CC BY
1
Анестезиология и реаниматология 2022, №1, с. 68-75
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202201168
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2022, No. 1, pp. 68-75 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202201168
Система принятия решения онлайн-оценки гемостатического потенциала на основе нейронных сетей
© И.И. ТЮТРИН1, Д.С. СЛИЗЕВИЧ2, В.Ф. КЛИМЕНКОВА1, М.Н. ШПИСМАН1, Л.С. КОТЛОВСКАЯ3, Е.Л. ЖУКОВ2, Н.И. ГУЛЯЕВ4, Д.А. МОМОТ5, О.А. ТАРАБРИН6, В.В. УДУТ3
'ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия;
2ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» Минобрнауки России, Томск, Россия; 3Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» Минобрнауки России, Томск, Россия; 4ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны России, Москва, Россия; 5ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия; 6Одесский национальный медицинский университет МОЗ Украины, Одесса, Украина
Цель исследования. Разработка технологии мониторинга функционального состояния системы гемостаза, основанной на экспресс-оценке гемостатического потенциала нативной крови методом пьезотромбоэластографии с нейросетевым определением его фенотипа.
Материал и методы. Представлен подход к разработке системы экспресс-оценки функционального состояния системы гемостаза «Вектор» методом низкочастотной пьезотромбоэластографии.
Результаты. На основании более чем 3 000 исследований выявлены 11 возможных вариантов фенотипов гемостатического потенциала, основанных на анализе протеолитического, полимеризационного, фибринолитического звеньев гемостаза, а также структурной и хронометрической компоненты фибриногенеза.
Заключение. Оперативная интегративная оценка фенотипа гемостатического потенциала нативной крови имеет не только диагностическую, но и прогностическую роль, позволяя практическому врачу минимизировать количество ошибок, связанных с оценкой функционального состояния системы гемостаза, и значительно сократить время на принятие решения в каждой конкретной ситуации.
Ключевые слова: гемостаз, система поддержки принятия решений, СППР, низкочастотная пьезотромбоэластография.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Тютрин И.И. — e-mail: [email protected] Слизевич Д.С. — https://orcid.org/0000-0001-5053-1561 Клименкова В.Ф. — e-mail: [email protected] Шписман М.Н. — https://orcid.org/0000-0003-4282-6014 Котловская Л.С. — https://orcid.org/0000-0001-7327-3980 Жуков Е.Л. — https://orcid.org/0000-0002-3198-6306 Гуляев Н.И. — https://orcid.org/0000-0002-7578-8715 Момот Д.А. — https://orcid.org/0000-0002-7692-5048 Тарабрин О.А. — e-mail: [email protected] Удут В.В. — https://orcid.org/0000-0002-3829-7132
Автор, ответственный за переписку: Тютрин И.И. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Тютрин И.И.,Слизевич Д.С., Клименкова В.Ф., Шписман М.Н., Котловская Л.С., Жуков Е.Л., Гуляев Н.И.,Момот Д.А., Тарабрин О.А.,Удут В.В. Система принятия решения онлайн-оценки гемостатического потенциала на основе нейронных сетей. Анестезиология и реаниматология. 2022;1:68-75. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202201168
Decision-making system for on-line assessment of hemostatic potential based on neural networks
© I.I. TYUTRIN1, D.S. SLIZEVICH2, V.F. KLIMENKOVA1, M.N. SHPISMAN1, L.S. KOTLOVSKAYA3, E.L. ZHUKOV2, N.I. GULYAYEV4, D.A. MOMOT5, O.A. TARABRIN6, V.V. UDUT3
1Siberian State Medical University, Tomsk, Russia;
2National Research Tomsk Polytechnic University, Tomsk, Russia;
3Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk, Russia;
4Vishnevsky Third Central Military Clinical Hospital, Moscow, Russia;
5Altai State Medical University, Barnaul, Russia;
6Odessa National Medical University, Odessa, Ukraine
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
Objective. To develop the technology for hemostatic monitoring based on express assessment of hemostatic potential of native blood with neural networks.
Material and methods. The authors described the «Vector» system for on-line assessment of hemostatic state by the method of low-frequency piezothromboelastography.
Results. Considering data of more than 3.000 studies, we found 11 possible variants of phenotypes of hemostatic potential. The last ones were based on analysis of all hemostatic stages (proteolysis, polymerization and fibrinolysis), as well as structural and chro-nometric components of fibrinogenesis.
Conclusion. Rapid integrative assessment of hemostatic potential of native blood has not only diagnostic, but also prognostic value. Indeed, this system is valuable to minimize the number of errors associated with assessing the functional state of hemostasis and significantly reduce the time of decision-making in each situation.
Keywords: hemostasis, decision-making support system, DSS, low-frequency piezothromboelastography.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Tyutrin I.I. — e-mail: [email protected] Slizevich D.S. — https://orcid.org/0000-0001-5053-1561 Klimenkova V.F. — e-mail: [email protected] Shpisman M.N. — https://orcid.org/0000-0003-4282-6014 Kotlovskaya L.S. — https://orcid.org/0000-0001-7327-3980 Zhukov E.L. — https://orcid.org/0000-0002-3198-6306 Gulyaev N.I. — https://orcid.org/0000-0002-7578-8715 Momot D.A. — https://orcid.org/0000-0002-7692-5048 Tarabrin O.A. — e-mail: [email protected] Udut V.V. — https://orcid.org/0000-0002-3829-7132 Corresponding author: Tyutrin I.I. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Tyutrin II, Slizevich DS, Klimenkova VF, Shpisman MN, Kotlovskaya LS, Zhukov EL, Gulyayev NI, Momot DA, Tarabrin OA, Udut VV. Decision-making system for on-line assessment of hemostatic potential based on neural networks. Russian Journal of Anesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya iReanimatologiya. 2022;1:68-75. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaestthesiology202201168
Введение
Модели прогнозирования для оценки вероятности диагностического результата могут быть использованы при стратификации пациентов по риску и помощи в принятии клинических решений [1, 2]. В условиях развития критических состояний оценка глубины расстройств системы гемостаза играет не только важную диагностическую, но и прогностическую роль [3—5].
В повседневной клинической практике интегратив-ная оценка системы гемостаза крайне затруднительна, поскольку существующие на сегодняшний день клоттинговые, иммуноферментные, радионуклидные, амидолитические методы исследования системы регуляции агрегатного состояния крови (РАСК) дают лишь фрагментарную информацию, не позволяющую судить о состоянии последней как о единой системе, функционирующей комплексно и неразрывно внутри своих звеньев [6—8]. Использование ци-тратной плазмы, низкая чувствительность рутинных тестов к дефициту плазменных факторов свертывания, отсутствие унификации и стандартизации методик, длительный пре-аналитический этап в ряде случаев приводят к несопоставимым результатам и делают невозможным оценку фенотипа гемостатического потенциала (ГП) — интегративной составляющей системы гемостаза, обеспечивающей необходимую текучесть крови и останавливающей ее экстрава-зацию при повреждении сосудистой стенки [9—13]. Изложенное практически исключает возможность монитори-рования системы РАСК при критических состояниях и на этапах хирургической и анестезиологической «агрессии». Этим обусловлено возрождение интереса к «глобальным»
методам исследования гемостаза, позволяющим осуществить интегративную оценку плазменного и клеточного его компонентов в нативной крови, участвующих на всех этапах фибриногенеза: от инициации до формирования поперечно-сшитого фибрина и его возможного лизиса [14—16].
В помощь практическому врачу для принятия решений создаются различные схемы, протоколы, алгоритмы диагностики и лечения различных нарушений системы РАСК, в основу которых положены вязко-эластические (ТЭГ, РОТЭМ, Sonoclot) методы оценки гемостаза. Однако они не обладают достаточной информативностью (lag time приводит к потере информации о начальных этапах гемокоагуляции) и не всегда удобны в повседневной клинической практике [17—19].
Применение пьезотромбоэластографии (ПТЭГ), из всех «глобальных» тестов позволяющей наиболее полно регистрировать состояние ГП, дает возможность клиницисту в режиме point-of-care test оценивать всю совокупность взаимодействия элементов системы РАСК (форменных элементов крови и плазменных факторов гемостаза, продуцентов эндотелия) и оперативно анализировать состояние ГП в процессе интенсивной терапии, подбирая оптимальную комбинацию инфузионных сред и фармакологических препаратов для «контроля за коагуляцией» [9].
Однако для адекватной и полной оценки состояния ГП и оперативного принятия решения о коррекции выявленных расстройств врач должен не только иметь достаточно высокую квалификацию в области гемостазиоло-гии, но и обладать ресурсом времени, иметь возможность привлечь экспертов [20, 21].
Именно поэтому исследователи в сложных аналитических случаях особое внимание уделяют системам поддержки
Таблица 1. Критерии включения/невключения в исследование Table 1. Inclusion and exclusion criteria
Показатель Нормокоагуляционный фенотип ГП, «=400 Гиперкоагуляционный фенотип ГП, «=352 Гипокоагуляционный фенотип ГП, «=293 ПТФС, «=30
Гиперкоагуляционное состояние — + — +
гемостатического потенциала
Гипокоагуляционное состояние — — + —
гемостатического потенциала
Отсутствие приема ЛС, влияющих + ± — ±
на систему гемостаза
Отсутствие заболеваний в острой стадии + ± ± ±
Индекс массы тела 18,5—24,99 кг/м2 + ± ± ±
Примечание. ЛС — лекарственные средства; ГП — гемостатический потенциал; ПТФС — посттромбофлебитический синдром.
принятия решений (СППР), или Decision Support System (DSS), представляющим собой компьютерные системы, осуществляющие сбор и анализ большого количества информации, которая может влиять на принятие решений в различных областях человеческой деятельности и, в частности, в области анализа гемостаза. Однако одной из ключевых проблем СППР в клинической практике является невозможность сопоставления больших объемов данных разных лабораторий, результаты исследований которых получены с использованием различного оборудования, неоднородных аналитов и реагентов [22].
Цель исследования — разработка технологии мониторинга функционального состояния системы гемостаза, основанной на экспресс-оценке гемостатического потенциала нативной крови методом ПТЭГ с нейросетевым определением его фенотипа.
Материал и методы
Характеристика исследуемых групп и дизайн
исследования
Исследование проведено на базе клиник ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России и клиник НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ. Параметры ПТЭГ, используемые в качестве входных данных при разработке программы, определены в 1875 исследованиях функционального состояния системы гемостаза [23, 24].
На первом этапе проведено определение референтных величин нормокоагуляционного фенотипа ГП по результатам ПТЭГ у условно здоровых добровольцев («=400) троекратно в течение года. Далее определены референтные значения гиперкоагуляционного фенотипа ГП. Для этого использовали данные ПТЭГ, полученные от пациентов с тромбофилией первичного и вторичного генеза («=226) и с артериальной гипертензией I—II степени («=126). После этого определены референтные диапазоны гипокоагу-ляционного фенотипа с использованием данных ПТЭГ, полученных от пациентов, принимающих антиагрегантную («=120) и антикоагулянтную («=173) терапию. Основным критерием включения служило подписание информированного добровольного согласия на участие в исследовании. Остальные критерии включения/невключения в исследование представлены в табл. 1.
Заключительным этапом исследования явилась апробация системы «Вектор» в рутинной клинической практике [25]. Для этого методом ПТЭГ определили состояние ГП у пациентов с посттромбофлебитическим синдромом
(ПТФС) («=30) мужского и женского пола (средний возраст 58,2 [46,1; 70,4] года), поступивших в клинику НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ для подбора/ коррекции противотромботической терапии.
Методы оценки системы гемостаза
Коагулологическое исследование крови проводили на бедной тромбоцитами плазме с использованием 4-каналь-ного полуавтоматического коагулометра Amelung KC 4 delta (Trinity Biotech, Ирландия). Для забора крови использовали пробирки BD-Vacutainer с цитратом натрия (3,2%), объемом 4,5 мл (Becton Dickinson, США). Использовали следующие тест-системы: для ПТВ — «Техпластин-Тест» (ООО Фирма «Технология-Стандарт», Россия), для АЧТВ — «АЧТВ-Тест» (ООО «НПО Ренам», Россия), для фибриногена — «Тех-Фибриноген-Тест» (ООО Фирма «Технология-Стандарт», Россия), для РФМК — «РФМК-Тест» (ООО «НПО Ренам»), для Д-димера — «Тех^-димер-тест». Исследование агре-гационной активности тромбоцитов производили на аппарате «Алат-2» Биола по методу Борна и О'Брайена [2].
Оценка функционального состояния гемостатического
потенциала
Фенотип ГП оценивали методом низкочастотной ПТЭГ (НПТЭГ) на аппаратно-программном комплексе АРП-01М «Меднорд» (Россия, регистрационное свидетельство ФРС №2010/09767). Оценку регистрируемых параметров (табл. 2, рис. 1) проводили с использованием компьютерной программы «ИКС-Гемо 3М» [9, 25, 26].
Система поддержки принятия решений реализована с помощью нейросетевых технологий на языке программирования Python с применением алгоритма случайного леса и градиентного бустинга. В качестве «входного слоя» использованы все структурные и хронометрические параметры ПТЭГ [9, 25, 27]. В качестве «выходного слоя» — один из 11 возможных вариантов функционального состояния системы гемостаза.
Статистические методы
Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics 22.0. Для проверки нулевой гипотезы сравнение исследуемых независимых групп проводили с использованием критерия Манна—Уитни, различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05. Количественные показатели представлены в виде Me [LQ; UQ], где Me — медиана, LQ (Q25) — нижний квартиль, UQ (Q75) — верхний квартиль.
Таблица 2. Оцениваемые параметры пьезотромбоэластографии Table 2. Parameters of piezothromboelastography
Параметр
ИКК Отображение агрегационной активности форменных элементов крови
ИКД Отображение протеолитического и начала полимеризационного этапов III фазы свертывания крови
КТА Критерий оценки интенсивности протеолитического этапа фибриногенеза
ИПС, о.е. Отображение интенсивности полимеризационного этапа (образование поперечных ковалентных связей)
МА, о.е. Характеристика максимальной плотности сгустка, обусловленной активностью форменных элементов крови
и качественно-количественными характеристиками поперечно-сшитого фибрина, после завершения полимеризации и процесса ретракции
ИТС Общая оценка интенсивности формирования поперечно-сшитого фибрина
ИРЛС Оценка литической активности в исследуемом образце крови
КСПА Отображение суммарной противосвертывающей активности в аликвоте
t1, мин Период реакции (время от начала исследования до достижения минимальной амплитуды НПТЭГ), показатель, характеризующий суспензионную стабильность крови
t3, мин Время желирования крови
t5, мин Время достижения максимальной амплитуды НПТЭГ
Примечание. ИКК — интенсивность контактной фазы коагуляции; ИКД — интенсивность коагуляционного драйва; КТА — константа тромбиновой активности; ИПС — интенсивность полимеризации сгустка; ИТС — интенсивность тотального свертывания крови; ИРЛС — интенсивность ретракции и лизиса сгустка; КСПА — коэффициент суммарной противосвертывающей активности; о.е. — относительные единицы; МА — максимальная амплитуда сгустка; НПТЭГ — низкочастотная пьезотромбоэластография.
900
800
(Ü 700
о
600
q
? 500
c;
S 400
<
300
200
|ИКК={А1 -AÖj/tl]-
As A«
1 КСПА=И даипс| ■---[ш 1=А5-А1|
/ [Ж С=(А4-А3 )Д4 (СОПЯ ИРЛС= <А5-А6)Х1 00]/А5|
1ИТС=Р ЛАЛ51
Аг/ ИКД=(АЗ -Al)/tl 1
ftо О
|KTA =100/(t2-t Dl
1 tl С В t4 В В+1 IM
Время исследования, мин
Рис. 1. Кривая пьезотромбоэластограммы с указанием параметров.
ИКК — интенсивность контактной фазы коагуляции; ИКД — интенсивность коагуляционного драйва; КТА — константа тромбиновой активности; ИПС — интенсивность полимеризации сгустка; ИТС — интенсивность тотального свертывания крови; ИРЛС — интенсивность ретракции и лизиса сгустка; КСПА — коэффициент суммарной противосвертывающей активности; о.е. — относительные единицы; МА — максимальная амплитуда сгустка.
Fig. 1. Piezothromboelastography curve.
ИКК — intensity of contact activation; ИКД — intensity of coagulation drive; КТА — thrombin activity constant; ИПС — clot polymerization intensity; ИТС — overall blood coagulation intensity; ИРЛС — intensity of clot retraction and lysis; КСПА — coefficient of total anticoagulant activity; o.e. — relative units; МА — maximum clot amplitude.
Результаты
Проверка качества распознавания состояния ГП проведена на основании данных ПТЭГ, полученных от условно здоровых добровольцев (нормокоагуляционный фенотип), пациентов с гиперкоагуляционным и с гипокоагуляцион-ным состоянием ГП. Результаты представлены в табл. 3.
Состояние ГП условно здоровых добровольцев характеризуется структурной (показатель МА) и хронометрической (показатель 13) нормокоагуляцией. Состояние начальных этапов фибриногенеза (уровень суспензионной стабильности крови, интенсивность контактной коагуляции форменных элементов крови), а также протеолитического,
полимеризационного и стабилизационного этапов находились в пределах референтных значений условно здоровых лиц сибирской популяции. Уровень антикоагулянт-ной активности (показатель КСПА) — в пределах нормы. Вследствие этого полученный диапазон уровней показателей принят за диапазон значений нормокоагуляцион-ного фенотипа [24].
У пациентов, получающих антиагрегантную и антико-агулянтную терапию, на всех этапах фибриногенеза регистрировали хронометрическую гипокоагуляцию (снижение показателя 13 в 2,13 раза) при сохранении структурной нор-мокоагуляции (показатель МА). Помимо этого у пациентов с гипокоагуляционным фенотипом регистрировали усиление суспензионной стабильности крови [28], оцениваемое снижением показателя интенсивности контактной коагуляции форменных элементов крови (увеличение показателя 11 в 2,73 раза, снижение показателя ИКК в 2,34 раза) [9]. Снижение интенсивности гемокоагуляции наблюдалось как на протеолитическом этапе фибриногенеза (снижение показателей КТА и ИКД в 2,16 раза и в 1,82 раза соответственно), так и на полимеризационном этапе (снижение показателя ИПС в 1,3 раза). Уровень антикоагулянтной активности снижен (снижение показателя КСПА в 1,54 раза).
В свою очередь, у пациентов с гиперкоагуляционным фенотипом ГП на всех этапах фибриногенеза регистрировали интенсификацию гемокоагуляции, наличие структурной (увеличение показателя МА в 1,33 раза) и хронометрической (снижение показателя 13 в 1,59 раза) гиперкоагуляции. На начальных этапах фибриногенеза, соответствующих фазам инициации/амплификации, у пациентов с гиперкоагуляционным фенотипом регистрировали снижение суспензионной стабильности крови (снижение показателя 11 в 3 раза) при наличии тренда к повышению интенсивности контактной коагуляции форменных элементов крови (увеличение показателя ИКК в 1,31 раза). Состояние про-теолитического этапа фибриногенеза в данной группе характеризовалось повышенной интенсивностью (увеличение показателей КТА и ИКД в 2,02 раза и в 1,97 раза соответственно). Отмечено также повышение интенсивности полимеризационного этапа фибриногенеза (увеличение
Таблица 3. Показатели пьезотромбоэластографии нормо-, гипо- и гиперкоагуляционного фенотипов гемостатического потенциала Table 3. Data of piezothromboelastography for normo-, hypo- and hypercoagulable phenotypes of hemostatic potential
Показатель Нормокоагуляционный фенотип*, «=400 Гипокоагуляционный фенотип*, «=293 Гиперкоагуляционный фенотип*, «=352
t1, мин 1,5 [1,1; 1,9] 4,10 [4,00; 4,20] 0,5 [0,3; 0,9]
ИКК, о.е. 27,9 [15,9; 33,8] 11,90 [10,47; 12,50] 36,7 [21,5; 52]
КТА, о.е. 30,9 [24,6; 38,5] 14,29 [12,66; 14,93] 62,5 [55,56; 71,43]
t3, мин 7,5 [5,4; 9,5] 16,00 [15,50; 17,90] 4,7 [3,95; 5,4]
ИКД, о.е. 35,0 [29,9; 41,5] 19,21 [17,14; 19,35] 69,1 [62,4; 79,3]
ИПС, о.е. 16,9 [13,9; 20] 13,00 [12,00; 13,50] 21,3 [20; 23]
t5, мин 34,1 [27,4; 38,5] 45,80 [45,00; 46,00] 31,4 [29,8; 34,8]
МА, о.е. 510,5 [470,5; 586,5] 500,0 [490,0; 520,0] 680 [633,8; 741]
ИТС, о.е. 16,9 [12,4; 19] 11,36 [10,70; 11,56] 19,12 [15,9; 22,9]
ИРЛС,% 0,7 [0,3; 2,2] 0,65 [0,50; 1,33] 1,4 [0,5; 2,9]
КСПА, о.е. 2,2 [1,8; 2,4] 1,42 [1,24; 1,51] 3,25 [2,85; 3,86]
Примечание. Данные представлены в виде Ме [ЬР; ИР]. ИКК — интенсивность контактной фазы коагуляции; ИКД — интенсивность коагуляционного драйва; КТА — константа тромбиновой активности; ИПС — интенсивность полимеризации сгустка; ИТС — интенсивность тотального свертывания крови; ИРЛС — интенсивность ретракции и лизиса сгустка; КСПА — коэффициент суммарной противосвертывающей активности; о.е. — относительные единицы; МА — максимальная амплитуда сгустка.
Таблица 4. Динамика параметров коагулограммы у пациентов с посттромбофлебитическим синдромом до и через 2 часа после однократного приема дабигатрана этексилата
Table 4. Coagulation parameters in patients with postthrombophlebitic syndrome before and 2 hours after a single dose of dabigatran etexilate
Пациенты, n=30
Показатель Фоновое состояние гемостатического потенциала Состояние гемостатического потенциала через 2 часа после приема дабигатрана этексилата 110 мг
АЧТВ, с 18,2 [16,5; 20,6] 68,8 [47,4; 85,2]***
ПТВ, с 11,7 [9,1; 13,4] 14,4 [12,3; 16,8]**
Фибриноген, г/л 2,7 [2,5; 3,3] 3,0 [2,5; 3,4]
РФМК, мг/дл 13,0 [10,5; 16,5] 14,0 [10,8; 16,4]
D-димер, нг/мл 343,7 [327,2; 377,4] 315 [278,6; 390,4]
Спонтанная агрегация тромбоцитов, о.е. 1,88 [1,8; 1,99] 1,37 [1,35; 1,4]***
Примечание. Данные представлены в виде Ме [ЬР; ИР]. * — достигнутый уровень значимости^<0,05; ** — достигнутый уровень значимости^<0,01; *** — достигнутый уровень значимости ^<0,001; АЧТВ — активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время; ПТВ — протромбиновое время; РФМК — растворимые фибринмономерные комплексы.
показателя ИПС в 1,26 раза) и уровня антикоагулянтной активности (увеличение показателя КСПА в 1,47 раза).
На основании имеющихся различий базального состояния ГП в исследуемых группах сформированы референтные диапазоны нормо-, гипо- и гиперкоагуляционного фенотипов, которые использованы в программе «Вектор».
В рамках клинической апробации программы (проверка качества распознавания) системы «Вектор» определено состояние ГП у пациентов с ПТФС («=30) до и после коррекции дабигатрана этексилатом (табл. 4, 5). Оценка состояния ГП проведена на основании:
— коагулологического исследования (см. табл. 4);
— экспертного заключения (см. табл. 5);
— заключения программы «Вектор».
По результатам коагулологического исследования крови исходное состояние системы гемостаза у пациентов с ПТФС характеризуется исходной гиперкоагуляцией, отображающейся усилением агрегационной активности тромбоцитов, фибриногенеза (показатели РФМК и Б-димер) за счет интенсификации гемокоагуляции по «внутреннему» пути свертывания крови (показатель АЧТВ).
По результатам ПТЭГ исходное состояние ГП у пациентов с ПТФС характеризовалось структурной и хронометрической гиперкоагуляцией (см. табл. 5). Определена
интенсификация гемокоагуляции на начальных этапах — снижение суспензионной стабильности. Выявлено выраженное повышение активности протеолитического этапа фибриногенеза при наличии умеренной активности поли-меризационного этапа. Вследствие выраженного увеличения активности коагуляционной фазы фибриногенеза и частично посткоагуляционной у пациентов с ПТФС зарегистрировано компенсаторное повышение уровней ли-тической и антикоагулянтной активности крови.
Автоматизированная оценка с использованием программы «Вектор»:
— структурная и хронометрическая гиперкоагуляция;
— агрегационная активность ФЭК усилена;
— время свертывания крови 4,2 мин;
— интенсивность протеолитического этапа фибирино-генеза увеличена;
— интенсивность полимеризационного этапа фибири-ногенеза усилена;
— на фоне усиления суммарной противосвертывающей активности;
— плотность сгустка повышена;
— суммарная литическая активность усилена.
Через 2 ч после однократного приема дабигатрана этексилата 110 мг у пациентов с ПТФС регистрировали
Таблица 5. Показатели пьезотромбоэластограммы у пациентов с посттромбофлебитическим синдромом до и через 2 часа после однократного приема дабигатрана этексилата
Table 5. Piezothromboelastography data in patients with postthrombophlebitic syndrome before and 2 hours after a single dose of dabig-atran etexilate
Пациенты, n=30
Показатель фоновое состояние гемостатического потенциала состояние гемостатического потенциала через 2 ч после приема дабигатрана этексилата 110 мг
t1, мин 0,5 [0,3; 0,9] 2,6 [1,5; 3,1]***
ИКК, о.е. 44,4 [24,5; 67,7] 45,7 [31,4; 68,3]
КТА, о.е. 71,4 [58,8; 81,3] 21,6 [18,5; 28]***
t3, мин 4,5 [3,7; 5] 16,1 [14; 18]***
ИКД, о.е. 69,7 [62,4; 80] 25,6 [21,8; 33,5]***
ИПС, о.е. 21,6 [20; 23,3] 14,8 [12,9; 20,9]***
t5, мин 35,4 [29,7; 40] 42,1 [31,4; 49,52]
МА, о.е. 667,5[628; 735] 610,5 [470,5; 686,5]**
ИТС, о.е. 19,1 [16,5; 23] 18,5 [15,2; 22]
ИРЛС,% 1,4 [0,5; 2,4] 0,44 [0,31; 1,26]
КСПА, о.е. 3,3 [2,9; 3,9] 2,3 [1,9; 2,8]***
Примечание. Данные представлены в виде Ме [ЬР; ИР]. * — достигнутый уровень значимости^<0,05; ** — достигнутый уровень значимости^<0,01; *** — достигнутый уровень значимости ^<0,001; ИКК — интенсивность контактной фазы коагуляции; ИКД — интенсивность коагуляционного драйва; КТА — константа тромбиновой активности; ИПС — интенсивность полимеризации сгустка; ИТС — интенсивность тотального свертывания крови; ИРЛС — интенсивность ретракции и лизиса сгустка; КСПА — коэффициент суммарной противосвертывающей активности; о.е. — относительные единицы; МА — максимальная амплитуда сгустка.
снижение агрегационной активности и выраженное снижение интенсивности гемокоагуляции как по «внутреннему», так и по «внешнему» пути (увеличение показателей АЧТВ в 3,78 раза, ^<0,001 и ПТВ в 1,23 раза, _р<0,01).
Спустя 2 часа от момента приема лекарственного препарата проводили повторную оценку гемокоагуляции методом ПТЭГ (см. табл. 5). После однократного приема дабигатрана этексилата у пациентов с ПТФС фиксировали: увеличение суспензионной стабильности крови (увеличение показателя 11 в 5,2 раза, /><0,001), нормализацию интенсивности протеолитического этапа фибриногенеза (снижение показателя КТА и ИКД в 3,3 и в 2,72 раза соответственно, увеличение показателя 13 в 3,57 раза, /><0,001), а также снижение интенсивности полимеризационного этапа (снижение показателя ИПС в 1,45 раза, _р<0,001), сопровождающееся снижением максимальной плотности сгустка (снижение показателя МА в 1,09 раза, _р<0,01).
Автоматизированная оценка с использованием программы «Вектор»:
— хронометрическая гипокоагуляция/структурная нор-мокоагуляция;
— агрегационная активность ФЭК снижена;
— время свертывания крови 16,1 мин;
— интенсивность протеолитического этапа фибирино-генеза снижена;
— интенсивность полимеризационного этапа фибири-ногенеза снижена;
— на фоне нормальной суммарной противосвертываю-щей активности;
— плотность сгустка в норме;
— суммарная литическая активность в пределах нормы.
Обсуждение
Базовой составляющей разрабатываемой системы явился нормокоагуляционный фенотип ГП условно здоровых добровольцев сибирской популяции, оцениваемый по вкладу структурной и хронометрической составляющих ПТЭГ
на основе анализа сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы РАСК. В качестве выходных данных разработан алгоритм автоматического заключения в виде одного из 11 возможных вариантов функционального состояния ГП:
1. Хронометрическая/структурная гиперкоагуляция.
2. Хронометрическая гиперкоагуляция.
3. Структурная гиперкоагуляция.
4. Норма с тенденцией к гиперкоагуляции.
5. Норма условная.
6. Норма с тенденцией к гипокоагуляции.
7. Структурная гипокоагуляция.
8. Хронометрическая гипокоагуляция.
9. Хронометрическая/структурная гипокоагуляция.
10. Структурная гиперкоагуляции/хронометрическая гипокоагуляция.
11. Структурная гипокоагуляция/хронометрическая гиперкоагуляция.
Помимо «краткой» характеристики функционального состояния системы гемостаза в программе дополнительно реализовано развернутое заключение. Определив общий «тренд» изменений ГП (при помощи нейросетевых технологий), программа в автоматическом режиме сопоставляет данные по всем звеньям гемостаза с нормальными значениями и представляет отдельное заключение по каждому звену. На рис. 2 представлены варианты заключений при различных состояниях ГП.
Алгоритм оценки функционального состояния системы гемостаза включал следующие шаги:
1. Экспертная оценка функционального состояния системы гемостаза (ФССГ) на основании полученных результатов ПТЭГ и коагулологических тестов.
2. Краткая оценка ФССГ с помощью системы «Вектор».
3. Развернутая оценка ФССГ с помощью системы «Вектор».
В результате исследования выявлено, что предложенная система оценки ГП имеет высокое качество распознавания — порядка 97% (3% оценено экспертом как «норма
си
Состояние ГП 11 Гиперкоагуляция Хронометрическая/Структурная
Агрегационная активность ФЭК повышена,
время свертывания крови 6,2 мин
интенсивность протеолитического этапа фибириногенеза увеличена,
интенсивность протеолитического этапа фибириногенеза увеличена,
на фоне усиления суммарной антикоагулянтной активности,
плотность сгустка повышена,
суммарная литическая активность в норме.
Состояние ГП Норма Условная Хронометрическая/Структурная
Время свертывания крови 7,6 мин
интенсивность протеолитического этапа фибириногенеза в норме,
интенсивность полимериазационного этапа фибириногенеза в норме,
на фоне нормальной суммарной антикоагулянтной активности
плотшстьсгусткав норме,
суммарная литическая активность в норме.
Состояние ГП 11 Гипокоагуляция Хронометрическая/Структурная
Агрегационная активность ФЭК снижена,
время свертывания крови 21,2 мин
интенсивность протеолитического этапа фибириногенеза снижена,
интенсивность полимериазационного этапа фибириногенеза снижена,
на фоне ослабления суммарной антикоагулянтной активности,
плотность сгустка понижена,
суммарная литическая активность повышена.
б 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 ВО 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 Время исследования, мин
Рис. 2. Варианты заключений при различных состояниях гемостатического потенциала.
ТЖ — точка желирования; МА — максимальная амплитуда сгустка.
Fig. 2. Conclusions for various states of hemostatic potential.
ТЖ — gel point; МА — maximum clot amplitude.
условная», система «Вектор» же отнесла данные исследования к группам «норма с тенденцией к гиперкоагуляции» или «норма с тенденцией к гипокоагуляции»).
Заключение
Таким образом, не вызывает сомнений удобство использования в повседневной кинической практике системы поддержки принятия решений. В медицине критических состояний как нигде ощутима потребность своевременной адекватной объективной оценки функционального состояния системы регуляции агрегатного состояния крови как одной из наиболее сложно устроенной системы организма,
принимающей участие в большинстве аллостатических реакций [29] при критических отклонениях гомеостаза в самых различных клинических ситуациях. Оперативная ин-тегративная оценка фенотипа гемостатического потенциала в нативной крови имеет не только диагностическую, но и прогностическую роль, позволяя практическому врачу минимизировать количество ошибок, связанных с оценкой функционального состояния системы гемостаза, и значительно сократить время на принятие решения в каждой конкретной ситуации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Farjah F. Commentary: Predicting diagnostic outcomes may aid clini- 5.
cal decision making. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery.
2020;159(6):2508-2509.
https://doi.org/10.1016/jotcvs.2019.12.042
2.
3.
Shipe ME, Deppen SA, Farjah F, Grogan EL. Developing prediction models for clinical use using logistic regression: an overview. Journal of Thoracic Disease. 2019;11(suppl 4):574-584. https://doi.org/10.21037/jtd.2019.01.25
Ohara S, Suda K, Tomizawa K, Takemoto T, Fujino T, Hamada A, Koga T, Nishino M, Chiba M, Sato K, Shimoji M, Soh J, Mitsudomi T. Prognostic value of plasma fibrinogen and D-dimer levels in patients with surgically resected non-small cell lung cancer. Surgery Today. 2020;50(11):1427-1433. https://doi.org/10.1007/s00595-020-02019-1 4. Shui M, D'Angelo L, Croteau SE. Low von Willebrand factor in pediatric patients: Retrospective analysis of 293 cases informs diagnostic and therapeutic decision making. Pediatric Blood and Cancer. 2020;67(9):e28497. https://doi.org/10.1002/pbc.28497
Роненсон А.М., Шифман Е.М., Куликов А.В., Распопин Ю.С. Рефе-ренсные показатели ротационной тромбоэластометрии у беременных и рожениц: систематический обзор и метаанализ. Анестезиология и реаниматология. 2021;(3):28-40.
Ronenson AM, Shifman EM, Kulikov AV, Raspopin YuS. Reference values of rotational thromboelastometry in pregnancy and parturition: a systematic review and meta-analysis. Russian Journal of Anaesthesiology and Rean-imatology. 2021;(3):28-40.
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103128. Каиров Г.Т., Тютрин И.И., Удут В.В., Клименкова В.Ф. Информативность «глобальных тестов» в оценке функционального состояния системы гемостаза здоровых женщин. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016;67(S3):184-185.
Kairov GT, Tyutrin II, Udut VV, Klimenkova VF. Informative value of «global tests» in assessing the functional state of the hemostasis system of healthy women. Tromboz, Gemostaz i Reologiya. 2016;67(S3):184-185. (In Russ.). Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. Тверь: ООО «Издательство Триада»; 2005.
6
7
Dolgov VV, Svirin PV. Laboratornaya diagnostika narushenijgemostaza. Tver': OOO «Izdatel'stvo Triada»; 2005. (In Russ.).
8. Система агрегатного состояния крови в норме и патологии. Под ред. Гаврилова О.К. М.: Издательство «Медицина»; 1982.
Sistema agregatnogo sostoyaniya krovi v norme i patologii. Pod red. Gavrilo-va O.K. M.: Izdatel'stvo «Meditcina»; 1982. (In Russ.).
9. Тютрин И.И., Удут В.В. Низкочастотная пьезотромбоэластография цельной крови: алгоритмы диагностики и коррекции гемостазиологиче-скихрасстройств. Томск: Издательский Дом Томского государственного университета; 2016.
Tyutrin II, Udut VV. Nizkochastotnayap'ezotromboelastografiya cel'noj krovi: algoritmy diagnostiki i korrekcii gemostaziologicheskih rasstrojstv. Tomsk: Izdatel'skij Dom Tomskogo gosudarstvennogo universiteta; 2016. (In Russ.).
10. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-ла-бораторной диагностики. Монография. СПб.: Форма Т; 2006. Momot AP. Patologiyagemostaza. Principy i algoritmy kliniko-laboratornoj diagnostiki. Monografiya. SPb.: Forma T; 2006. (In Russ.).
11. Кишкун А.А. Клиническая лабораторная диагностика: учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
Kishkun AA. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika: uchebnoeposobie. M.: GEOTAR-Media; 2010. (In Russ.).
12. Тютрин И.И., Клименкова В.Ф., Удут В.В. Новая технология оценки фармакодинамики антиагрегантов. Экспериментальная и клиничеекая фармакология. 2014;77(2):21-25.
Tyutrin II, Klimenkova VF, Udut VV. A new technology for evaluating the pharmacodynamics of antiplatelet agents. Ekcpepimental'naya i klinichecka-ya fapmakologiya. 2014;77(2):21-25. (In Russ.).
13. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Лебединский К.М., Буланов А.Ю., Ройтман Е.В. Периоперационное ведение пациентов с нарушениями системы гемостаза . Анестезиология и реаниматология 2018:1-2:58-81 Zabolotskikh I.B., Sinkov S.V., Lebedinsky K.M., Bulanov A.Yu., Roit-man E.V. Perioperative management of patients with disorders of the hemosta-sis system. Russian Journal of Anesthesiology and Reanimatology 2018:1-2:58-81
14. Тютрин И.И., Удут В.В., Клименкова В.Ф. Функциональное состояние системы гемостаза беременных по данным «глобального» теста низкочастотной пьезотромбоэластографии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014;58(2):61-67.
Tyutrin II, Udut VV, Klimenkova VF. Functional state of the hemostasis system of pregnant women, according to the «global» test of low-frequency piezothromboelastography. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya. 2014;58(2):61-67. (In Russ.).
15. Wolberg AS. Trombin generation and fibrin clot structure. Blood Reviews. 2007;21(3):131-142.
https://doi.org/10.10167j.blre.2006.11.001
16. Hemker HC, Wielders S, Kessels H, Béguin S. Continuous registration of thrombin generation in plasma, its use for the determination of the thrombin potential. Thrombosis and Haemostasis. 1993;70(4):617-624.
17. Wang YY, Wan XH, Huang QQ, Wang G, Wan LJ, Liu OY. [Value of the simplified JSTH score criteria in the early diagnosis of sepsis-associated disseminated intravascular coagulation]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2020;100(11):837-841.
https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112137-20190625-01410
18. Pressly MA, Parker RS, Neal MD, Sperry JL, Clermont G. Accelerating availability of clinically-relevant parameter estimates from thromboelasto-gram point-of-care device. The Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2020;88(5):654-660.
https://doi.org/10.1097/TA.0000000000002608
19. Chow JH, Fedeles B, Richards JE, Tanaka KA, Morrison JJ, Rock P,
Scalea TM, Mazzeffi MA; TROPIC-Trauma Investigators. Thromboelas-tography Reaction-Time Thresholds for Optimal Prediction of Coagulation Factor Deficiency in Trauma. Journal of the American College of Surgeons. 2020;230(5):798-808.
https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2020.01.033
20. Тютрин И.И., Клименкова В.Ф., Удут В.В., Каиров Г.Т., Аксененко А.Э., Борзов Е.А. Влияние гипотермии на состояние гемостатического потенциала у здоровых лиц. Российский кардиологический журнал. 2020;25(S1):14-15.
Tyutrin II, KlimenkovaVF, Udut VV, Kairov GT, Aksenenko AE, Borzov EA. The effect of hypothermia on the state of hemostatic potential in healthy individuals. RossiJskiJkardiologicheskijzhurnal. 2020;25(S1):14-15. (In Russ.).
21. Curnow J. The Overall Hemostatic Potential (OHP) Assay. Methods in Molecular Biology. 2017;1646:523-531. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7196-1_38
22. Малых В.Л. Системы поддержки принятия решений в медицине. Программные системы: теория и приложения. 2019;10(2):155-184.
Malyh VL. Decision support systems in medicine. Programmnye sistemy: teo-riya i prilozheniya. 2019;10(2):155-184. (In Russ.).
23. Тютрин И.И., Жуков Е.Л., Слизевич Д.С. База данных показателей, характеризующих состояние гемостатического потенциала условно здоровых добровольцев сибирской популяции. Свидетельство №RU 2019620555. 01.04.19.
Tyutrin II, Zhukov EL, Slizevich DS. Baza dannyhpokazatelej, harakterizuy-ushchih sostoyanie gemostaticheskogopotenciala uslovno zdorovyh dobrovol'cev sibirskojpopulyacii. Svidetel'stvo №RU 2019620555. 01.04.19. (In Russ.).
24. Тютрин И.И., Клименкова В.Ф., Бочков Ю.А. База данных показателей, характеризующих состояние гемостатического потенциала условно здоровых беременных женщин. Свидетельство №RU 2019622415. 18.12.19.
Tyutrin II, Klimenkova VF, Bochkov YuA. Baza dannyh pokazatelej, harak-terizuyushchih sostoyanie gemostaticheskogo potenciala uslovno zdorovyh bere-mennyh zhenshchin. Svidetel'stvo №RU 2019622415. 18.12.19. (In Russ.).
25. Тютрин И.И., Жуков Е.Л., Слизевич Д.С. Система поддержки принятия решений «Вектор». Свидетельство №2019615166. 19.04.19. Tyutrin II, Zhukov EL, Slizevich DS. Sistema podderzhki prinyatiya reshenij «Vektor». Svidetel'stvo №2019615166. 19.04.19. (In Russ.).
26. Демкин О.В., Мельничук С.В., Тютрин И.И., Демкин В.П., Удут В.В. Физические принципы метода низкочастотной пьезотромбоэластографии для изучения реологических свойств цельной крови. Известия высших учебных заведений. Физика. 2019;62(6):47-56.
Demkin OV, Mel'nichuk SV, Tyutrin II, Demkin VP, Udut VV. Physical principles of the method of low-frequency piezothromboelastography for studying the rheological properties of whole blood. Izyestiya vysshih ucheb-nyh zavedenij. Fizika. 2019;62(6):47-56. (In Russ.).
27. Чистяков С.П. Случайные леса: обзор. Труды Карельского научного центра Российской академии наук. 2013;1:117-136.
Chistyakov CP. Random forests: an overview. Trudy Karel'skogo nauchnogo centra Rossijskoj akademii nauk. 2013;1:117-136. (In Russ.).
28. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Издательство «Медицина»; 2000. Nazarenko GI, Kishkun AA. Klinicheskaya ocenka rezul'tatov laboratornyh issledovanij. M.: Izdatel'stvo «Medicina»; 2000. (In Russ.).
29. Coleman LS. A stress repair mechanism that maintains vertebrate structure during stress. Cardiovascular and Hematological Disorders Drug Targets. 2010;10(2):111-137.
https://doi.org/10.2174/187152910791292538
Поступила 16.03.2021 Received 16.03.2021 Принята к печати 16.08.2021 Accepted 16.08.2021
