CC BY
38
УДК 612.824.4
Д.Л. КЛАБУКОВА, В.С. КРЫСАНОВА, Т.Н. ЕРМОЛАЕВА, М.В. ДАВЫДОВСКАЯ
1Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения, г. Москва
Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва
Систематический обзор по применению препарата ботулинического токсина типа А при терапии постинсультной спастичности верхней конечности
Контактная информация:
Клабукова Дарья Леонидовна — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник
Адрес: 115088,г. Москва, Шарикоподшипниковская ул., д. 9, тел.: +7 (495) 53-12-89, e-mail: [email protected]
Спастичность является одним из наиболее распространенных осложнений после инсульта и оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов. Одним из методов управления данным состоянием являются инъекции миорелак-сантов фокального действия на основе ботулинического токсина типа А (БТА). Высокое сходство клинических результатов при использовании различных препаратов БТА делает актуальными систематизацию и сравнительную оценку современных данных их применения.
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности препарата ботулинического токсина типа А — гемаг-глютинин (абоБТА) при терапии постинсультной спастичности верхней конечности (СВК).
Материал и методы. Поиск информации проведен в декабре 2018 г. по терминам MeSH «botulinum toxin a», «spasticity» и «upper limb» в базах данных Embase, Medline, Cochrane и eLIBRARY.ru. Критерии поиска определены в соответствии со схемой PICO(S). Глубина поиска — 10 лет. Отбор публикаций проведен согласно руководству PRISMA. Определены уровни убедительности и доказательности отобранных исследований.
Результаты. Из 1382 найденных публикаций было отобрано 189, из которых 7 вошли в итоговый обзор. Подтверждена эффективность применения препарата абоБТА по сравнению с плацебо уже с 1 недели терапии с сохранением эффекта до 20 недель. Эффект более значителен в оценках мышечного тонуса (по шкале MAS), пассивной функции (по шкале DAS) и клинической пользы, оцениваемой врачом (PGA), и менее — в оценках активной функции руки и функциональных способностей. Профиль безопасности инъекций препарата абоБТА соотносится с известными данными для БТА. Нежелательные явления (НЯ) имели легкую или умеренную степень тяжести. Ни один из случаев серьезных НЯ или летального исхода не связан с лечением. При раннем введении абоБТА, в течение 2-12 недель после инсульта, также отмечено снижение мышечного тонуса, отсроченное проявление симптомов по сравнению с плацебо и хорошая переносимость.
Выводы. Доказательства эффективности и безопасности применения абоБТА у пациентов со СВК после инсульта признаны убедительными с уровнем рекомендаций А.
Ключевые слова: ботулинический токсин типа А, постинсультная спастичность, верхняя конечность, эффективность, безопасность.
(Для цитирования: Клабукова Д.Л., Крысанова В.С., Ермолаева Т.Н., Давыдовская М.В. Систематический обзор по применению препарата ботулинического токсина типа А при терапии постинсультной спастичности верхней конечности. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 7, С. 38-45) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-7-38-45
D.L. KLABUKOVA, V.S. KRYSANOVA, T.N. ERMOLAEVA, M.V. DAVYDOVSKAYA
Scientific and Research Institute of Healthcare and Medical Management Organization, Department of Healthcare of the city of Moscow, Moscow
2Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Systematic review of the use of botulinum toxin type A during treatment of post-stroke spasticity of the upper limb
Contact details:
Klabukova D.L. — Ph. D. (biology), Leading Researcher
Address: 8 Sharikopodshipnikovskaya St., Moscow, Russian Federation, 115088, tel.: +7 (495) 530-12-89, e-mail: [email protected]
Spasticity is one of the most common complications after stroke and has a significant impact on the patient's quality of life. One of the methods for controlling this condition is the injection of focal muscle relaxants based on botulinum toxin type A (BTX-A). The high similarity of clinical results when using various BTX-A drugs makes the systematization and comparative evaluation of modern data on their use relevant.
The purpose — systematic review was to evaluate the efficacy and safety of botulinum toxin type A, hemagglutinin (aboBoNT-A), in the treatment of post-stroke upper limb spasticity (ULS).
Material and methods. The search was conducted in December 2018 for the terms MeSH «botulinum toxin a», «spasticity» and «upper limb» in the Embase, Medline, Cochrane and eLIBRARY.ru databases. Search criteria were defined in accordance with the PICO(S) scheme. Publications date range was 10 years. The selection of publications was carried out in accordance with the PRISMA guidelines. The levels of credibility and evidence of selected studies were determined.
Results. Total of 1382 publications were identified, 189 studies were selected, of which 7 were included in the final review. The efficacy of aboBoNT-A has been confirmed compared to placebo from 1 week of therapy with the effect remaining up to 20 weeks. Results were more significant in the scores of muscle tone (according to the Modified Ashworth Scale), passive function (according to the Disability Assessment Scale) and clinical benefit evaluated by a doctor (Physician's Global Assessment), and less significant in the assessments of active function of the upper limb and functional abilities. The safety profile of an aboBoNT-A injection is consistent with known data for BoNT-A. Adverse effects (AEs) were from mild to moderate grade. None of the serious AEs cases or deaths was related to the therapy. Early administration of aboBoNT-A, within 2-12 weeks after a stroke, also had led to a decrease in muscle tone and delayed onset of symptoms compared to placebo and good tolerance maintaining.
Conclusions. Evidence of the efficacy and safety of aboBoNT-A for patients with ULS after a stroke is considered convincing with recommendations level A.
Key words: botulinum toxin type A, post-stroke spasticity, upper limb, efficacy, safety.
(For citation: Klabukova D.L., Krysanova V.S., Ermolaeva T.N., Davydovskaya M.V. Systematic review of the use of botulinum toxin type A during treatment of post-stroke spasticity of the upper limb. Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 7, P. 38-45)
Бремя спастичности
Одним из наиболее распространенных осложнений после очаговых поражений в центральной нервной системе, вызванных такими событиями, как черепно-мозговая травма (ЧМТ) или инсульт, является спастичность с парезом мышц.
Спастичность — это нарушение сенсомоторного контроля, возникающее в результате повреждения верхнего мотонейрона, проявляющееся как прерывистая или длительная непроизвольная активация мышц [1]. После инсульта спастичность (ПС) наиболее часто возникает в мышцах-сгибателях верхней и разгибателях нижней конечностей. В верхних конечностях наиболее часто встречаются следующие паттерны: приведение и внутреннее вращение плеча, сгибание в локте, запястье и пальцах, пронация в предплечье [2]. Хотя данные о частоте ПС разнятся в литературе, по оценкам экспертов она составляет до 46% у пациентов через 12 месяцев после инсульта [3, 4].
Спастичность может приводить к возникновению контрактур, инвалидизации пациентов, сопровождаться болевыми ощущениями, снижением функции конечности и подвижности в целом, и оказывать существенное влияние на качество жизни пациентов (затруднять повседневное функционирование, трудоспособность, личную гигиену, социальную активность, мотивацию и др.) [5]. Данное состояние не только значительно влияет на человека и членов его семьи, но и на общество в целом.
Варианты терапии спастичности
Существует несколько подходов к управлению спастичностью: основными являются физическая терапия и медикаментозное лечение, в тяжелых слу-
чаях применяется хирургическое вмешательство. Основным фармакологическим методом терапии ПС является использование миорелаксантов системного (пероральные миорелаксанты центрального или периферического действия) и фокального действия (препараты ботулинического токсина) [6].
Ботулинический токсин является метаболитом бактерии Clostridium botulinum и состоит из сложной комбинации белков. Молекулярный механизм действия этого нейротоксина включает внеклеточное связывание с гликопротеиновыми структурами на холинергических нервных окончаниях и внутриклеточную блокаду секреции ацетилхолина, что, в свою очередь, вызывает снижение мышечного тонуса и расслабление мышц. Токсин существует в семи различных серотипах (A-G), однако только на основе серотипов A и B были разработаны коммерческие продукты для использования в клинической практике. Белки-мишени отличаются у разных серотипов нейротоксина. Так, наиболее широко изученный в терапевтических целях серотип А (ботулинический токсин типа А — БТА) связывается с белком SNAP-25 транспортной белковой цепи SNARE [7].
В РФ в настоящее время зарегистрированы несколько препаратов БТА (очищенного или в комплексе с протеинами гемагглютинина), которые могут использоваться для терапии спастичности верхней конечности (СВК) после перенесенного инсульта и включены в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [8]: абоботулинотоксин А (Диспорт®, Франция), онаботулинотоксин А (Ботокс®, Ирландия), Рела-токс® (Россия), инкоботулинотоксин А (Ксеомин®, Германия) и Лантокс® (Китай). Высокое их сход-
Публикации, идентифицированые через другие источники: 1
Исключенные публикации: 1029
^ г
Рисунок 1. Результаты отбора публикаций в соответствии со схемой PRISMA Figure 1. Resuts of selection of publications in accordance with the scheme PRISMA
ство по показателям эффективности и безопасности делают актуальными систематизацию накопленных клинических данных и сравнительные оценки данных лекарственных средств. При этом для продуктов российского и китайского производства отсутствуют масштабные клинические исследования (Ки), поэтому они не рассмотрены в данной работе.
Информация о лекарственном препарате абоботулинотоксин А
Препарат абоБТА представляет собой комплекс нейротоксина Clostridium botulinum типа А и ге-магглютинина, который применяют в качестве внутримышечных инъекций по схеме, представленной в инструкции [9]. Количество точек для инъекций зависит от объема таргетных мышц. Дозировка при каждой лечебной сессии должна подбираться индивидуально, при этом максимальная суммарная разовая доза не должна превышать 1000 ЕД. На основании результатов рандомизированного клинического исследования (РКИ) фазы III [10] в 2015 г. он был одобрен Управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарствами США (fDA) для лечения СВК у взрослых [11]. В РФ препарат был разрешен к применению в качестве терапии фокальной СВК у взрослых в 2016 г.
Цель исследования — проведение систематического обзора эффективности и безопасности применения абоБТА при терапии СВК у взрослых пациентов после перенесенного инсульта.
Материал и методы
Для проведения систематического обзора были определены следующие критерии в соответствии со схемой PICO(S) руководства Cochrane [12]: популяция (P) — взрослые пациенты со СВК после перенесенного инсульта; интервенция (I) — абоБТА (Диспорт®); компараторы (C) — плацебо, стандартная терапия, другие препараты БТА (Ботокс®, Ксеомин®); результаты (O) — мышечный тонус (по модифицированной шкале Эшворта, MAS), спастич-ность по шкале Тардье, диапазон движений (ROM), воспринимаемая функция верхней конечности (по шкале степени ограничения возможностей, DAS), степень нарушения активной функции верхней конечности (по модифицированному Френчай тесту, MFT / MFS, шкале оценки движения в руке, ARAT, тесту с колышками и девятью отверстиями, 9-HPT), глобальная оценка состояния пациента врачом (PGA), функциональные результаты пациента, степень болевых ощущений, ограничения в повседневной деятельности, сложность в уходе, качество
Таблица 1. Оценка уровней доказательности и убедительности доказательств выявленных исследований
Table 1. Assessment of strength of recommendations and credibility of evidence of identified studies
№ Исследование [ссылка] Вид исследования Уровень доказательности результатов Уровень убедительности доказательств Общая оценка исследования (баллы)
1 Dashtipour K. et al. (2015) [19] Систематический обзор I А 30
2 Gracies J.M. et al. (2015) [10] Двойное слепое РКИ II A 27
3 Rosales R.L. et al. (2012) [20] Двойное слепое РКИ с плацебо контролем II А 27
4 Rosales R.L. et al. (2018) [21] Двойное слепое РКИ с плацебо контролем II А 27
5 McCrory P. et al. (2009) [23] Двойное слепое РКИ с плацебо контролем II А 27
6 Shaw L. et al. (2011) [24] Открытое РКИ II A 24
7 Jost W.H. et al. (2014) [25] Проспективное открытое маркетинговое VI C 4
жизни и др., нежелательные явления (НЯ); виды исследований (S) — КИ, РКИ, систематические обзоры, мета-анализы.
Поиск публикаций был проведен в базах данных Embase, Medline, Cochrane с использованием терминов MeSH (Medical Subjects Headings) «botulinum toxin a», «spasticity» и «upper limb» среди статей на английском языке, а также в российской информационно-аналитической системе eLIBRARY.ru по ключевым словам «ботулинический токсин», «спастичность» и «верхняя конечность». Были применены фильтры по типу публикации (видам исследований PICOS), а также ограничения для возраста пациентов — 18+. Глубина поиска — с декабря 2008 г. по декабрь 2018 г. Кроме того, проводился дополнительный поиск по библиографиям включенных исследований.
Критерии исключения: БТА предназначался для лечения состояний, отличных от спастично-сти; популяцией исследования были дети; верхняя конечность не была объектом лечения; БТА использовался совместно с другими лекарственными препаратами. Дублирующие публикации, обзорные и редакционные статьи, сообщения из историй болезни и неклинические исследования без подходящих данных также были исключены.
Отбор публикаций проводился по методике «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA)» [13] с дополнениями. При анализе отобранных публикаций оценен уровень убедительности представленных в них доказательств в соответствии с интегральными шкалами комплексной оценки лекарственного препарата Постановления
Правительства РФ от 28.08.2014 № 871 (в ред. от 12.06.2017 № 700 и от 29.10.2018 № 1283) [14].
Результаты
В результате проведенного поиска в четырех базах данных найдена 1381 публикация. С учетом примененных фильтров, исключения дублирующих сообщений и статей без полных текстов по схеме PRISMA отобрано 189 публикаций, из которых 7 вошли в итоговый обзор. В результате дополнительного поиска найдена одна публикация [15], не вошедшая в итоговый обзор (рис. 1).
В результате проведенной оценки качества включенных исследований доказательства признаны убедительными (табл. 1).
Анализ эффективности
Крупнейшим исследованием по применению абоБТА в терапии пациентов со СВК является двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ III фазы (NCT01313299, AUL), которое проводилось на базе 34 клинических центров 9 стран, в том числе России. Всего 243 пациента были рандомизированы 1:1:1 на проведение внутримышечных инъекций в 1-й день одного цикла лечения: абоБТА 500, 1000 ЕД или плацебо [10]. Дозы были распределены между мышцами, задействованными в инъекционной сессии.
При применении абоБТА достигнуто статистически значимое снижение мышечного тонуса в первичной целевой группе мышц (PTMG) по шкале MAS (первичная конечная точка). Средние изменения в показателе MAS в PTMG от дня 1 до 4-й недели по сравнению с плацебо составили -0,9 (95% ДИ, от
-1,2 до -0,6, p < 0,0001) в группе абоБТА 500 ЕД и -1,1 (-1,4 до -0,8; p < 0,0001) в группе 1000 ЕД. Применение нейротоксина также способствовало улучшению показателей клинического состояния по шкале PGA: наименьшая средняя разница между группами абоБТА 500 ЕД и плацебо составила 0,6 (95% ДИ, 0,3-1,0), между абоБТА 1000 ЕД и группой плацебо составила 1,1 (0,8 до 1,4). В оценке DAS для основной цели лечения (перевязка, гигиена, положение конечностей или боль) средние изменения от начала терапии на 4-й неделе в группах абоБТА 500 и 1000 ЕД не были значимыми по сравнению с плацебо. В некоторых случаях уменьшилась объективная спастичность (по шкале Тар-дье), для некоторых PTMG увеличился диапазон активных движений (AROM; до 24° при разгибании пальца), а также значительно улучшились возможности ношения лонгеты. При этом показатели качества жизни (согласно опросникам SF-36 и EQ-5D) не изменились в каждой из трех групп [10].
В 2018 г. были опубликованы результаты открытой фазы AUL [16], в которой пациенты (n = 258) за 1 год получали 500, 1000 или 1500 ЕД препарата в течение 4 или 5 циклов. Снижение мышечного тонуса (MAS) и показатель пассивного диапазона движений XV1 оставались стабильными в течение года, тогда как угол наклона XV3 и показатель активного диапазона движений XA постепенно улучшались в сгибателях пальцев, запястья и локтя. Процент ответивших на лечение, оценки по DAS, pGa и качеству жизни постепенно увеличивались от двойного слепого до 4-го открытого цикла.
В 2017 г. был проведен ретроспективный анализ [17] данных РКИ AUL, в котором продемонстрировано, что эффективность абоБТА у пациентов, ранее получавших другой ботулотоксин для лечения пораженной конечности (n = 105), соответствовала показателям в общей популяции исследования. Всего 93 пациента (88,6%) ранее получали онаБТА (средняя доза 293 ЕД); 14 (13,3%) ранее лечились инкоБТА (средняя доза 312 еД.). При применении препарата по сравнению с плацебо у большего числа пациентов были достигнуты показатели MAS > 1 для PTMG, PGA > 1, а также улучшены характеристики по DAS, шкале Тардье и активному движению. Следовательно, у данной подгруппы не требуется корректировки начальной дозировки абоБТА.
Другой вторичный анализ [18] этого РКИ был выполнен для установления возможных эффектов дозы абоБТА (500 или 1000 ЕД), полученных мышцами-сгибателями пальцев, запястья и локтя. На уровне каждой группы мышц наблюдались улучшения по шкале Тардье (показатели XV1, XV3, XA). Дозозависимый эффект абоБТА был наиболее очевидным для угла возникновения сопротивления на быстрой скорости (XV3). Тенденция доза-эффект для диапазона активного движения (XA) также отмечена, особенно для сгибателей запястья и локтя. При этом для сгибателей пальцев наблюдалось пониженное улучшение по показателю XA при более высоких дозах.
При поиске литературы найден один систематический обзор, посвященный эффективности и безопасности исключительно абоБТА при терапии СВК у взрослых пациентов [19]. Большинство КИ (9 из 12 включенных в обзор) свидетельствуют о статистически значимых преимуществах абоБТА в снижении мышечного тонуса (по MAS) по сравнению с плацебо: клинически значимое (> 1 балла по MAS) улучшение было достигнуто в течение 2-х недель
после инъекции, терапевтический эффект длился примерно 3-4 месяца. Статистически значимое изменение характеристик активного движения и интенсивности боли не достигнуто, однако отмечены положительные тенденции. КИ, в которых оценивалось влияние в отношении нагрузки на опекуна, также показали преимущества терапии абоБТА.
Возможности раннего применения абоБТА оценены в двух двойных слепых РКИ [20, 21] с участием 205 пациентов (Диспорт® в дозе 500 ЕД, n = 108; плацебо, n = 97) со СВК из пяти азиатских стран. Введение препарата через 2-12 недель после инсульта в сочетании с реабилитацией обеспечило устойчивое снижение пареза (по MAS) по сравнению с плацебо, увеличило время до повторного введения и отсрочило появление симптомов ПС, однако не отмечено значительных изменений в функциональных показателях использования руки и кисти. Это согласуется с выводами мета-анализа 2016 г., что ранняя терапия БТА в течение 3 месяцев после инсульта [22] может быть полезна для снижения гипертонуса и уменьшения боли, но не оказывает существенного влияния на улучшение функциональности.
Оценку эффекта двух циклов инъекций абоБТА на личностно-ориентированные результаты проводили в Австралии в двойном слепом РКИ с плацебо контролем [23] с участием 96 пациентов со СВК после инсульта (абоБТА с диапазоном доз 750-1000 ЕД, n = 54; плацебо, n = 42). С точки зрения уменьшения мышечной спастичности (MAS) и улучшения способности к достижению функциональных целей значительно большее число пациентов и врачей сообщили о преимуществах терапии в группе абоБТА по сравнению с группой плацебо в конце и первого (12 неделя), и второго лечения (24 неделя) (p = 0,01). Однако между группами не наблюдалось существенных различий по качеству жизни, измеренному с помощью опросника AQoL с 0 до 20 недели, уменьшению болевых ощущений или изменению настроения.
Сравнение клинической эффективности абоБТА (100 или 200 ЕД/мл) совместно с четырехнедельной программой терапии (n = 167) и только программы терапии (n = 154, контрольная группа) для лечения СВК после инсульта у взрослых проводилось в открытом РКИ BoTULS [24]. В результате не обнаружено значительных различий в доле участников, достигших улучшения функции верхних конечностей (результат теста ARAT — «успешный исход») через 1 месяц: 25,1% в группе вмешательства и 19,5% в контрольной группе (относительный риск 1,3; 95% ДИ, 0,9-2,0; p = 0,232), также как и через 3 или 12 месяцев. У пациентов в группе абоБТА и терапии по сравнению с контрольной группой отмечены улучшения по некоторым из показателей (мышечного тонуса, силы верхних конечностей, боли, функциональной активности, связанной с выполнением определенных задач) через 1, 3 или 12 месяцев, однако не было существенных различий между группами в изменении силы сцепления, ловкости (тест 9-HPT) и индексе активности Бартела в повседневной жизни [24].
Другое открытое исследование было проведено в Германии и Австрии [25] и оценивало общую эффективность при уменьшении симптомов по 3-балльной шкале и удовлетворенность лечением у 409 пациентов, получавших одну инъекцию абоБТА в пораженную верхнюю конечность. Средний период наблюдения составил 97,4 дня, при этом
ответ на лечение достигался быстро: многие пациенты отметили улучшение уже на 4-й неделе. В целом, терапия соответствовала ожиданиям у подавляющего большинства пациентов. Цели лечения, определенные при первом посещении, были полностью или частично достигнуты у большинства из включенных 307 пациентов: цель снижения боли достигнута у 94,7% пациентов, снижение тонуса — у 94,3%, улучшение при назначении физио- или трудотерапии — у 93,0%, облегчение ухода / гигиены — 89,9%, а улучшение подвижности рук — 89,2%. Средняя доза абоБТА составила 728 ЕД, и отмечена обратная зависимость доза-ответ.
Профиль безопасности
Проанализированные исследования, в том числе систематический обзор 2015 г. [19], представляют убедительные доказательства, что препарат абоБ-ТА является достаточно безопасным средством для терапии СВК. Большинство зарегистрированных НЯ не были связаны с лечением. Все НЯ, связанные с лечением абоБТА, были легкой или умеренной степени тяжести и включали мышечную слабость, астению, усталость, гипертермию, эритему в месте инъекции, боль или слабость в инъецированной руке. Ни один из случаев серьезных НЯ или летального исхода не был оценен как связанный с лечением.
Так, в РКИ III фазы [10] инъекции абоБТА в обеих дозах хорошо переносились: у 6 (7%) пациентов в группе абоБТА 500 ЕД и у 7 (9%) в группе абоБТА 1000 ЕД возникли легкие или умеренные НЯ, которые считались связанными с лечением; в группе плацебо подобные НЯ отмечены у 2 (2%) пациентов. Кроме того, в открытой фазе [16] исследования показано, что частота НЯ уменьшалась с течением циклов: частота НЯ, предположительно связанных с лечением, снизилась с 7,1 до 2,5% в течение циклов 1-4.
Диффузия токсина в нежелательные мышцы является проблемой для всех ботулотоксинов. Очевидно, что передозировка может привести к большей диффузии и распространению на другие части тела, а следовательно, таким НЯ, как дыхательная недостаточность, проблемы с глотанием, слабость, транзиторное недержание мочи или дисфагия. В клинических исследованиях абоБТА сообщалось всего о нескольких случаях, которые считались потенциально связанными с лечением из-за возможного отдаленного распространения токсина: дисфа-гия [24], запор и диплопия [16].
Особые меры предосторожности при применении абоБТА должны соблюдаться у пациентов с поражениями нервно-мышечной передачи; нарушениями функций глотания и дыхания; хроническими респираторными заболеваниями; выраженной астенией; аллергическими реакциями на инъекцию любого БТА; замедленной свертываемостью крови; воспалением или инфекцией в предполагаемом месте введения; беременностью. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания в связи с отсутствием данных относительно экскретирования токсина в женское молоко и пациентам с повышенной чувствительностью к любому из компонентов. Препарат не должен использоваться у пациентов с фиксированной контрактурой [9].
Выводы
На основании проведенного систематического обзора можно сделать вывод, что применение абоБ-ТА является достаточно эффективной и безопасной
медицинской технологией для терапии СВК, поскольку проведены несколько КИ, в которых для количественной оценки спастичности и анализа результатов использовались валидированные шкалы клинической оценки, использовались различные дозы препарата, инъекции препарата в мышцы верхней конечности проводились на всем ее протяжении (от пальцев до мышц плеча), участие принимали пациенты со спастичностью различной степени и срока появления.
В двух мета-анализах [15, 26] сделан вывод, что инъекции ботулинического токсина безопасны и эффективны для снижения ПС. Улучшение эффекта по MAS примерно на один балл больше, чем при применении плацебо, что отражает клиническую значимость результатов. Кроме того, показано сохранение эффекта лечения до 12 недель, то есть высокая степень достоверности результата [15]. Значительные различия [26] в величине эффекта в исходных КИ, вероятно, связаны с выбором конечных критериев результативности. НЯ при терапии БТА были временными, умеренными по интенсивности, несистемными и не сообщалось о более серьезных НЯ или их большей частоте при лечении последствий инсульта или ЧМТ данными миорелак-сантами, чем при приеме плацебо [15].
В 2013 г. A. Esquenazi с соавт. [27] показали, что при терапии СВК есть доказательства, подтверждающие рекомендации уровня A для абоБТА и онаБТА и рекомендации уровня B для инкоБТА. При этом согласно рекомендациями Американской академии неврологии 2016 г. [28] все три препарата признаны эффективными (с уровнем рекомендаций A) для терапии ПС. Однако прямые сравнительные исследования абоБТА и альтернативных препаратов бо-тулотоксина не проводились.
На 2019 г. запланировано окончание большого когортного исследования ULIS-III (NCT02454803) с участием 1004 пациентов из 14 стран. Целью его является оценка в реальной клинической практике влияния комплексного управления спастичностью, включающего множественные циклы инъекции БТА и сопутствующую терапию. В промежуточных результатах ULIS-III [29], представленных в 2017 г., на основании среднего времени между инъекциями у 335 пациентов сделано предположение о большей продолжительности действия абоБТА, чем она-или инкоБТА. Однако, учитывая предварительный характер анализа, пока невозможно определить, будет ли это преимущество сохраняться во времени.
Терапевтическая эффективность БТА зависит от многих факторов, влияние некоторых из них оценить затруднительно.
Количество доступных молекул токсина, их способность к молекулярному взаимодействию с нейроном-мишенью и протеолитическая активность — характеристики, отличающиеся у разных продуктов БТА [30]. В 2018 г. M. Field с соавт. [31] проводили количественную оценку методом имму-ноферментного анализа и анализ активности легкой цепи молекулы БТА (150 кДа) методом EndoPep в коммерческих продуктах або-, она- и инкоБТА. Согласно их результатам, при сходной активности легкой цепи молекулы в одобренных дозах, с Диспорт® вводится большее количество активного нейротоксина, чем с другими препаратами. Именно этот факт может объяснить большую продолжительность действия, о которой сообщается в субанализе ULIS-III [29].
Образование нейтрализующих антител может ослабить эффект лечения любых БТА и требует корректировки дозы [32]. Однако сообщается [33], что у пациентов со спастичностью и дистонией при использовании абоБТА иммунорезистентность очень низка (6,6%). В открытой фазе [16] РКИ AUL у 11 пациентов (4,3%), получавших различные дозы препарата и имевших нейтрализующие антитела, не сообщалось о снижении эффективности терапии.
Эффективность абоБТА, как и других препаратов БТА, может зависеть от дозы. Так, есть сравнение [34] суммарных доз 350, 500 и 1000 ЕД абоБТА и плацебо у 50 взрослых после инсульта. Изменение мышечного тонуса (по MAS) сгибателей локтя, запястья и пальца через 8 недель после инъекции было наименьшим в группе 350 ЕД. При дозировке 500 ЕД отмечены лучшие функциональные изменения. В группе, получавшей 1000 ЕД, 5 пациентов сообщили об общей слабости, особенно в руках, и о снижении общей оценки функции в соответствии с индексом Бартела. На основании этих результатов доза 500 ЕД признана оптимальной. Другие авторы [10] делают вывод, что дозировка 1000 ЕД по сравнению с 500 могла бы обеспечить дополнительное клиническое преимущество для расширения активного диапазона запястья и локтя, PGA и DAS, особенно в отношении восприятия деформации (положение конечности) на 12 неделе. В то же время в другом КИ [35] не отмечено никакой разницы между дозами 500, 1000 и 1500 ЕД абоБТА.
Методы реабилитации, курсы физиотерапии и другие виды терапии, входящие в общий план лечения, могут повлиять на эффективность инъекций БТА [36, 37]. Однако в анализе РКИ AUL [10], в котором 44-48% пациентов получали сопутствующую физиотерапию, показано, что она не влияла на результаты MAS и PGA. Аналогично, в РКИ BoTULS [24] не было никаких существенных различий между группами при использовании методов физиотерапии или лекарств от спастичности, однако данные об объеме и содержании дополнительной терапии через 3, 6 и 9 месяцев были ограничены.
Время, прошедшее с события очагового повреждения мозга, также может сказываться на эффективности БТА. Так, время с момента появления спастичности входило в число факторов, достоверно прогнозирующих хорошее достижение цели при терапии абоБТА (p = 0,03) в регрессионном анализе W.H. Jost и соавт. [25]. В модели логистической регрессии РКИ BoTULS [24] участники, набранные в течение 1 года после инсульта, с большей вероятностью имели «успешный исход», чем участники, набранные через более чем год, однако разница не была статистически значимой (отношение шансов 1,6; 95% ДИ, 0,92-2,79; p = 0,09). В то же время подгрупповой анализ в NCT00234546 [20] показал, что время до начала лечения после инсульта (< 7 или > 7 недель) не влияло на эффективность терапии (p = 0,5493 и 0,6093 соответственно).
Вероятно, степень тяжести заболевания или инвалидности пациента также могут влиять на эффективность БТА. Так, по модели логистической регрессии в РКИ BoTULS [24] участники с некоторой сохраненной активной функцией верхних конечностей (ARAT 4-56) с большей вероятностью имели «успешный исход», чем участники без сохраненной функции (ARAT 0-3) (отношение шансов 2,41; 95% Ди, 1,40-4,14), однако при подборе корреляции между лечением и базовым показателем ARAT модель не была значимой (p = 0,81).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении данной публикации.
Клабукова Д.Л.
http://orcid.org/0000-0002-5621-5700 Крысанова В.С.
http://orcid.org/0000-0002-0547-2088 Ермолаева Т.Н.
http://orcid.org/0000-0002-3615-0292 Давыдовская М.В.
http://orcid.org/0000-0002-8294-0893
ЛИТЕРАТУРА
1. Burridge J.H., Wood D.E., Hermens H.J. et al. Theoretical and methodological considerations in the measurement of spasticity // Disabil Rehabil. — 2005. Vol. 27 (1-2). — P. 69-80.
2. Marciniak C. Poststroke hypertonicity: Upper limb assessment and treatment // Topics in Stroke Rehabilitation. — 2011. — Vol. 18. — P. 179-194.
3. Wissel J., Manack A., Brainin M. Toward an epidemiology of poststroke spasticity // Neurology. — 2013. — Vol. 80. — P. S13-S19.
4. Opheim A., Danielsson A., Alt Murphy M. et al. Upper-limb spasticity during the first year after stroke: stroke arm longitudinal study at the University of Gothenburg // Am J Phys Med Rehabil. — 2014. — Vol. 93. — P. 884-896.
5. Baricich A., Picelli A., Molteni F. et al. Post-stroke spasticity as a condition: a new perspective on patient evaluation // Funct Neurol. — 2016. — Vol. 31. — P. 179-180.
6. Хатькова С.Е., Шихкеримов Р.К., Прокопенко С.В. и др. Диагностика и лечение синдрома спастичности у взрослых пациентов с очаговыми поражениями центральной нервной системы и их последствиями в рамках оказания стационарной и амбулаторно-поликлинической медицинской помощи: клинические рекомендации // Союз реабилитологов России. — М., 2016.
7. Wheeler A., Smith H.S. Botulinum toxins: mechanisms of action, antinociception and clinical applications // Toxicology. — 2013, Apr 5. — Vol. 306. — P. 124-146.
8. Распоряжение Правительства РФ от 10.12.2018 № 2738-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2019 г.».
9. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]: инструкция по медицинскому применению Дис-порт (Dysport®). — Режим доступа: https://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid = b73df4c4-1b63-4057-b46a-173132bdbed6&t= (дата обращения: 19.11.2018).
10. Gracies J.M., Brashear A., Jech R. et al. Safety and efficacy of abobotulinumtoxin A for hemiparesis in adults with upper limb spasticity after stroke or traumatic brain injury: a double-blind randomised controlled trial // The Lancet. Neurology. — 2015. — Vol. 14 (10). — P. 992-1001.
11. Highlights of prescribing information DYSPORT® (abobotulinumtoxin A) [Электронный ресурс] // FDA, 2017. — Режим доступа: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2017/125274s109lbl.pdf (дата обращения: 13.10.2018).
12. Higgins J.P.T., Churchill R., Chandler J. et al. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5.2.0 (updated June 2017), Cochrane, 2017. — Available from www.training.cochrane.org/ handbook (Last date of acceptance: 25.09.2018).
13. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J. et al. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement // PLoS Med. — 2009. — Vol. 6 (6). e1000097.
14. Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 № 871 (в ред. Постановлений Правительства РФ от 12.06.2017 № 700, от 29.10.2018 № 1283) «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи», Приложение № 6.
15. Dong Y., Wu T., Hu X., Wang T. Efficacy and safety of botulinum toxin type A for upper limb spasticity after stroke or traumatic brain injury: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis // Eur J Phys Rehabil Med. — 2017, Apr. — Vol. 53 (2). — P. 256-267.
16. Gracies J.M., O'Dell M., Vecchio M. et al. Effects of repeated abobotulinumtoxin A injections in upper limb spasticity // Muscle Nerve. — 2018, Feb. — Vol. 57 (2). — P. 245-254.
17. Marciniak C., McAllister P., Walker H. et al. Efficacy and Safety of Abobotulinumtoxin A (Dysport) for the Treatment of Hemiparesis in Adults With Upper Limb Spasticity Previously Treated With Botulinum Toxin: Subanalysis From a Phase 3 Randomized Controlled Trial // PM&R. — 2017, Dec. — Vol. 9 (12). — P. 1181-1190.
18. O'Dell M.W., Brashear A., Jech R. et al. Dose-Dependent Effects of Abobotulinumtoxin A (Dysport) on Spasticity and Active Movements
in Adults With Upper Limb Spasticity: Secondary Analysis of a Phase 3 Study // PM&R. - 2018, Jan. - Vol. 10 (1). - P. 1-10.
19. Dashtipour K., Chen J.J., Walker H.W., Lee M.Y. Systematic literature review of abobotulinumtoxina in clinical trials for adult upper limb spasticity // Am J Phys Med Rehabil. — 2015. — Vol. 94. — P. 229-238.
20. Rosales R.L., Kong K.H., Goh K.J. et al. Botulinum toxin injection for hypertonicity of the upper extremity within 12 weeks after stroke: a randomized controlled trial // Neurorehabil Neural Repair. — 2012, Sep. — Vol. 26 (7). — P. 812-821.
21. Rosales R.L., Balcaitiene J., Berard H. et al. Early AbobotulinumtoxinA (Dysport®) in Post-Stroke Adult Upper Limb Spasticity: ONTIME Pilot Study // Toxins (Basel). — 2018, Jun 21. — Vol. 10 (7). — P. E253.
22. Rosales R.L., Efendy F., Teleg E.S. et al. Botulinum toxin as early intervention for spasticity after stroke or non-progressive brain lesion: A meta-analysis // J Neurol Sci. — 2016, Dec. — Vol. 15 (371). — P. 6-14.
23. McCrory P., Turner-Stokes L., Baguley I.J. et al. Botulinum toxin A for treatment of upper limb spasticity following stroke: a multi-centre randomized placebo-controlled study of the effects on quality of life and other person-centred outcomes // J Rehabil Med. — 2009. — Vol. 41. — P. 536-544.
24. Shaw L., Price C., van Wijck F. et al. Botulinum toxin for the upper limb after stroke (BoTULS) trial: Effect upon impairment, activity limitation and pain // Stroke. — 2011. — Vol. 42. — P. 1371-1379.
25. Jost W.H., Hefter H., Reissig A. et al. Efficacy and safety of botulinum toxin type A (Dysport) for the treatment of post-stroke arm spasticity: Results of the German-Austrian open-label post-marketing surveillance prospective study // J Neurol Sci. — 2014. — Vol. 337. — P. 86-90.
26. Foley N., Pereira S., Salter K. et al. Treatment with botulinum toxin improves upper-extremity function post stroke: a systematic review and meta-analysis // Arch Phys Med Rehabil. — 2013. — Vol. 94. — P. 977-989.
27. Esquenazi A., Albanese A., Chancellor M.B. et al. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the
treatment of adult spasticity in the upper motor neuron syndrome // Toxicon. - 2013. - Vol. 67. - P. 115-128.
28. Simpson D.M., Hallett M., Ashman E.J. et al. Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache // Neurology. - 2016. - Vol. 86 (19). - P. 1818-1826.
29. Turner-Stokes L., Ashford S., Jacinto J. et al. Poster 57: Time to Retreatment with Botulinum Toxin A in Upper Limb Spasticity Management: Initial Data from the Upper Limb International Spasticity (ULIS)-III Study: 2016 AAPM&R Annual Assembly Abstracts' // PM&R. - 2017. - Vol. 9 (9). - P. S155-S156.
30. Gardner A.P., Barbieri J.T. Light chain diversity among the botulinum neurotoxins // Toxins. - 2018, Jul. - Vol. 10 (7). - P. 268.
31. Field M., Splevins A., Picaut P. et al. AbobotulinumtoxinA (Dysport®), Onabotulinumtoxin A (Botox®), and Incobotulinumtoxin A (Xeomin®) Neurotoxin Content and Potential Implications for Duration of Response in Patients // Toxins (Basel). - 2018, Dec 13. -Vol. 10 (12). - P. E535.
32. Benecke R. Clinical relevance of botulinum toxin immunogenicity // BioDrugs. - 2012. - Vol. 26. - P. e1-9.
33. Truong D., Brodsky M., Lew M. et al. Long-term efficacy and safety of botulinum toxin type A (Dysport) in cervical dystonia // Parkinsonism Relat Disord. - 2010. - Vol. 16. - P. 316-323.
34. Suputtitada A., Suwanwela N.C. The lowest effective dose of botulinum A toxin in adult patients with upper limb spasticity // Disabil. Rehabil. - 2005. - Vol. 27. - P. 176-184.
35. Smith S.J., Ellis E., White S., Moore A.P. A double-blind placebo controlled study of botulinum toxin in upper limb spasticity after stroke or head injury // Clin. Rehabil. - 2000. - Vol. 14. - P. 5-13.
36. Prazeres A., Lira M., Aguiar P. et al. Efficacy of physical therapy associated with botulinum toxin type a on functional performance in post-stroke spasticity: A randomized, double-blinded, placebo-controlled trial // Neurol. Int. - 2018. - Vol. 10. - P. 7385.
37. Mathevon L., Bonan I., Barnais J.L. et al. Adjunct therapies to improve outcomes after botulinum toxin injection in children: A systematic review // Ann. Phys. Rehabil. Med. - 2018, Jul 29. S1877-0657 (18) 31430-1.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
СПЕЦИАЛИСТЫ НЕ СОВЕТУЮТ ПРИНИМАТЬ УЧАЩИМСЯ ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
Препараты, стимулирующие мозговую деятельность, набирают популярность среди молодежи, особенно среди студентов, отмечает Medical Express. Университет Калифорнии доказал: такие средства действительно способны улучшить показатели на непродолжительное время, но они негативно отражаются на сне и рабочей памяти. Также возможно ослабление внимания в течение дня.
Был проведен эксперимент: 43 добровольца 18-35 лет проходили тестирование на определение изначальных показателей внимательности и рабочей памяти. Позднее добровольцы получали плацебо или 20 миллиграммов декстроамфетамина (психостимулятор). С 75-минутным и 12- и 24-часовым интервалами после приема средства добровольцы снова проходили тестирование на внимание и рабочую память. Ночью же их мозговую активность отслеживали с помощью электроэнцефалографии. Оказалось, днем психостимулятор давал лишь незначительное улучшение работы мозга. К примеру, внимание усиливалось всего на 4%. Для рабочей памяти вообще никаких плюсов не было. А вот ночью нарушался сон -общая продолжительность сна сокращалась и качество сна снижалось.
Источник: www.meddaily.ru
