ли проявления воспаления маркерами или медиаторами инсулинорезистентности и/или кардиоваскулярной болезни, а также являются ли эти параметры повышенными вторично по отношению к развивающемуся атеросклерозу или они отражают прямую причину ускоренного атерогенеза? В связи этим нам представляется важным понять патогенетическую роль медиаторов системного воспалительного ответа при каждом из компонентов такого сложного симпто-мокомлекса как МС и при ассоциированных с ним патологических процессах. Это — основная цель данного обзора.
Артериальная гипертензия и воспаление
Во всех классификациях АГ рассматривается как один из компонентов МС [2, 6, 9, 12]. Все чаще в патогенезе АГ описывают иммунные механизмы. Нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета и увеличение концентрации маркеров воспаления в сыворотке крови обнаружены даже на начальных этапах развития гипертонической болезни (ГБ), на ранних стадиях поражения стенки сосудов при АГ. Важная роль в прогрессировании сосудистых и органных нарушений при АГ принадлежит воспалению и окислительному стрессу (ОС) [5, 14, 17, 27]. Свободнорадикальное окисление приводит к нарастанию концентрации вазоактивных веществ, обладающих вазопрессорными эффектами, что способствует нарушению системы регуляции АД.
Одним из индикаторов субклинического воспаления является С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом (вчСРБ). Признание высокого прогностического значения вчСРБ нашло отражение в современных рекомендациях по АГ [2]. Интерес к показателям цитокинового статуса связан с участием иммунных механизмов в развитии вазокон-стрикции, ремоделировании артерий и ускорении процессов атерогенеза при АГ. Исследование провоспали-тельного статуса у практически здоровых лиц с разным уровнем артериального давления (АД) и у больных гипертонической болезнью 1 стадии показало, что с повышением АД уровень провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкинов (IL) 1, 8 увеличивается, причем корреляционные связи начинают отмечаться уже в группе лиц с нормальным АД. Обнаружена взаимосвязь продолжительности АГ с вчСРБ и фибриногеном [16, 47]. В экспериментальной модели установлен механизм, объясняющий роль ФНОа в патогенезе АГ. ФНОа стимулирует продукцию эндотелина 1 [50] и ангиотензиногена [24] in vitro. На крысиной модели спонтанной гипертензии синтез и секреция ФНОа увеличивалась в ответ на липополисахаридную стимуляцию в сравнении с контролем (животные без гипертензии); матричная РНК (mRNA) ангиотензиногена увеличивалась после стимуляции ли-пополисахаридом у первых, но не у последних [61].
IL-6 й многофункциональный цитокин, продуцируемый различными клетками, в том числе иммунными клетками, эндотелиальными клетками, фибробласта-ми и жировой тканью, который является медиатором воспаления. IL-6 стимулирует центральную нервную систему и симпатическую нервную систему, что может приводить к АГ [23, 64]. IL-6, возможно, увеличивает и одновременно модифицирует окислительно-восстановительное состояние сосудистой стенки при хронической артериальной гипертензии, как происходит в
некоторых моделях гипертензии на животных [41], и в такой сосудистой стенке может вести к избыточному формированию коллагена [43]. Наконец, IL-6 может способствовать гипертензии через воздействие на экспрессию ангиотензиногена, приводя к повышенной концентрации ангиотензиногена II, который является потенциальным вазоконстриктором [35, 48].
Система комплемента, которая играет важную роль в общей резистентности организма и инициации и регуляции воспаления, также является вовлеченной в регуляцию АД. Показано, что плазменные концентрации С3 компонента комплемента ассоциированы с уровнем АД и параллельно со степенью инсулинорезистентно-сти [58, 59].
Дисдипидемия и воспаление
Дислипидемия при МС проявляется в первую очередь повышением концентрации в сыворотке крови липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) и снижением концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В литературе последних лет есть информация, объясняющая патогенетическую взаимосвязь между маркерами системного воспаления и нарушением липидного обмена в основном в условиях инфекционного процесса разной природы.
ФНОа оказывает важное влияние на липидный обмен всего организма путем увеличения уровня сывороточных ТГ in vivo и путем стимуляции продукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [45]. Гипертриглицеридемия хорошо описана у пациентов с частыми инфекциями и хронической секрецией ци-токинов, как, например, у пациентов со СПИД. При СПИДе другие цитокины (в частности интерферон-а) также способствуют гипертриглицеридемии [33]. Уровень плазменного ФНОа положительно коррелирует с ТГ у здоровых людей и пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и отрицательно с холестерином ЛПОНП у последних [49, 70].
Интенсивность, продолжительность и распределение по времени гиперсекреции ФНОа может способствовать объяснению противоположных эффектов этого цитокина на метаболизм холестерина. В патологических условиях, таких как хроническая инфекция, разные концентрации ФНОа от умеренно до значительно повышенных могут запускать такие пути метаболизма холестерина, как повышенная экспрессия рецепторов ЛПОНП, ведущая к повышенному клиренсу липопро-теинов, повышенному превращению вновь синтезированного холестерина в желчные кислоты, или повышенной этерификации и накоплению холестерина [26,
28, 44, 54].
Изучено плейотропное влияние IL-6 на метаболизм. Предполагается, что IL-6 несет ответственность за липидные нарушения, наблюдаемые у пациентов с синдромом инсулинорезистентности. Такая гипотеза основана на данных о повышенных концентрациях в крови IL-6 и маркеров острофазного ответа, включая СРБ параллельно с дислипидемией (повышенные концентрации в плазме холестерина ЛПНП и ТГ) у пациентов с этим симптомокомплексом [67].
IL-6 ингибирует активность липопротеинлипазы адипоцитов и индуцирует увеличение секреции ТГ печенью у крыс. У человека инфузия IL-6 ведет к повышению концентрации свободных жирных кислот (СЖК) [60]; ТГ натощак, ЛПОНП и свободные жирные кислоты после нагрузки глюкозой взаимосвязаны с сывороточной концентрацией IL-6 [36]. Уровень СЖК при МС повышен в результате активации липолиза в адипоци-тах тучных людей. Считают, что СЖК воздействуя на воспалительные киназы, способствуют активации фактора транскрипции.
Связь между воспалением, инсулинорезистентно-стью и ишемической болезнью сердца может осуществляться посредством различных путей, в том числе через обмен жирных кислот, которые поступают с пищей. Продукция IL-1fi, ФНОа, IL-6 и гранулоцитарный
и макрофагальный колониестимулирующий фактор периферических мононуклеарных клеток уменьшается после употребления в пищу полиненасыщенных жирных кислот у женщин [32, 56]. Докозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты ингибируют in vitro продукцию эндотелиальными клетками человека IL-6. Докозагексаеновая кислота также уменьшает экспрессию IL-6 в ответ на различные стимулы [31]. Наоборот, употребление большого количества гидрогенизирован-ных жиров увеличивает продукцию IL-6 и ФНОа [46].
Абдоминальное ожирение и воспаление
Абдоминальное ожирение занимает особое место в патогенезе метаболического синдрома. Согласно дефинициям Международной диабетической федерации (IDF) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) абдоминальное ожирение является обязательным компонентом МС [2, 6, 9, 12]. Выделение абдоминального ожирения как основного компонента МС имеет большое значение для практической медицины. Это связано с тем, что выраженность абдоминального ожирения можно легко контролировать, достаточно лишь измерить ряд антропометрических показателей, самыми простыми из которых являются окружность талии и индекс окружность талии/окружность бедер.
Результаты интенсивно проводимых в течение последнего десятилетия экспериментальных и клинических научных исследований, главным образом зарубежных, заставили иначе взглянуть на роль жировой ткани в организме. Выявлен новый феномен: ожирение сопровождается воспалением жировой ткани (ВЖТ), которое протекает с инфильтрацией жировой ткани иммуннокомпетентными клетками. Причем выраженность этого воспаления четко коррелирует со степенью ожирения. Поскольку воспалительная реакция реализуется в ткани хорошо васкуляризированной и иннервированной, доля которой может составлять до 50% и более от всей массы тела, то уже в силу этого следует ожидать системных проявлений. То есть локальные воспалительные процессы в жировой ткани сопровождаются хроническим слабовыраженным системным воспалением, ведущим проявлением которого является повышение белков острой фазы, и в первую очередь СРБ. В настоящее время установлено, что жировая ткань продуцирует множество гормоноподобных веществ, медиаторов, цитокинов и химокинов, которые получили общее наименование адипокины или адипоцитокины, действующие как на местном, так и на системном уровне. Среди описанных в последние годы адипокинов, особый интерес вызывают маркеры воспаления, наиболее изученными из которых, являются все те же ФНОа и IL-6. Установлено, что ФНОа синтезируется не только макрофагами, но и адипоцитами и клетками стромы. Преобладает мнение, что ФНОа реализует свое действие преимущественно ауто- и паракринным путем. Концентрация его в тканях в сотни раз больше, чем в крови. Его местные эффекты: снижение чувствительности жировой ткани к инсулину, стимуляция липогенеза и роста адипоцитов. Кроме того ФНОа может реализовывать и системные эффекты путем активации синтеза жирных кислот и повышения их концентрации в крови, за счет угнетения секреции адипонектина и регуляции продукции IL-6 [19-21, 55].
До 30% циркулирующего IL-6 синтезируется жировыми клетками. Его секреция в висцеральной жировой ткани в несколько раз выше, чем в подкожной. Предполагают, что этот адипокин также как ФНОа, оказывает свое действие аутокринным и паракринным путем. Особенностью IL-6 является то, что он оказывает противоположное влияние на разные ткани. Развитие инсулинорезистентности под действием IL-6 установлено лишь в отношении жировых клеток и гепатоцитов. В мышечной и нервной ткани этот цитокин даже повышает чувствительность к инсулину. Положительная связь между различными антропометрическими параметрами ожирения и плазменными уровнями IL-6 описана
для мужчин и женщин в постменопаузе (известно, что эстрогены являются ингибиторами секреции IL-6) [22,
34, 39, 51, 52].
Нарушение углеводного обмена и воспаление
Инсулинорезистентность, по мнению большинства исследователей, является ключевым звеном патогенеза МС, а нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемия натощак одни из составляющих его компонентов. Для СД 2 типа, как для конечной точки этих состояний, характерно поражение сосудов, которое в последнее время рассматривают не как осложнение, а как одно из проявлений основного заболевания, поскольку изменения в сосудах обнаружены и при явном СД, и при нарушенной толерантности к глюкозе [15]. Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли воспалительных реакций и активации иммунной системы в развитии СД 2 типа и ассоциированных с ним состояний. Ряд зарубежных авторов объясняют взаимосвязь нарушения углеводного обмена с вялотекущим воспалением регулирующей ролью инсулина [25, 42, 48, 51, 53, 62, 66]. Маркеры системного воспаления при СД 2 типа впервые описаны в 1989 году в работах J.P. MacMillan [65]. У пациентов с СД были обнаружены повышенные уровни СРБ, фибриногена, сывороточного амилоида, сиаловой кислоты и орозомукоидов, причем СРБ, фибриноген, амилоид и ингибитор активатора плазминогена были отнесены к предикторам СД [35, 38].
Предполагается, что СД 2 типа — результат острофазовых воспалительных реакций, во время которых происходит высвобождение цитокинов. Цитокины могут приводить к нарушению функции и индукции апоп-тоза fi-клеток поджелудочной железы. Апоптотические клетки активируют иммунную систему, а гипергликемия индуцирует экспрессию провоспалительных молекул fi-клетками [53].
Патогенетическую роль цитокинов при синдроме инсулинорезистентности изучали в основном в экспериментах на модели животных. Основными цитокина-ми, участвующими в патогенезе СД 2 типа, являются IL-1fi, ФНОа, IL-6. У человека, в отличие от лабораторных животных, не подтверждена роль IL-1fi в апоптозе fi-клеток поджелудочной железы. IL-1fi усиливает токсическое действие СЖК. В проспективных исследованиях показано, что повышение сывороточной концентрации IL-1fi и IL-6 ассоциируется с трехкратным повышением риска развития СД по сравнению с группой контроля. ФНОа и IL-6 могут нарушать действие инсулина за счет влияния на сигнальные пути после их соединения с рецепторами на миоцитах и гепатоцитах. ФНОа вызывает увеличение адгезии лейкоцитов к эндотелию, способствует увеличению адгезионных молекул и эндотели-на-1, экспрессии матричных металлопротеиназ и подавлению экспрессии NO-синтазы. Все это свидетельствует о роли ФНОа в патогенезе эндотелиальной дисфункции при СД 2 типа. IL-6 выполняет как противо-, так и провоспалительное действие, а его дисрегуляция может играть как защитную, так и провоцирующую роль в развитии воспаления. IL-6 влияет на метаболизм глюкозы за счет воздействия на клетки скелетной мускулатуры, адипоциты, гепатоциты и fi-клетки поджелудочной железы. Противовоспалительное действие IL-6 проявляется тем, что он нивелирует воспаление низкой степени выраженности, индуцированное другими провоспали-тельными медиаторами [4, 15].
Атеросклероз и воспаление
Разработка современных подходов к изучению патогенеза, клинических проявлений, диагностики и лечения атеросклеротического поражения сосудов — одна из актуальнейших задач современной кардиологии. Факторы риска этих патологических процессов во многом совпадают, общим для этих состояний, по мнению ряда исследователей, является латентный воспалительный процесс [6].
Многочисленные клинико-патологические и экспериментальные исследования последних лет свидетель-
ствуют об участии иммунных механизмов в поражении сосудистой стенки при атеросклерозе. Все морфологические изменения стенок артерий: утолщение внутреннего слоя, некроз срединного слоя, сегментарная пролиферация клеток внутреннего и срединного слоев, отложение кальция и липидов, образование тромбов — есть результат воспаления. Причем признаки воспаления эндотелия появляются раньше видимых изменений интимы. Клетки эндотелия человека способны продуцировать широкий спектр про- и противоспалительных цитокинов. Помимо эндотелиоцитов, продуцировать или реагировать на цитокины способны клетки гладкой мускулатуры сосудов, дендритные клетки, макрофаги и Т-лимфоциты. Воспалительная теория атерогенеза подтверждается обнаружением в крови больных ИБС повышенного количества маркеров системного воспалительного ответа, в первую очередь белков острой фазы (СРБ, фибриноген и др.), цитокинов и белковых молекул — медиаторов межклеточных коммуникаций при воспалении. Изучена взаимосвязь провоспалительных цитокинов (ГЬ-1, 1Ъ-8, ФНОа) и уровня СРБ с комплексом интима-медиа (КИМ) [1, 3, 8, 10 — 15, 63]. Полагают, что при атеросклерозе нарушается баланс про- и проти-воспалительных сигналов, который предназначен сдерживать развитие воспаления, и запускается самопод-держивающийся механизм повреждения [71].
Заключение
Изучение патогенеза заболеваний, объединенных рамками метаболического синдрома, относящихся к так называемым «болезням цивилизации» — актуальная задача современной медицинской науки. Общими также для этих заболеваний являются причины: наследственная предрасположенность и образ жизни. Интенсивный рост заболеваемости и смертности от осложнений СД 2
типа и атеросклероза разной локализации последние 2 десятилетия нельзя объяснить наследственными причинами, тогда как образ жизни человечества в этот период времени изменился кардинально во всем мире. В этой связи точка, зрения о том, что хронический суб-клинический воспалительный процесс контролируется раздраженной внешними воздействиями иммунной системой, среди которых гиподинамия, курение, пищевая нагрузка насыщенными транс-жирами и углеводами с высоким гликемическим индексом и др. кажется весьма убедительной. Это подтверждается и тем, что он протекает по одному сценарию с участием одних и тех же иммуннокомпетентных клеток, с выделением одних и тех же цитокинов и белков острой фазы, с примерно одинаковыми метаболическими нарушениями.
Анализ научной литературы позволяет думать, что воспаление не только является связующим звеном патогенеза МС и ассоциированных с ним заболеваний, но и лежит в основе развития метаболических нарушений и их осложнений.
В настоящее время все чаще рассматривается возможность использования цитокинов в качестве мишеней терапии различных заболеваний, в том числе и атеросклероза и СД 2 типа. Однако этому препятствуют недостаточные знания механизмов их патофизиологического действия. Плейотропные эффекты их в организме, противоположные воздействия на разные ткани и сложные их взаимодействия между собой требуют дальнейшего изучения.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения и науки в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы (государственное соглашение №8601).
ЛИТЕРАТУРА
1. Алекперов Э.З., Наджаров Р.Н. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе // Кардиология. — 2010. — №6. — С. 88-91.
2. Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. Кардиология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 1232 с.
3. Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль С-реактивного белка и других маркеров острой фазы воспаления при атеросклерозе // Клиническая медицина. — 2006. — №5. — С. 25-29.
4. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Исикова Х.В. и др. Субклиническое воспаление и окислительный статус у больных с нелеченым сахарным диабетом 2 типа // Артериальная гипертензия. — 2008. Т.14. — №3. — С. 151-161.
5. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Доготарь О.А. и др. Характеристика субклинического воспаления у больных неосложненной артериальной гипертонией // Артериальная гипертензия. — 2006. Т.12. — №3. — С. 216-221.
6. Маколкин В.И. Метаболический синдром. — М.: Медицинское информационное агентство, 2010. — 144 с.
7. Маянский Д.Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии: руководство для врачей. — Новосибирск, 1997. — 249 с.
8. Мустафина О.Е., Тимашева Я.Р. Цитокины и атеросклероз: молекулярные механизмы патогенеза // Молекулярная медицина. — 2007. — С.56-64.
9. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Рекомендации экспертов Всероссийского общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). — М.: Доктор. Ру, 2010. — 18 с.
10. Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец О.В. и др. Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца // Кардиология. — 2009. — №9. — С. 59-65.
11. Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец О.В. и др. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца // Кардиология. — 2010. — №2. — С. 69-72.
12. Ройтберг ГЕ. Метаболический синдром. — М.: МЕД-пресс-информ, 2007. — 224 с.
13. Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Зыков К.А. и др. Роль гуморальных воспалительных факторов в патогенезе ишемической болезни сердца // Кардиология. — 2009. — №1. — С. 4-8.
14. Туев А.В., Карпунина Н.С. Маркеры воспаления при
артериальной гипертензии и некоторых формах ишемической болезни сердца: клиническая и прогностическая значимость // Артериальная гипертензия. — 2011. — Т.17. — №6. — С. 550554.
15. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и др. Воспалительные реакции у больных ишемической болезнью сердца и сопутствующим ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Клиническая медицина. — 2008. — №1. — С. 27-30.
16. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка Н.Н. и др. Изучение факторов воспаления у больных метаболическим синдромом // Лечебное дело. — 2010. — №4. — С. 50-56.
17. Шаврин А.П., Головской Б.В. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления // Цитокины и воспаление. — 2006. — Т. 5. № 4. — С.10-12.
18. Шаврин А.П., Ховаева Я.Б., Черешнев В.А. и др. Маркеры воспаления в процессе развития атеросклероза // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. —Т.8. №3. — С. 13-15.
19. Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 1.
Морфологические и функциональные проявления //
Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т.55. №4. — С. 44-49.
20. Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 2.
Патогенетическая роль при сахарном диабете 2-го типа // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т.55. №5. — С. 43-48.
21. Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 3.
Патогенетическая роль в развитии атеросклероза // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55. №6. — С. 40-45.
22. Banos G., Medina-Campos O.N., Maldonado P.D., et al. Antioxidant enzymes in hypertensive and hypertriglyceridemic rats: Effect of gender // Clinical and Experimental Hypertension. —
2005. — №1. — P. 45-57.
23. Besedovsky H.O., Del Rey A. Immune-neuro-endocrine interactions. // Endocr Rev. — 1996. — № 17. — P. 64-102.
24. Brasier A.R., Li J., Wimbish K.A. Tumor necrosis factor activates angiotensinogen gene expression by the Rel A transactivator. // Hypertension. — 1996. — № 27. — P. 1009-1017.
25. Campos S.P., Baumann H. Insulin is a prominent modulator of the cytokine-stimulated expression of acute-plasma protein genes. // Mol. Cell. Biol. — 1992. — № 12. — P. 1789-1797.
26. Carvajal K., Banos G. Myocardial function and effect of serum in isolated heart from hypertriglyceridemic and hypertensive
rats // Clinical and Experimental Hypertension. — 2002. — №24(4). — P. 235-248.
27. Chae C.U., Lee R.T., Rifai N., et al. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men. // Hypertension. —
2001. — №38. — P. 399-403.
28. DallmeierD, Larson M, Vasan R., et al. Metabolic Syndrome and Inflammatory Biomarkers: a community-based cross-sectional Study at the Framingham Heart Study // Diabetology and Metabolic Syndrome. — 2012. — № 4(1). — P. 28.
29. Danesh J., Whincup P., Walker M., et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: a prospective study and updated meta-analyses. // BMJ. — 2000. — Vol. 321. — P. 199-204.
30. Das U.N. Is metabolic syndrome X an inflammatory condition? // Experimental Biology and Medicine (Maywood). —
2002. — №227 (11). — P. 989-997.
31. De Caterina R., Liao J.K., Libby P. Fatty acid modulation of endothelial activation. // Am. J. Clin. Nutr. — 2000. — № 71. — P. 213-223.
32. Endres S., Ghorbani R., Kelley V.E, et al. The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells. // N. Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 320. — P. 265-271.
33. Fernandez-Miranda C., Pulido F., Carrillo J.L., et al. Lipoprotein alterations in patients with HIV infection: relation with cellular and humoral immune markers. // Clin Chim Acta. — 1998. — № 274. — P. 63-70.
34. Fernandez-Real J.M., Vayreda M, Richart C., et al. Circulating interleukin 6 levels, blood pressure and insulin sensitivity in apparently healthy men and women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — № 86. — P. 1154-1159.
35. Fernandes-Real J.M. Ricard Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome // Endocrine Rev. — 2003. №24 (3). — P. 278-301.
36. Fernandez-Real J.M., Broch M., Vendrell J., et al. Interleukin 6 gene polymorphism and lipid abnormalities in healthy subjects. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — № 85. — P. 1334-1339.
37. Festa A., DAgostino Jr. R., Howard G., et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). // Circulation. — 2000. — № 102. — P. 42-47.
38. Festa A., DAgostino R., Tracy R.P., et al. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. // Diabetes. — 2002. — № 51. — P. 11311137.
39. Fried S.K., Bunkin D.A., Greenberg A.S. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — № 83. — P. 847-850.
40. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // Journal of Clinical Investigation. — 2004. — №114(12). — P.1752-1761.
41. Gonzalez W., Fontaine V., Pueyo M.E., et al. Molecular plasticity of vascular wall during N(G)-nitro- L-arginine methyl ester-induced hypertension: modulation of proinflammatory signals. // Hypertension. — 2000. — №36. — P. 103-109.
42. Greenfield J.R., Campbell L.V. Relationship between inflammation, insulin resistance and type 2 diabetes: ‘cause or effect’? // Current Diabetes Reviews. — 2006. — №2(2). — P. 195211.
Abstract / FREE Full Text 43. Greenwel P., Iraburu M.J., Reyes-Romero M., et al. Induction of an acute phase response in rats stimulates the expression of a 1(I) procollagen messenger ribonucleic acid in their livers. Possible role of interleukin-6. // Lab. Invest. — 1995. — № 72. — P. 83-91.
44. Grunfeld C., FeingoldK.R. Regulation of lipid metabolism by cytokines during host defense. // Nutrition. — 1996. — 12(Suppl. 1). — P. 24-26.
45. Grunfeld C., Feingold K.R. Role of cytokines in inducing hyperlipidemia. // Diabetes. — 1992. — № 41 (Suppl. 2). — P. 97101.
46. Han S.N., Leka L.S., Lichtenstein A.H., et al. Effect of hydrogenated and saturated, relative to polyunsaturated, fat on immune and inflammatory responses of adults with moderate hypercholesterolemia. // J. Lipid Res. — 2002. — № 43. — P. 445452.
47. Intengan H.D., Schiffrin E.L. Vascular remodeling in hypertension: roles of apoptosis, inflammation, and fibrosis // Hypertension. — 2001. — №38 (3). — P. 581-587.
Abstract / FREE Full Text 48. Jones S.A. Hotiuchi S. Topley P., et al. The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease // FASEB J. — 2001. — №15. — P. 43-58.
49. Jovinge S., Hamsten A., Tornvall P, et al. Evidence for a role of tumor necrosis factor a in disturbances of triglyceride and glucose metabolism predisposing to coronary heart disease. // Metabolism. — 1998. — № 47. — P. 113-118.
50. Kahaleh M.B., Fan PS. Effect of cytokines on the production of endothelin by endothelial cells. // Clin. Exp. Rheumatol. — 1997. — № 15. — P. 163-167.
51. Kamimira D., Ishihara K., Hirano T. IL-6 signal transduction and its physiological roles: the signal orchestration model // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. — 2003. — №149. — P. 1-38.
52. Keaney J.F., Larson M.G., Vasan R.S., et al. Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham study // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2003. — №23(3). — P. 434-439.
53. Kolb H., Mandrup-Poulsen T. An immune origin of type 2 diabetes? // Diabetologia. — 2005. — № 48. — P. 1038-1050.
54. Lopes-VirellaM., Virella G. Cytokines, modified lipoproteins, and arteriosclerosis in diabetes. // Diabetes. — 1996. — 45(Suppl 3). — P. S40-S44.
55. Lyon C.J., Law R.E., Hsueh W.A. Minireview: adiposity, inflammation, and atherogenesis // Endocrinology. — 2003. — №144(6). — P. 2195-2200.
56. Meydani S.N., Endres S., Woods M.M., et al. Oral (n-3) fatty acid supplementation suppresses cytokine production and lymphocyte proliferation: comparison between young and older women. // J Nutr. — 1991. — №121. — P. 547-555.
57. Mottillo S., Filion K.B., Genest J., et al. Metabolic syndrome and cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — №56(14). — P. 1113-1132.
58. Muscari A., Massarelli G., Bastagli L., et al. Relationship between serum C3 levels and traditional risk factors for myocardial infarction. // Acta Cardiol. — 1998. — № 53. — P. 345-354.
59. Muscari A., Massarelli G., Bastagli L., et al. Relationship of serum C3 to fasting insulin, risk factors and previous ischaemic events in middle-aged men. // Eur. Heart J. — 2000. — № 21. — P. 1081-1090.
60. Nonogaki K., Fuller G.M., Fuentes N.L., et al. Interleukin-6 stimulates hepatic triglyceride secretion in rats. // Endocrinology. — 1995. — № 136. — P. 2143-2149.
61. Nyui N., Tamura K., Yamaguchi S., et al. Tissue angiotensinogen gene expression induced by lipopolysaccharide in hypertensive rats. // Hypertension. — 1997. — № 30. — P. 859-867.
62. O'Riordain M.G., Ross J.A., Fearon K.C., et al. Insulin and counterregulatory hormones influence acute-phase protein production in human hepatocytes. // Am. J. Physiol. — 1995. — №269. — P. 323-330.
63. Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction // Clinical Chemistry. — 2008. — №54(1). — P. 24-38.
64. Papanicolaou D.A., Petrides J.S., Tsigos C., et al Exercise stimulates interleukin-6 secretion: inhibition by glucocorticoids and correlation with catecholamines. // Am. J. Physiol. — 1996. — № 271. — P. E601-E605.
65. Pedersen B.K., Steensberg A., Schjerling P. Muscle-derived interleukin-6: possible biological effects. // J. Physiol. — 2001. — №536. — P. 329-337.
66. Pickup J.C. Inflammation and activated immunity in pathogenesis of type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2004. — №
27. — P. 813-823.
67. Pickup J.C., Crook M.A. Is type II diabetes a disease of the innate immune system? // Diabetologia. — 1998. — № 41. — P. 1241-1248.
68. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease? // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340. — P. 115-126.CrossRefMedline
69. Shoelson S.E., Lee J., Goldfine A.B. Inflammation and insulin resistance // The Journal of Clinical Investigation. —
2006. —№116(7). — P. 1793-1801.
CrossRefMedline 70. Skoog T., Dichtl W., Boquist S., et al. Plasma tumour necrosis factor-a and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men. // Eur. Heart J. — 2002. — №23. — P. 376-383.
71. Tedgui A., Mallat Z. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall // Circ. Res. — 2001. — №88(9). — P. 877-887.
Информация об авторах: Беспалова Инна Давидовна — докторант, доцент кафедры, к.м.н., e-mail: innadave@2000. ru; Рязанцева Наталья Владимировна — заведующий кафедрой, д.м.н., профессор; Калюжин Вадим Витальевич — профессор кафедры, д.м. н., профессор; Афанасьева Дарья Сергеевна — студентка 6 курса лечебного факультета; Мурашев Борис Юрьевич — аспирант кафедры; Осихов Иван Анатольевич — аспирант кафедры.
9
