CC BY
26
Клиническая медицина. 2018; 96(1) 13
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-13-19_
Обзоры и лекции
© ЗУЛЬКАРНАЕВ А.Б., 2018
УДК 616.61-002.2-08:616.61-79]-06:616.94
Зулькарнаев А.Б.
СИСТЕМНАЯ ЭНДОТОКСИНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК
ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, 129110, Москва
Благодаря исследованиям прошлых лет установлена важная роль эндотоксина в патогенезе атеросклероза, метаболического синдрома и других процессов, вносящих значительный вклад в летальность у больных хронической болезнью почек.
Развивающееся на фоне системной эндотоксинемии хроническое воспаление вызывает множество нарушений адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции гомеостаза. Основным источником эндотоксина являются грам-отрицательные бактерии толстой кишки. При этом тяжесть эндотоксинемии усугубляется по мере прогресси-рования хронической болезни почек. У больных, находящихся на гемодиализе, также существует риск развития эн-дотоксинемии при проведении гемодиализа с использованием высокопроницаемых мембран. Особое значение в этом случае имеет формирование биоплёнок в магистралях системы водоподготовки и центральных венозных катетеров. Целенаправленная профилактика осложнений, связанных с системной эндотоксинемией, может улучшить результаты лечения больных хронической болезнью почек.
К л ю ч е в ы е с л о в а: сепсис; грамотрицательные бактерии;эндотоксин; гемодиализ; хроническая болезнь почек. Для цитирования: Зулькарнаев А.Б. Системная эндотоксинемия у больных хронической болезнью почек. Клин. мед. 2018; 96(1): 13-19. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-13-19
Для корреспонденции: Зулькарнаев Алексей Батыргараевич — д-р мед. наук, гл.науч. сотр. хирургического отд-ния трансплантологии и диализа; e-mail: [email protected].
Zulkarnaev A.B.
SYSTEMIC ENDOTOXEMIA IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE
M.F. Vladimirskiy Moscow regional research clinical Institute, 129110, Moscow, Russia
Endotoxin plays an important role in the pathogenesis ofatherosclerosis, metabolic syndrome, and other processes contributing significantly to mortality in patients with chronic kidney disease. Developing on the background of systemic endotoxemia chronic inflammation, causing numerous violations of adaptive-compensatory mechanisms of homeostasis regulation. The main source of endogenous endotoxin is the gut microbiome. The severity of endotoxemia increases with the progression of chronic kidney disease. In patients on hemodialysis endotoxinemia also associated with the use of high permeable membranes. Of particular importance in this case is the formation of biofilm in the dialysis lines, water purification system and central venous catheters. Targeted prevention of complications associated with systemic endotoxemia may improve outcomes in patients with chronic kidney disease.
K e y w o r d s: sepsis; Gram-negative bacteria endotoxin; hemodialysis; chronic kidney disease.
For citation: Zulkarnaev A. B. Systemic endotoxemia in patients with chronic kidney disease. Klin. med. 2018; 96(1): 13-19. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-13-19
For correspondence: Alexey B. Zulkarnaev - MD, PhD, DSc, principal researcher in the surgery department of transplantation and dialysis; e-mail: [email protected]
Conflict of interests. The author declares no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship . Information about author:
Zulkarnaev A.V. http://orcid.org/0000-0001-5405-7887
Received 07.02.17 Accepted 18.05.17
Хроническое воспаление играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, а также в смертности у пациентов с хронической болезнью почек [1, 2]. В 1927 г. Т. Льюис впервые описал химические регуляторы воспаления. С тех пор открыто огромное количество про- и противовоспалительных медиаторов. В результате исследования прошлых лет установлено, что одним из основных этиологических факторов хронического воспалительного процесса как на додиализной стадии, так и у пациентов, находящихся на гемо- и перитонеальном диализе, является эндотоксин грамотрицательных бактерий — эндотоксин [3]. Благодаря исследованиям прошлых лет уста-
новлена важная роль эндотоксина в патогенезе атеросклероза, метаболического синдрома и других процессов, вносящих значительный вклад в летальность у больных хронической болезнью почек (ХБП). Широкое использование высокопроницаемых диализных мембран, гемодиафильтрации, центральных венозных катетеров, а также ряд других факторов обострили проблему эндотоксемии и инициируемого ею системного воспаления.
Структура эндотоксина. Изучение строения эндотоксина, а также путей реализации его биологического действия может быть полезно для разработки лечебных и профилактических мер.
Токсическое действие эндотоксина — липополи-сахарида (ЛПС) внешней мембраны клеточной стенки грамотрицательных бактерий —впервые описано R. Pfeiffer в 1892 г., а его строение и биохимическая формула — O. Westphal и O. Luderitz в 1952 г. . При разрушении клеточной стенки высвобождается значительное количество эндотоксина, поскольку более % поверхности наружной стенки представлено молекулами ЛПС. В то же время бактерии могут продуцировать и выделять небольшое количество эндотоксина и без разрушения стенки [4].
Эндотоксин имеет в своей структуре 3 компонента. Внешней частью молекулы является вариабельная по-лисахаридная цепь — О-антиген, сероспецифичность которой может быть использована в диагностических целях. Центральной областью молекулы является оли-госахаридное ядро, в котором формально выделяют вариабельный наружный и консервативный (в пределах рода или семейства) внутренние регионы. Проксимальной «якорной» частью молекулы является липид А — наиболее консервативная часть молекулы ЛПС, который представлен цепями жирной кислоты. Именно с липидом А связывают основные токсикогенные эффекты ЛПС. Комплекс липида А с молекулами кетоде-зоксиоктулоновой кислоты (которые являются частью внутренней области ядра) именуют Re-гликолипидом, который обладает такой же способностью инициировать воспаление, как и ЛПС [5].
Все три компонента составляют единый комплекс, строение которого значительно влияет на функцию клеточной стенки бактерии (гидрофобность/гидро-фильность, проницаемость, чувствительность к антибактериальным препаратам и др.), а также на реакто-генность молекулы.
В зависимости от строения молекулы ЛПС различают S-, R-формы (от англ. smooth — гладкий, rough — шероховатый), в также переходные формы, что определяется мутациями специфических генов бактерий. У R-форм полисахаридная цепь (О-антиген) отсутствует, а ядро короче, чем в S-формах. S-формы, как правило, более вирулентны [5].
Биологическое действие эндотоксина и сигнальные пути его реализации. Универсальность эндотоксина состоит ещё и в том, что своё биологическое действие он реализует через взаимодействие с компонентом нативного иммунитета — системой филогенетически древних рецепторов, распознающих ассоциированные с патогеном молекулярные паттерны. Специфичным к ЛПС является Toll-подобный рецептор 4 —(Toll-like receptor 4 — TLR4), также известный как CD284. Этот рецептор экспрессируется на моноцитах, дендритных клетках, тучных клетках, нейтрофилах, В-лимфоцитах.
TLR4 и эндотоксин взаимодействуют не напрямую. Для нормальной активации этого сигнального пути требуется участие нескольких адъювантных молекул — для формирования рецепторного комплекса:
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-13-19
Reviews and lectures
пептидов CD14, связывающего ЛПС белка и молекулы MD-2. В зависимости от особенностей строения и расположения внутриклеточной части TLR4 активируется один из сигнальных путей с набором соответствующих адаптерных молекул. При активации пути, зависимого от My88, моноцитами (эти клетки являются одними из самых активных акцепторов ЛПС в связи со значительной экспрессией TLR4) продуцируются интерлейкины (ИЛ)1, 6, 8, 12, фактор некроза опухоли а (ФНОа), а при активации пути, независимого от My88 (TRIF-путь), — дополнительно интерфероны типа I. Активная продукция этих цитокинов сопровождается развитием системной воспалительной реакции [6] .Взаимодействие ЛПС с TLR4 моноцитов/макрофагов [7] и нейтрофилов [8] способствует продукции активных кислородных радикалов, окиси азота, а также стимулирует фагоцитарную активность этих клеток.
Помимо фагоцитоза, дегрануляции, кислородза-висимой противомикробной активности (окислительного взрыва) нейтрофилов, описан процесс нетоза — образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps — NETosis). После внутриклеточной деконденсации хроматина, дезинтеграции ядерной мембраны и выброса ДНК наружу форми -руется внеклеточная сетеподобная структура, содержащая ДНК, гистоны, цитокины и хемокины, гранулы ферментов (эластаза, миелопероксидаза и др.) и кисло -родных радикалов. Нетоз описан также при тромбозе и системной красной волчанке. Помимо нейтрофилов, подобной способностью обладают эозинофилы и тучные клетки. Нетоз является строго контролируемым процессом. Также установлено, что секретируемые ловушки обладают избирательной бактерицидностью и имеют разный набор противомикробных молекул. Активация нейтрофилов с последующим нетозом осуществляется через группы рецепторов, в том числе TLR4, при взаимодействии с ЛПС. Стимуляция клеток через разные рецепторы значительно усиливает нетоз [9] . Действие невысоких (но значительно выше физиологических) концентраций эндотоксина у больных, находящихся на диализе, постепенно может приводить к формированию частичной толерантности. При этом способность к нетозу в ответ на воздействие ЛПС не уменьшается [10]. Это повышает значимость указанного механизма антибактериальной защиты у больных ХБП.
Дендритные клетки — ключевое звено адаптивного иммунитета — являются главными антигенпрезенти-рующими клетками. TLR4-ЛПС играют важную роль в стимуляции созревания и активации этих клеток [11], причём как миелоидного, так и плазмоцитоидного происхождения [12]. При этом в отличие от моноцитов для продукции провоспалительных цитокинов дендритными клетками требуется участие обоих сигнальных путей (My88 и TRIF). В то же время изменение фенотипа в результате экспрессии костимуляционных молекул полностью индуцируется по TRIF-пути [13] .
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-13-19_
Обзоры и лекции
ЛПС может выступать в роли Т-независимого антигенного активатора (типа I), В-клетки без участия рестриктированных по молекулам главного комплекса гистосовместимости класса II. Важную роль при этом играет TLR4, который может экспрессироваться наивными/покоящимися, а также активированными В-клетками. Стимуляция этого рецептора является сигналом активации, синтеза цитокинов, пролиферации и дифференцировки в плазмоциты с последующей продукцией антител [14]. Вместе с тем выраженность экспрессии TLR4 значительно меньше, чем, например, TLR 6, 7, 8, 9, 10, поэтому, полноценный Т-независимый сигнал активации, как правило, осуществляется при участии цитокинового окружения, а также сигнализации через другие рецепторы [15]. Кроме этого, установлено, что эффекты Му88- и TRIF-сигнальных путей неравнозначны: различные комбинации этих сигналов с сигналами от других рецепторов в большей или меньшей степени способствуют созреванию, пролиферации В-клеток, экспрессии ко-стимуляционных молекул, переключению класса иммуноглобулинов и т.д. [16].
Ответ на стимуляцию полиморфно-ядерных и моно-нуклеарных клеток крови эндотоксином не постоянен и зависит от множества факторов. Так, установлено, что продукция цитокинов сепарированных зернистых и мононуклеарных клеток, а также цельной крови сильно различается (как их концентрация, так и содержание мРНК цитокинов ). Это объясняется присутствием в плазме большого количества адъювантных молекул, важнейшими из которых являются компоненты комплемента [17] .
Продукция провоспалительных цитокинов в ответ на действие ЛПС повышает адгезивные свойства сосудистого эндотелия. Помимо этого, поскольку эндотели-альные клетки также экспрессируют TLR4, эндотоксин способен напрямую активировать их с последующим синтезом адгезивных молекул и изменением фенотипа [18], стимуляцией миграции клеток [19], повышением продукции провоспалительных цитокинов [20]. При этом сигнализация по TRIF-пути сопровождается изменением проницаемости и апоптозом эндотелиаль-ных клетках, а сигнализация по МуР88-пути в большей мере влияет на повышение синтеза цитокинов [21]. Последствиями ЛПС-индуцированной эндотелиальной дисфункции являются повышение риска тромбоза, системный воспалительный ответ, экстравазация воспалительных клеток.
Существуют пути реализации действия эндотоксина без участия полноценного комплекса TLR4. Недавние исследования продемонстрировали, что TRIF-зависимая трансдукция в наибольшей степени зависит от СР14 в отличие от МуР88-зависимой. Помимо этого, СР14 принадлежит решающая роль в эндоцитозе ЛПС и этот процесс может протекать без участия сигнальных путей TLR4. Эти процессы описаны для макрофагов, дендритных клеток, фибробластов и В-клеток [22] .
После интернализации ЛПС происходит образование неканонической зависимой от каспазы-11 ин-фламмасомы (также без участия TLR4). Инфламмасо-ма — важный компонент нативного иммунитета, представляющий собой высокомолекулярный белковый комплекс в цитоплазме макрофагов и нейтрофилов. Канонические инфламмасомы имеют в своем составе каспазу-1, а также другие ферменты. Точный состав ин-фламмасомы зависит от активатора, инициирующего её сборку, Инфламмасома имеет 2 функции: секреция провоспалительных цитокинов и индукция воспалительной клеточной смерти называется пироптозом. Активация неканонических инфламмасом инициируется каспазой-11 [23] .
Нативный иммунный ответ и гемостаз тесно связаны. Системная эндотоксинемия инициирует высвобождение не только воспалительных медиаторов, но и прокоагулянтных факторов в системный кровоток. В результате это способствует дизрегуляции гемоста-таза. Тяжесть эндотоксинемии прямо коррелирует с интенсивностью образования сгустка [24]. При этом основным является внешний путь активации свёртывания крови с участием проконвертина (фактор VII) и тканевого фактора (фактор III). Активация моноцитов эндотоксинов сопровождается продукцией ИЛ-6, что способствует экспрессии тканевого фактора, активации эндотелия и синтезу адгезивных молекул. В свою очередь ФНОа стимулирует продукцию ингибитора активатора плазминогена-1, подавляя фибринолитиче-скую систему. Контактные факторы внутреннего пути также активируются и усиливают свёртывание крови и вазодилатацию через продукцию брадикинина [25].
Важным аспектом взаимодействия с нативным иммунитетом является способность эндотоксина напрямую активировать систему комплемента по альтернативному пути. В результате каскадной протео-литической реакции генерируются анафилотокси-ны — фракции С3а и С5а, которые активируют тучные клетки и базофилы. Активация этих клеток приводит к секреции биологически активных веществ — гиста-мина, серотонина, цитокинов, простагландинов и лей-котриенов. Дегрануляция тучных клеток также приводит к активации калликреин-кининовой системы. В результате меняется тонус гладкой мускулатуры и повышается сосудистая проницаемость. Фрагменты комплемента С3а и С5а способствуют хемотаксису, агрегации и дегрануляции клеток крови, что приводит к образованию свободных радикалов кислорода и дополнительному выделению медиаторов [26] .
Активируя макрофаги, эндотоксин способствует фагоцитозу. ЛПС способен напрямую взаимодействовать с рецептором комплемента (CD11b/CD18 ). Помимо прямого взаимодействия, фагоцитоз стимулируется путём опсонизации: после активации и амплификации комплемента фрагмент C3b, а также продукт его расщепления iC3b связываются с поверхностью бактерий, в том числе с ЛПС бактериальной стенки, и после этого
взаимодействуют с рецептором комплемента (CD11b/ CD18), стимулируя фагоцитоз [27]. Активация моноцитов также может происходить через Fc-рецептор (CD64) при наличии специфичных к ЛПС антител [6].
Таким образом, активация комплемента способствует хемотаксису, опсонизации, активации клеток крови и эндотелия, а также опосредованному вовлечению адаптивного иммунитета.
Активация комплемента и системы гемостаза в результате эндотоксинемии является крайне важным обстоятельством ввиду тесного взаимодействия этих систем. Тромбин может выступать в качестве С3- и С5-конвертазы, активируя комплемент независимо от известных ранее классического, альтернативного и лек-тинового путей. [28]. Это ещё раз подчёркивает универсальность эндотоксина как биологического активатора.
Эндотоксин играет важную роль не только в патологии, но и в физиологии человека: он обнаруживается в невысоких концентрациях в крови здоровых людей, а также на поверхности полиморфно-ядерных лейкоцитов даже у новорождённых детей, у которых кишечник ещё стерилен. В связи с этим эндотоксин рассматривается как необходимый компонент для нормального развития иммунной системы, а также как фактор адаптационного синдрома [4] .
Источники липополисахарида. Основным источником эндогенного эндотоксина являются грам-отрицательные бактерии толстой кишки [29]. Об этом свидетельствует не только повышение уровня эндо-токсинемии по мере снижения скорости клубочко-вой фильтрации, но и сравнимые концентрации ЛПС в плазме пациентов, находящихся на перитонеальном диализе и гемодиализе (перед началом сеанса) [2]. Развитию системной эндотоксинемии способствуют не только изменения кишечного микробиома, характерные для больных ХБП, но и повышение проницаемости кишечной стенки [30]. В результате у больных ХБП в брыжеечных лимфатических сосудах, а также в системном кровотоке обнаруживается повышенный уровень ЛПС [29] и ДНК бактерий, характерных для толстой кишки [31].
Влияние антибиотиков на высвобождение эндотоксина и цитокинов ещё нуждается в изучении, однако известно, что уровень эндотоксинемии не всегда прямо коррелирует с количеством грамотрицательных бактерий. Кроме того, адекватная антибактериальная терапия препаратами бактерицидного действия, несмотря на уменьшение выраженности бактериемии, неизбежно сопровождается увеличением содержания в кровотоке эндотоксина [32]. Тяжесть индуцированной антибиотиком эндотоксинемии зависит от типа патогена, локализации очагов инфекции, вирулентности штаммов, способа применения, дозы и механизма действия антибиотика. При этом сочетание антибиотиков с ингибиторами действия эндотоксина и/или воспалительной реакции могут повысить выживаемость в эксперименте [33] .
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-13-19
Reviews and lectures
Источниками ЛПС у пациентов, находящихся на гемодиализе, являются не только микробиом толстой кишки, но и диализат [1, 34], а также аппаратура и система водоподготовки [35]. При этом уровень эндотоксина в воде, используемой при гемодиализе, также имеет обратную связь с выживаемостью больных [36]. Сложность устранения этих бактерий заключается в том, что они формируют биоплёнки, которые выстилают как магистрали аппарата и системы водоочистки [35], так и центральные венозные [37, 38], а также пери-тонеальные катетеры [39]. Биоплёнки с трудом поддаются уничтожению и требуют специальных мероприятий, таких как введение различных комбинаций проти-вомикробных агентов (в том числе этанола) в качестве «замка» катетера [37, 40], использование катетеров со специальным покрытием (серебро, хлоргексидин, ри-фампицин и миноциклин и др.) [38].
Эндотоксины являются сложными, амфифильными макромолекулами, достигающими молекулярной массы 1000 кД. В связи с этим способность проникновения молекул ЛПС или их фрагментов через поры мембраны диализаторов сильно варьирует у эндотоксинов разных бактерий. Применение у ряда пациентов высокопроницаемых диализаторов, а также распространение гемо-диафильтрации и использование высокопроницаемых диализаторов обострило проблему системной эндоток-синемии. Известно, что поступление экзогенного эндотоксина в системный кровоток пациентов возможно даже при соблюдении современных санитарных норм. Главным образом это связано с явлениями обратной фильтрации (в результате конвекционного переноса) и обратной диффузии (по концентрационному градиенту), поскольку мембрана диализатора является полупроницаемой в обе стороны [41].
Также известно, что растворы для продлённой заместительной почечной терапии по-разному подвержены росту биоплёнок [42] Бикарбонат, наиболее распространённый сейчас буфер, является хорошей средой для развития бактерий [43] .
Липополисахарид и системное воспаление у больных хронической болезнью почек. Указанные выше эффекты системной эндотоксинемии инициируют и поддерживают хроническое воспаление. При этом у больных ХБП имеются свои особенности, что делает эту проблему особенно актуальной.
Во-первых, для больных ХБП свойствен повышенный уровень эндотоксина в крови — по мере прогрес-сирования заболевания уровень ЛПС повышается [2], причём это справедливо также как для больных, находящихся как на гемо-, так и на перитонеальном диализе [3]. При этом большинство авторов считают ЛПС одним из основных факторов индукции хронического воспаления у этих больных [1, 2] . Имеются свидетельства того, что эндотоксинемия способствует прогрес-сированию ХБП [44, 45]. Известно, что повышение уровня ЛПС и С-реактивного белка в крови пациентов, находящихся на диализе, ассоциировано со снижением
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-13-19_
Обзоры и лекции
выживаемости [1, 46]. Помимо этого, установлено, что хроническая системная эндотоксинемия способствует развитию метаболического синдрома [47, 48] и ожирению [49]. О тесной взаимосвязи метаболического синдрома и ожирения с микробиомом кишечника в общем и ЛПС в частности свидетельствуют лабораторные исследования, в которых продемонстрировано, что у животных со стерильным кишечником, находящихся на диете с большим содержанием жиров и углеводов, ожирение не развивается. В то же время масса тела значительно увеличивается при колонизации кишечника [50].
Одной из основных причин смерти пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии, остаются сердечно-сосудистые осложнения. В настоящее время установлено, что выраженность системной эндо-токсинемии имеет прямую связь с количеством тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) и сердечно-сосудистой смертностью. В этом свете свою эффективность показали не только статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, но и пробио-тики и энтеросорбенты [51]. Патогенез атеросклероза, липидный обмен и ЛПС тесно связаны, поскольку кишечный эндотоксин проникает в лимфу и системный кровоток по парацеллюлярному или трансцеллюляр-ному маршруту в составе хиломикронов, состоящих по большей части из триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотнотности и белка аполипопротеина В-48. Оба маршрута зависят содержания липидов в просвете кишечника. Поэтому содержание ЛПС и липопротеи-нов в крови связано прямо пропорционально [50]. Инициируемая повышенной концентрацией в системном кровотоке ЛПС воспалительная реакция с активацией моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток и эндотелия на фоне гиперлипидемии способствует быстрому прогрессирования атеросклероза [4, 52].
Преддиализный уровень ЛПС коррелирует с тяжестью интрадиализной гипотензии, тяжестью коронарного синдрома, сывороточным тропонином Т и С-реактивным белком. Эндотоксемия связана с повышением риска летального исхода у пациентов, находящихся на гемодиализе [2] .
Во-вторых, ХБП способствует развитию хронических нарушений как гуморального, так и клеточного иммунитета, причём интересно, что на фоне хронического воспаления, присущего больным ХБП, уменьшается ответ на стимуляцию патогенами и таким образом формируется парадоксальный относительный иммунодефицит с нарушением как нативного, так и адаптивного иммунитета [52].
Известно, что у пациентов с ХБП отмечается лейкоцитарная дисфункция разной степени выраженности, которая выражается в снижении активности иммунитета и повышении риска развития инфекций. В то же время эндотоксинемия способствует повышению активности системной воспалительной реакции путём стимуляции клеток и продукции провоспалительных
медиаторов, причём не только у здоровых людей, но и у больных ХБП. В то же время доказано, что у больных ХБП, напротив, не только отмечается дизрегуляция цитокинового ответа на ЛПС, но и страдает кислород-продуцирующая способность нейтрофилов [53]. Несмо -тря на то что у больных ХБП количество TLR+CD14+ моноцитов и концентрация спонтанно продуцируемых ими цитокинов в периферической крови повышены, способность к индуцированной ЛПС продукции ци-токинов снижена. Это свидетельствует о нарушениях в системе нативного иммунитета [54]. По мере увеличения срока заместительной почечной терапии может снижаться экспрессия СР14 и TLR4 на моноцитах, что можно рассматривать как своего рода толерантность к ЛПС у больных, находящихся на диализе [55]. Также отмечается поляризация цитокинового ответа в сторону снижения продукции ФНОа, ИЛ-8 и ИЛ-13, что может свидетельствовать об изменениях в механизмах трансдукции стимуляции от рецептора [56] .
При ХБП отмечаются стойкие нарушения и адаптив -ного иммунитета: повышенный уровень СР14+СР16+ моноцитов, их активация даже в отсутствие патогена, повышенная продукция цитокинов и экспрессия молекул адгезии (молекулы межклеточной адгезии типа 1, СР11Ь/СР18, СР11с/СР18) и молекул главного комплекса гистосовместимости класса II. Несмотря на это, фагоцитарная активность этих клеток снижена. Кроме того, цитокиновое окружение не способствует дифференцировке и созреванию дендритных клеток. В результате этого может нарушаться антиген-специфичная активация Т- и В-клеток [56]. Помимо этого, расстройства адаптивного иммунитета заключаются в снижении способности дендритных клеток к презентации антигена и костимуляции, сокращению их популяции и изменении соотношения миелоидных и плазмоцитоидных дендритных клеток (в сторону преобладания миелоидных) [57], нарушении функции и сокращении популяции СР4 и СР8 клеток [58], увеличении доли СР4+СР28 клеток [53], уменьшении популяции наивных В-клеток в общей популяции, повышении склонности В-клеток к апоптозу [58]. Возникающие расстройства часто сравнивают с изменениями у пожилых людей и свидетельствуют о старении иммунной системы у больных ХБП. При этом после успешной трансплантации почки указанные расстройства не подвергаются обратному развитию [59].
Заключение. Таким образом, несмотря на то что эндотоксин признан как облигатный фактор нормальной физиологии человека, хроническое воспаление низкой степени выраженности, вызванное увеличенным содержанием эндотоксина в крови, способствует дезорганизации адаптационно-компенсаторных механизмов и развитию множественных расстройств деятельности органов и систем. Это значительно повышает риск развития осложнений и ухудшает прогноз. В настоящее время нет доступных простых способов решения этой проблемы. Целенаправленная профилактика осложне-
ний, связанных с системной эндотоксинемией, включает комплекс организационных и лечебных мероприятий. Дальнейшие работы в этом направлении, вероятно, позволят улучшить результаты лечения больных с хронической болезнью почек.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
3. Белоглазов В.А., Климчук А.В., Гордиенко А.И., Холодов Д.А., Усаченко И.Е. Динамика показателей гуморального антиэндо-токсинового иммунитета и уровень С-реактивного белка у больных хронической болезнью почек, находящихся на программном гемодиализе, при четырёхлетнем наблюдении. Нефрология и диализ. 2013; 15(2): 140-3.
4. Аниховская И.А., Салахов И.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин и стресс в адаптации и старении. Вестник РАЕН. 2016; 1: 19-24.
9. Коротина О.Л., Генералов И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012; 4: 23-32.
51. Костина Д.А., Покровская Т.Г., Мартынова О.В., Довгань А.П., Литвинова А.С. Роль метаболической эндотоксемии в развитии сердечно-сосудистых и обменных заболеваний. Научный результат. Серия: Медицина и фармация. 2015; 1[3(5)]: 164-71.
REFERENCES
1. Terawaki H., Yokoyama K., Yamada Y., Maruyama Y., Iida R., Hanaoka K. et al. Low-grade endotoxemia contributes to chronic inflammation in hemodialysis patients: examination with a novel li-popolysaccharide detection method . Ther. Apher. Dial. 2010; 14(5): 477-82. doi: 10.1111/j.1744-9987.2010.00815.x
2. McIntyre C.W., Harrison L.E., Eldehni M.T., Jefferies H.J., Szeto C.C., John S.G. et al. Circulating endotoxemia: a novel factor in systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic kidney disease . Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 6(1): 133-41. doi: 10.2215/ CJN.04610510
3. Beloglazov V.A., Klimchuk A.V., Gordienko A.I., Kholodov D.A., Usachenko I.E. Dynamics of humoral antiendotoxin immunity parameters and the level of С-reactive protein in patients with chronic kidney disease who are treated by to the program hemodialysis for the four-year supervision . Nefrologiya i dializ. 2013; 15(2): 140-3. (in Russian)
4. Anikhovskaya I.A., Salakhov I.M., Yakovlev M.Yu. Intestinal endotoxin and stress adaptation and aging . Vestnik RAEN. 2016; (1): 1924. (in Russian)
5. Gnauck A., Lentle R.G., Kruger M.C. The characteristics and function of bacterial lipopolysaccharides and their endotoxic potential in humans . Int. Rev. Immunol. 2016; 35(3): 189-218. doi: 10.3109/08830185.2015.1087518
6. Gyorfy Z., Duda E., Vizler C. Interactions between LPS moieties and macrophage pattern recognition receptors . Vet. Immunol. Immuno-pathol. 2013; 152(1-2): 28-36. doi: 10.1016/j.vetimm.2012.09.020
7. Santos S.S., Carmo A.M., Brunialti M.K., Machado F.R., Azeve-do L.C., Assunjao M. et al. Modulation of monocytes in septic patients: preserved phagocytic activity, increased ROS and NO generation, and decreased production of inflammatory cytokines. Intensive CareMed. Exp. 2016; 4(1): 5. doi: 10.1186/s40635-016-0078-1
8. Gomes N.E., Brunialti M.K., Mendes M.E., Freudenberg M., Galanos C., Salomao R. Lipopolysaccharide-induced expression of cell surface receptors and cell activation of neutrophils and monocytes in whole human blood. Braz. J. Med. Biol. Res. 2010; 43(9): 853-8.
9. Korotina O.L., Generalov I.I. Neutrophil extracellular traps: mechanisms of formation, functions . Immunopatologiya, allergologiya, in-fektologiya. 2012; (4): 23-32. (in Russian)
10. Landoni V.I., Chiarella P., Martire-Greco D., Schierloh P., van-Rooi-jen N., Rearte B. et al. Tolerance to lipopolysaccharide promotes an enhanced neutrophil extracellular traps formation leading to a more efficient bacterial clearance in mice. Clin. Exp. Immunol. 2012; 168(1): 153-63. doi: 10.1111/j.1365-2249.2012.04560.x
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-13-19
Reviews and lectures
11. Gröbner S., Lukowski R., Autenrieth I.B., Ruth P. Lipopolysaccharide induces cell volume increase and migration of dendritic cells . Microbiol. Immunol. 2014; 58(1): 61-7. doi: 10.1111/1348-0421.12116
12. Qu X., Cinar M.U., Fan H., Pröll M., Tesfaye D., Tholen E. et al. Comparison of the innate immune responses of porcine monocyte-derived dendritic cells and splenic dendritic cells stimulated with LPS. Innate Immun. 2015; 21(3): 242-54. doi: 10.1177/1753425914526266
13. Kolanowski S.T., Dieker M.C., Lissenberg-Thunnissen S.N., van Schijndel G.M., van Ham S.M., ten Brinke A. TLR4-mediated proinflammatory dendritic cell differentiation in humans requires the combined action of MyD88 and TRIF. Innate Immun. 2014; 20(4): 423-30. doi: 10.1177/1753425913498626
14. Pone E.J. Analysis by flow cytometry of B-cell activation and antibody responses induced by toll-like receptors . Methods Mol. Biol. 2016; 1390: 229-48. doi: 10.1007/978-1-4939-3335-8_15
15. Pone E.J., Lou Z., Lam T., Greenberg M.L., Wang R., Xu Z. et al. B cell TLR1/2, TLR4, TLR7 and TLR9 interact in induction of class switch DNA recombination: modulation by BCR and CD40, and relevance to T-independent antibody responses . Autoimmunity. 2015; 48(1): 1-12. doi: 10.3109/08916934.2014.993027
16. Yanagibashi T., Nagai Y., Watanabe Y., Ikutani M., Hirai Y., Takat-su K. Differential requirements of MyD88 and TRIF pathways in TLR4-mediated immune responses in murine B cells. Immunol. Lett. 2015; 163(1): 22-31. doi: 10.1016/j.imlet.2014.11.012
17. van Dooren F.H., Duijvis N.W., te Velde A.A. Analysis of cytokines and chemokines produced by whole blood, peripheral mononuclear and polymorphonuclear cells . J. Immunol. Methods. 2013; 396(1-2): 128-33. doi: 10.1016/j.jim.2013.08.006
18. Ren M., Li R., Luo M., Chen N., Deng X., Yan K. et al. Endothelial cells but not platelets are the major source of Toll-like receptor 4 in the arterial thrombosis and tissue factor expression in mice . Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2014; 307(7): R901-7. doi: 10.1152/ajpregu.00324.2014
19. Sarmiento D., Montorfano I., Cáceres M., Echeverría C., Fernández R., Cabello-Verrugio C. et al. Endotoxin-induced vascular endothelial cell migration is dependent on TLR4/NF-kB pathway, NAD(P) H oxidase activation, and transient receptor potential melastatin 7 calcium channel activity. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2014; 55: 11-23. doi: 10.1016/j.biocel.2014.08.001
20. Krikun G., Trezza J., Shaw J., Rahman M., Guller S., Abrahams V.M. et al. Lipopolysaccharide appears to activate human endometrial en-dothelial cells through TLR-4-dependent and TLR-4-independent mechanisms . Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 68(3): 233-7. doi: 10.1111/j.1600-0897.2012.01164.x
21. Dubbert J., Bowers A., Su Y., McClenahan D. Effect of TRIF on permeability and apoptosis in bovine microvascular endothelial cells exposed to lipopolysaccharide . Vet. J. 2013; 198(2): 419-23. doi: 10.1016/j.tvjl.2013.08.025
22. Tan Y., Kagan J.C. A cross-disciplinary perspective on the innate immune responses to bacterial lipopolysaccharide . Mol. Cell. 2014; 54(2): 212-23. doi: 10.1016/j.molcel.2014.03.012
23. Kayagaki N., Wong M.T., Stowe I.B., Ramani S.R., Gonzalez L.C., Akashi-Takamura S. et al. Noncanonical inflammasome activation by intracellular LPS independent of TLR4. Science. 2013; 341(6151): 1246-9. doi: 10.1126/science.1240248
24. Koch A., Meesters M.I., Scheller B., Boer C., Zacharowski K. Systemic endotoxin activity correlates with clot formation: an observational study in patients with early systemic inflammation and sepsis. Crit. Care. 2013; 17(5): R198. doi: 10.1186/cc12892
25. Opal S.M. Endotoxins and other sepsis triggers. Contrib. Nephrol. 2010; 167: 14-24. doi: 10.1159/000315915
26. Ward P.A. Role of C5 activation products in sepsis. ScientificWorld-Journal. 2010; 10: 2395-402. doi: 10.1100/tsw.2010.216
27. Gross P., Brandl K., Dierkes C., Schölmerich J., Salzberger B., Glück T. et al. Lipopolysaccharide-trap-Fc, a multifunctional agent to battle gram-negative bacteria . Infect. Immun. 2009; 77(7): 2925-31. doi: 10.1128/IAI.00004-09
28. Esmon C.T., Xu J., Lupu F. Innate immunity and coagulation. J. Thromb. Haemost. 2011; 9(Suppl. 1): 182-8. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04323.x
29. Lau W.L., Kalantar-Zadeh K., Vaziri N.D. The gut as a source of inflammation in chronic kidney disease. Nephron. 2015; 130(2): 92-8. doi: 10.1159/000381990
30. Sabatino A., Regolisti G., Brusasco I., Cabassi A., Morabito S., Fi-accadori E . Alterations of intestinal barrier and microbiota in chronic kidney disease . Nephrol. Dial. Transplant. 2015; 30(6): 924-33. doi: 10.1093/ndt/gfu287
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-13-19_
Обзоры и лекции
31. Hazzah W.A., Hashish M.H., El-Koraie A.F., Ashour M.S., Ab-bass A.A. Circulating bacterial DNA fragments in chronic hemodialysis patients . Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2015; 26(6): 1300-4. doi: 10.4103/1319-2442.168689
32. Mignon F., Piagnerelli M., Van Nuffelen M., Vincent J.L. Effect of empiric antibiotic treatment on plasma endotoxin activity in septic patients . Infection. 2014; 42(3): 521-8. doi: 10.1007/s15010-014-0586-4
33. Didar T.F., Cartwright M.J., Rottman M., Graveline A.R., Gamini N., Watters A.L. et al. Improved treatment of systemic blood infections using antibiotics with extracorporeal opsonin hemoadsorption . Biomaterials. 2015; 67: 382-92. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.07.046
34. Verma S., Indumathi V.A., Gurudev K.C., Naik S.A. Bacteriological quality of treated water and dialysate in haemodialysis unit of a tertiary care hospital . J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9(10): DC14-6. doi: 10.7860/JCDR/2015/14681.6692
35. Wong J., Vilar E., Farrington K. Endotoxemia in end-stage kidney disease . Semin. Dial. 2015; 28(1): 59-67. doi: 10.1111/sdi.12280
36. Hasegawa T., Nakai S., Masakane I., Watanabe Y., Iseki K., Tsubaki-hara Y. et al. Dialysis fluid endotoxin level and mortality in maintenance hemodialysis: a nationwide cohort study. Am. J. Kidney Dis. 2015; 65(6): 899-904. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.12.009
37. Bosma J.W., Siegert C.E., Peerbooms P.G., Weijmer M.C. Reduction of biofilm formation with trisodium citrate in haemodialysis catheters: a randomized controlled trial . Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25(4): 1213-7. doi: 10.1093/ndt/gfp651
38. Ibeas-Lopez J. New technology: heparin and antimicrobial-coated catheters. J. Vasc. Access. 2015; 16(Suppl. 9): S48-53. doi: 10.5301/ jva.5000376
39. Martins M., Rodrigues A., Pedrosa J.M., Carvalho M.J., Cabrita A., Oliveira R. Update on the challenging role of biofilms in peritoneal dialysis. Biofouling. 2013; 29(8): 1015-27. doi: 10.1080/08927014.2013.824566
40. Khosroshahi H.T., Mahdipur H., Parkhideh S., Basmenji S., Khalil-zadeh M . , Tozihi M . The effectiveness of systemic antibiotic therapy with and without ethanol-locked solution in the treatment of hemodi-alysis-related catheter infection . Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2015; 26(3): 477-81. doi: 10.4103/1319-2442.157315
41. Henrie M., Ford C., Andersen M., Stroup E., Diaz-Buxo J., Mad-sen B. et al. In vitro assessment of dialysis membrane as an endotoxin transfer barrier: geometry, morphology, and permeability. Artif. Organs. 2008; 32(9): 701-10. doi: 10.1111/j.1525-1594.2008.00592.x
42. Kanagasundaram N.S., Perry J.D., Hoenich N.A., Clark R.A., Fraser R.A., Walton K.E. Fluids for continuous renal replacement therapy — an evaluation of microbial integrity. Int. J. Artif. Organs. 2015; 38(1): 13-6. doi: 10.5301/ijao.5000378
43. Desai N. Basics of base in hemodialysis solution: Dialysate buffer production, delivery and decontamination . Indian J. Nephrol. 2015; 25(4): 189-93. doi: 10.4103/0971-4065.147369
44. Anders H.J., Andersen K., Stecher B. The intestinal microbiota, a leaky gut, and abnormal immunity in kidney disease Kidney Int 2013; 83(6): 1010-6. doi: 10.1038/ki.2012.440
45. Feroze U., Kalantar-Zadeh K., Sterling K.A., Molnar M.Z., Noori N., Benner D. et al. Examining associations of circulating en-dotoxin with nutritional status, inflammation, and mortality in hemo-dialysis patients . J. Ren. Nutr. 2012; 22(3): 317-26. doi: 10.1053/j. jrn.2011.05.004
46. Cobo G., Qureshi A.R., Lindholm B., Stenvinkel P. C-reactive protein: repeated measurements will improve dialysis patient care . Semin. Dial. 2016; 29(1): 7-14. doi: 10.1111/sdi.12440
47. Jialal I., Rajamani U. Endotoxemia of metabolic syndrome: a pivotal mediator of meta-inflammation. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2014; 12(9): 454-6. doi: 10.1089/met.2014.1504
48. Lassenius M.I., Pietilainen K.H., Kaartinen K., Pussinen P.J., Syrjan-en J., Forsblom C. et al. Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation. Diabetes Care. 2011; 34(8): 1809-15. doi: 10.2337/dc10-2197
49. Boutagy N.E., McMillan R.P., Frisard M.I., Hulver M.W. Metabolic endotoxemia with obesity: Is it real and is it relevant? Biochimie. 2016; 124: 11-20. doi: 10.1016/j.biochi.2015.06.020
50. Hersoug L.G., M0ller P., Loft S. Gut microbiota-derived lipopoly-saccharide uptake and trafficking to adipose tissue: implications for inflammation and obesity. Obes. Rev. 2016; 17(4): 297-312. doi: 10.1111/obr.12370
51. Kostina D.A., Pokrovskaya T.G., Martynova O.V., Dovgan' A.P., Lit-vinova A . S . Role of metabolic endotoxemia in the development of cardiovascular and metabolic diseases . Nauchnyy rezul'tat. Seriya: Meditsina i farmatsiya. 2015; 1[3(5)]: 164-71. (in Russian)
52. Chavez-Sanchez L., Espinosa-Luna J.E., Chavez-Rueda K., Legorre-ta-Haquet M.V., Montoya-Diaz E., Blanco-Favela F. Innate immune system cells in atherosclerosis . Arch. Med. Res. 2014; 45(1): 1-14. doi: 10.1016/j.arcmed.2013.11.007
53. Olsson J., Jacobson T.A., Paulsson J.M., Dadfar E., Moshfegh A., Jacobson S.H. et al. Expression of neutrophil SOD2 is reduced after lipopolysaccharide stimulation: a potential cause of neutrophil dysfunction in chronic kidney disease . Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(7): 2195-201. doi: 10.1093/ndt/gfq673
54. Kim H.W., Woo Y.S., Yang H.N., Choi H.M., Jo S.K., Cho W.Y. et al. Primed monocytes: putative culprits of chronic low-grade inflammation and impaired innate immune responses in patients on he-modialysis. Clin. Exp. Nephrol. 2011; 15(2): 258-63. doi: 10.1007/ s10157-010-0379-8
55. Koc M., Toprak A., Arikan H., Odabasi Z., Elbir Y., Tulunay A. et al. Toll-like receptor expression in monocytes in patients with chronic kidney disease and haemodialysis: relation with inflammation. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(3): 955-63. doi: 10.1093/ndt/ gfq500
56. Laudanski K., Nowak Z. Aberrant function and differentiation of monocytes in end stage renal disease . Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2012; 60(6): 453-9. doi: 10.1007/s00005-012-0191-0
57. Agrawal S., Gollapudi P., Elahimehr R., Pahl M.V., Vaziri N.D. Effects of end-stage renal disease and haemodialysis on dendritic cell subsets and basal and LPS-stimulated cytokine production. Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25(3): 737-46. doi: 10.1093/ndt/ gfp580
58. Vaziri N.D., Pahl M.V., Crum A., Norris K. Effect of uremia on structure and function of immune system . J. Ren. Nutr. 2012; 22(1): 14956. doi: 10.1053/j.jrn.2011.10.020
59. Betjes M.G. Immune cell dysfunction and inflammation in end-stage renal disease . Nat. Rev. Nephrol. 2013; 9(5): 255-65. doi: 10.1038/ nrneph.2013.44
Поступила 07.02.17 Принята в печать 18.05.17
