CC BY
325
P£M£EJUUM
март 2003
ПРАКТИКУМ ПО GMP
Галина МОТИНА, к.т.н., ГНЦА, Алексей АБРАМОВ, ГипроНИИмедпром
Система подготовки
ВЕНТИЛЯЦИОННОГО ВОЗДУХА
ПО МАТЕРИАЛАМ ДОКУМЕНТА
«ТИПОВАЯ СХЕМА ПОДГОТОВКИ ВЕНТИЛЯЦИОННОГО ВОЗДУХА»
Внедрение системы GMP является единственной гарантией высокого качества лекарства. Одним из важнейших элементов GMP являются так называемые «чистые производственные помещения» (ЧПП), или «чистые зоны», в которых происходят наиболее ответственные технологические операции получения лекарственных препаратов.
ЧИСТЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ
Согласно определению, данному в проекте стандарта CEN (комитет СЕ^ТС243 был предшественником комитета ИСО/ТК209 — международной организации по стандартизации, являющейся законодателем мирового сообщества): «Чистое помещение, или чистая зона, — это пространство, в котором контролируется концентрация аэрозольных частиц и которое построено и используется для того, чтобы минимизировать попадание, генерацию и удержание загрязнений, и в котором контролируются такие параметры, как температура, влажность, перепад давления».
Чистые помещения являются главным потребителем и составной частью системы подготовки воздуха. Воздух является одним из источников и поставщиков загрязнения продукта, то есть ухудшения его качества. Другие возможные источники загрязнения: персонал, оборудование, технологический процесс, выделяющие частицы в воздух, образующие аэрозоль из твердых частиц, взвешенных в воздухе, или туман из жидких частиц. Для удаления частиц, образующих аэрозоли или туманы, предназначена система многоступенчатой фильтрации атмосферного воздуха.
При этом общее количество частиц в одном кубометре атмосферного воздуха может достигать 2х107-9, их размер колеблется в пределах от 0,01 до 25 мкм. Более мелкие частицы не поддаются контролю, а более крупные под действием силы тяжести быстро осаждаются. Микроорганизмы могут находиться в воздухе как на твердых, так и на жидких частицах, и тоже будут удаляться вместе со всеми другими частицами. Однако они, в отличие от механических частиц, могут размно-
жаться и влиять на стерильность продукта. GMP описывает требования к производству и методам контроля, но не указывает пути их достижения, которые определяются стандартами и методиками. Одним из таких документов является разработанная ГНЦА при участии ГипроНИИмед-прома «Типовая схема подготовки вентиляционного воздуха». Она представляет собой регламент, составленный по ГОСТу на медицинскую продукцию, в котором воздух является готовым продуктом. В 2002 г этот документ модернизирован с учетом новых требований.
КЛАССИФИКАЦИЯ ■ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ
/В Типовой схеме исходным, промежуточным и конечным продуктом является воздух, от стадии к стадии очистки меняются лишь его технологические параметры: температура, влажность, количество механических и микробных взвешенных частиц. Технологические параметры вентиляционного воздуха представлены в таблице 1
Указанные технологические параметры вентиляционного воздуха должны обеспечить поддержание нормируемого количества частиц и микроклимат ЧПП зон А, В и других по требованиям международных стандартов. Классификация чистых помещений, данная в ОСТ 42-510-98 в сравнении с мировыми стандартами ОМР ЕС, ГОСТ Р ИСО 14644-1-2000, ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000, ГОСТ Р 50766-95, приведены в таблицах 2 и 3. Как видно из данных таблицы 2, показатели, приведенные в ОСТе, полностью соответствуют требованиям ОМР ЕС и мирового стандарта Р ИСО 14644-1. Приведенные в графе 5 данные ГОСТ Р 50766-95 соответствуют показателям ГОСТ Р ИСО 14644-1, при
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
этом в нашем ГОСТе отмечается необходимость контроля микроорганизмов (знак МК при классификационных числах 1—9). Важными понятиями, введенными в GMP EC и ОСТ 42-510, были понятия чистых помещений и зон в состояниях «оснащенные» и «функционирующие». В стандарте Р ИСО 14644-1 для чистых помещений вместо этого введены 3 градации:
1) «построенное» (as built);
2) «оснащенное» (at rest);
3) «эксплуатируемое» (operational). Состояние класса «эксплуатируемое» соответствует «функционирующему», а «построенное» является новым. «Построенное» — это состояние, в котором система чистых помещений завершена, все обслуживающие системы подключены, но отсутствует производственное оборудование, материалы и персонал. «Оснащенное» — состояние, в котором система чистых помещений укомплектована оборудованием и отлажена в соответствии с соглашением между «Заказчиком» и «Исполнителем», но персонал отсутствует. «Эксплуатируемое» — состояние, в котором система чистых помещений функционирует установленным образом с установленной численностью персонала, работающего в соответствии с документацией.
В ГОСТе Р ИСО 13408-1-2000 введена упрощенная классификация чистых помещений:
1) критические зоны, в которых не должно содержаться более 3520 ч/м3 (0,5 мкм), что соответствует 5-му классу ГОСТ Р ИСО 14644-1,
2) другие производственные зоны внутри асептического производства должны содержать менее 352 000 ч/м3, что соответствует 7-му классу стандарта ИСО,
3) вспомогательные зоны, в которых должно содержаться менее 3 520 000 частиц размером 0,5 мкм, что соответствует классам C и D или 8 по стандарту ИСО. В стандарте ИСО рассматривается только состояние эксплуатации или функционирующее.
С выходом стандарта ГОСТ Р ИСО 14644-12000 показатели количества частиц размером 0,5 мкм уточнены, как указано выше. Как видно из данных, приведенных в таблице 3, в эксплуатируемом состоянии количество частиц размером 0,5 и 5 мкм может быть увеличено до границ, соответствующих следующей зоне (в «оснащенном состоянии»). В оснащенном состоянии не фиксируется содержание микроорганизмов. Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице 3, для оснащенного состояния должен быть достигнут по за-
март 2003
РШШШМ
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
СИСТЕМА ПОДГОТОВКИ ВЕНТИЛЯЦИОННОГО ВОЗДУХА
таблица 1( Технологические параметры вентиляционного воздуха
Температура 20±2°С
Относительная влажность 45±5%
(с учетом технологических требований) по технологическому регламенту
Содержание механических частиц размером 0,5 мкм в ЧПП:
Зоны А, В 3520 шт./м3 воздуха*
Зона С 352 000 шт./м3 воздуха
Зона D 3 520 000 шт./м3 воздуха
Содержание микроорганизмов в ЧПП:
Зона А не более 1 шт./м3 воздуха
Зона В 10 шт./м3 воздуха
Зона С 100 шт./м3 воздуха
Зона D 200-500 шт./м3 воздуха
* Цифры уточнены согласно стандарту ИСО.
таблица г| Классификация чистых помещений в стандартах различных стран
Класс ИСО Число частиц (0,5 мкм) в 1 м3 ЕЕС GMP 1992 ОСТ 42-510-98 ГОСТ Р 50766-95
1 2 3 4 5
1 ИСО - - - Р 1 МК
2 ИСО 4 - - Р 2 МК
3 ИСО 35 - - Р 3 (1) МК
4 ИСО 352 - - Р 4 (10) МК
5 ИСО 3520 А, B А, В Р 5 (100 )МК (А) Р 5 (100) МК (В)
6 ИСО 35200 - - Р 6 (1000) МК
7 ИСО 352000 С С Р 7 (10000) МК
8 ИСО 3520000 D D Р 8 (100000) МК
9 ИСО 35200000 - - Р 9 (1000000) МК
Примечание: в графе 1 приведены номера классов по данным ГОСТ Р ИСО 14644-1-2000; в графе 2 приведено число частиц размером 0,5 мкм и более в 1 м3, соответствующее этим классам.
вершении процесса через короткий промежуток времени, равный 15—20 минутам, при отсутствии персонала. Уровень загрязнения частицами для зоны типа А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться всегда, когда продукт или открытый контейнер подвергается воздействию окружающей среды. Допускается, что в процессе наполнения продуктом не всегда можно показать соответствие стандарту, поскольку сам продукт может выделять в воздух частицы или капли. Определив качество воздуха и требования к чистым помещениям, можно приступить к формированию оптимального варианта типовой технологической схемы подготовки вентиляционного воздуха. Типовая схема предусматривает широкое применение с учетом климатических и технологических особенностей производства.
УНИВЕРСАЛЬНАЯ ТИПОВАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПОДГОТОВКИ И КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ ВОЗДУХА
Универсальная типовая технологическая схема подготовки и кондиционирования воздуха методом многоступенчатой фильтрации представлена на рисунке 1. На схеме приведен вариант с рециркуляцией воздуха, который обеспечивает получение очищенного воздуха с параметрами, приведенными в таблицах 1—3.
Как показано на схеме, определенное количество воздуха поступает в фильтр грубой очистки Ф1, затем в центральный кондиционер, где последовательно подвергается нагреванию в секции КН2, охлаждению в секции КО2 и снова нагреванию, затем поступает в пароувлажнитель П и через вентилятор КВ2 в фильтр тонкой очистки Ф3, затем — в
высокоэффективный фильтр Ф4. Далее воздух поступает в чистые помещения различных зон А, В, С, D, в свою очередь снабженные высокоэффективными фильтрами финишной очистки. Воздух из чистых помещений зон А и В через фильтр ЕШ2 и вентилятор X поступает в линию перед фильтром Ф4, а воздух из чистых помещений зон С и D через вентилятор XI и фильтр ЕШ1 поступает в линию перед фильтром тонкой очистки Ф3.
Основное достоинство предлагаемого варианта типовой схемы — дифференцированный возврат рециркулирующего воздуха, который позволяет уменьшить затраты на подготовку воздуха. Система работает с двумя кондиционерами (т.е. имеет 100%-ный резерв).
Выполнение предусмотренных требований по содержанию определенного количества частиц, температуры, влажности, подпора воздуха обеспечивается наличием перечисленного выше оборудования. В технологическую схему входят фильтры различной эффективности и, соответственно, сопротивления. Эти два свойства находятся в прямой зависимости: чем выше эффективность, тем выше и сопротивление, т.е. потеря энергии. Поэтому потребители выбирают из различных видов фильтров фильтры с максимально возможной эффективностью при допустимом сопротивлении, при котором обеспечивается требуемая производительность. Этими понятиями определяются геометрические размеры фильтров, толщина фильтрующего слоя и в целом конструкция фильтров. В настоящее время выбор фильтров производится по ГОСТ Р 51251-99 наряду с использованием системы Эуровент.
Эффективность фильтров, используемых в системе, меняется от 35% по атмосферной пыли до 99,9995% по частицам размером 0,15 мкм, а сопротивление — от 50 до 500 Па. Фильтры грубой, тонкой и финишной очистки выпускаются рядом отечественных и зарубежных фирм, таких как Фолтер, АО «Фильтр» (Москва); Кэмфил, Трокс (Германия) и др.
ВАЛИДАЦИЯ СИСТЕМ ОЧИСТКИ И КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ I
Особым разделом систем подготовки вентиляционного воздуха является валидация систем очистки и кондиционирования. Этому разделу придают особое значение зарубежные фирмы, которые без данных по ва-лидации не принимают решения о покупке
✓
РШШШМ |март 2003
СИСТЕМА ПОДГОТОВКИ ВЕНТИЛЯЦИОННОГО ВОЗДУХА ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
таблица 3
Уровни загрязнения частицами для различных зон в «оснащенном» и «эксплуатируемом» состоянии
Тип зоны В «оснащенном» состоянии В «эксплуатируемом» состоянии Макс. допустимое кол-во микроорганизмов в 1 м3
максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха больше или равно
0,5 мкм 5 мкм 0,5 мкм 5 мкм
1 2 3 4 5 6
А 3520 0 3520 0 <1
B 3520 0 352 000 2000 10
С 352 000 2000 3 520 000 20 000 100
D 3 520 000 20 000 не определяются не определяются 200
Схема подготовки воздуха в центральном кондиционере с рециркуляцией воздуха
Условные обозначения: КР2 — регулирующая секция; Ф — фильтр; КН — нагреватель; КО — охладитель; КВ — вентилятор; П — пароувлаж-нитель; А, В, С, D — классы чистоты; 1н — к-во наружного воздуха; 1р — к-во рециркуляционного воздуха; 1п — к-во подаваемого воздуха; 1у — инфильтрация через неплотности
УНИВЕРСАЛЬНАЯ ТИПОВАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПОДГОТОВКИ ВЕНТИЛЯЦИОННОГО ВОЗДУХА СОСТОИТ ИЗ СЛЕДУЮЩИХ КОМПОНЕНТОВ: I — Ф1 — фильтр 1 ступени: фильтр грубой очистки ^3— G4)(фильтры (Еи-3, Еи-4); II — система кондиционирования: КН2 — первый подогрев; КО2 — охладитель; КН2 — второй подогрев; П — пароувлажнитель; КВ2 — вентилятор; Ш — Ф3 — фильтр 2 ступени: тонкой очистки ^5^9) (фильтры (Еи-7, Еи-9); IV — Ф4 — фильтр 3 ступени очистки: высокоэффективный (Н10-Н14) (фильтры (Еи-11, Еи-14); V — фильтры финишной очистки в ЧПП; VI, VII, VIII, IX—ЧПП зоны А, В, С и й соответственно; X — вентилятор и фильтр (Н10-Н11) (фильтр (Еи-11); XI — вентилятор и фильтр (Н11-Н12) (фильтр (Еи-12).
Примечание. При необходимости исключения рециркуляции воздуха по технологическим причинам вентиляторы поз. X, XI и фильтры, включенные в эти системы: Ш-11, Ш-12, — не нужны.
и использовании фармацевтической продукции. Под валидацией систем подготовки вентиляционного воздуха, предназначенного для чистых помещений фармацевтической промышленности, подразумевается документальное подтверждение того, что оборудование и технологический процесс получения воздуха с нормированным количеством частиц, происходящий с использованием этого оборудования, соответствует своему предназначению. В настоящее время процесс валидации рассматривают как процесс, состоящий из нескольких частей. При этом следует учитывать рекомендации стандартов ИСО 14644 и 13408.
Одной из основных частей процесса валида-ции является квалификация оборудования с технической точки зрения, называемая иногда статической валидацией. Основной частью процесса валидации является квалификация эксплуатационных характеристик оборудования, иногда называемая динамической или фармацевтической валидацией, которая гарантирует эффективность и воспроизводимость технологического процесса и пригодность оборудования для постоянной работы в установленных пределах с принятыми допусками. В процессе квалификации оборудования должны быть получены и отражены в Протоколе валидации результаты поверки и калибровки контрольно-измерительных приборов (особенно т.н. (критических), соответствия технической и нормативной документации, точного выполнения заданного режима технического обслуживания, а также требований по технике безопасности и охране труда.
В итоге проведения квалификации эксплуатационных характеристик, таких как скорость потока воздуха, эффективность фильтров, количество частиц и микроорганизмов в воздухе и т.д., должен быть получен результат, подтверждающий, что система вентиляции и кондиционирования обеспечивает гарантированную подачу воз-
духа надлежащего качества при соблюдении необходимых условий в процессе производства фармацевтических препаратов в чистых помещениях.
Для получения количественных характеристик параметров системы необходимо использовать такие методы испытаний качества воздуха ЧПП зон А, В, С, D , как метод измерения скорости и однородности потока, кратности воздухообмена, восстановления качества воздуха, концентрации частиц и др. (всего 11 параметров). Необходимо также использовать методы контроля параметров, характеризующих эффективность работы систем вентиляции и кондиционирования, — чистоты воздуха и уровня микробной обсемененности. Самостоятельным и ценным материалом является раздел «Информационные материалы», в котором, кроме самих информаци-
онных материалов, где изложены концепция, состояние и развитие технологии ЧПП, содержится ряд приложений, необходимых и облегчающих внедрение правил GMP в фармацевтической промышленности. Ценным для проектировщиков и производственников является расчет производительности системы кондиционирования воздуха, кратности обмена и концентрации пыли, помещенный в информационных материалах.
На основе материалов, изложенных в данной статье, может быть создан технологический регламент процесса подготовки вентиляционного воздуха для любого производства, учитывающий имеющееся оборудование, планировку помещений и требования к технологии выпускаемого лекарственного препарата.
Ф
