CC BY
120ХИМИЯ
УДК 547.7/8
А. В. Смирнов, Е. Е. Шалыгина, М. В. Дорогов
Синтез ципрофлоксацина - лекарственного противомикробного средства
Работа выполнена в рамках договора № 13.G25.31.0079 с Минобрнауки России по развитию кооперации российских высших учебных заведений и организаций, реализующих комплексные проекты по созданию высокотехнологичного производства в соответствии с Постановлением Правительства России № 218 от 9 апреля 2010 года.
Представлены известные методы синтеза ципрофлоксацина - активной фармацевтической субстанции, используемой как противомикробное средство. Проведен их сравнительный анализ с целью создания «ноу-хау» для внедрения производства ципрофлоксацина на территории России по программе импортозамещения лекарственных средств.
Ключевые слова: ципрофлоксацин, субстанция, дженерик, противомикробное средство, метод синтеза, хинолинон, пиперазин, малоновый эфир, нуклеофильное замещение, циклизация, алкилирование, конденсация.
A. V. Smirnov, E. E. Shalygina, M. V. Dorogov
Synthesis of Ciprofloxacin - an Antibacterial Drug
Known methods of the ciprofloxacin synthesis - the active pharmaceutical substance, used as an antibacterial drug are represented. Their comparative analysis is done as a key-step of the "know-how" creation to introduce ciprofloxacin manufacture in the Russian Federation territory.
Keywords: ciprofloxacin, a substance, a generic drug, an antibacterial drug, a method of synthesis, quinolinone, piperazine, malonic ether, nucleophilic substitution, cyclization, alkylation, condensation.
В настоящее время в России утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года, целью которой является стимулирование организации производства активных фармацевтических субстанций (далее - АФС) для лекарственных средств на территории Российской Федерации.
В связи с этим актуальной задачей является разработка технологий производства импортозамещающих АФС. Одной из таких АФС, принятой нами к разработке, является Ципрофлокса-цин - противомикробный препарат.
Ципрофлоксацин - противомикробное средство в составе антибиотических препаратов.
Разработка технологии начинается с анализа известных методов синтеза, описанных в литературе, их сравнения и выявления достоинств и недостатков.
На Схеме 1 представлен первый метод синтеза Ципрофлоксацина 9, состоящий из шести стадий. Общий выход метода составляет 46 %.
На первой стадии хлорангидрид 1 вступает в реакцию ацилирования атома углерода с последующим отщеплением карбоксильной группы в присутствии соляной кислоты с образованием ке-тоэфира 2. Реакция смеси ТГФ-толуол протекает с использованием хлорида магния и триэтиламина, выступающих в роли основания для активации углерода в калиевой соли моноэтилмалоната. Синтез проводят при 0 °С в течение 2 ч далее выдерживают 8 ч при комнатной температуре. Выделение происходит действием 10 %-ной соляной килоты. Выход составляет 93 % [1].
На второй стадии полупродукт 2 обрабатывают триметилацеталем (ТМАс) в уксусном ангидриде в течение 2 ч, получая производное 3 с выходом 90 % [2].
© Смирнов А. В., Шалыгина Е. Е., Дорогов М. В., 2012
Третья стадия представляет собой реакцию взаимодействия циклопропиламина с продуктом 3 в 2-пропаноле при кипячении в течение 3 ч. Выход продукта 4 составляет 93 % [2].
На четвертой стадии продукт внутримолекулярной циклизации образуется в реакции замещения атома галогена в соединении 4 растворе ДМФА в присутствии поташа при температуре 80-90 °С в течение 10 ч. Выход продукта 5 составляет 80 % [3].
На пятой стадии проводится кислотный гидролиз сложного эфира 5 в 10 %-ной соляной кислоте при температуре 60-70 °С в течение 10 ч. Выход кислоты 6 - 80-90 % [2].
На последней стадии соединение 6 обрабатывается избытком пиперазина в воде в течение 2-3 ч, что приводит к замещению фтора и синтезу ци-профлоксацина 9 с выходом 82 % [4].
Серьезных недостатков данного метода не выявлено, но есть ряд его модификаций: прове-
дение первой стадии в два этапа [5], использование на четвертой стадии гидрида натрия [2], на стадии шесть - замена воды как растворителя на пиридин или ДМСО [4]. Использование данных модификаций не влияет положительно на выход, а в ряде случаев понижает его.
Кроме того, есть альтернативная Схема 2 синтеза соединения 4.
Синтез промежуточного соединения 8 заключается в том, что к раствору этилпропиноата 7 в этаноле при охлаждении (0 °С) прибавляется раствор циклопропиламина в этаноле; выход продукта 7 - 98 % [6]. Он ацилируется хлоран-гидридом 1' в диоксане в присутствии триэтила-мина как основания при 0 °С. Выход 7 составляет 64 % [6]. Низкий выход обусловлен неполным прохождением реакции и использованием колоночной хроматографии.
F
N
N H
АФС 1-Циклопропил-(6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хино-лин)-3-карбоновая кислота - ЦИПРОФЛОКСАЦИН
192
А. В. Смирнов, Е. Е. Шалыгина, М. В. Дорогое
Ск^О
О
Л
Б
/
Г
Б 1
Mgа/Et3N
тые-РШЬ
° ТМАс
.а
АС2° р^у р 2 Б 3
г
А <
-
/-Рг°Ы
Ы
°
а К2С°
р
ЕМР
р
ыа-ыр
р
4
р
Б 5
р
Б 6
^ч 9
V
Ы
Схема 1
nh2
J А'
O
у
^NH
O
7
X = Cl, F
EtOH
O
V
v^O 8
Cl^O
X
F
X
1'
H
F
X
X 4
Схема 2
Библиографический список
1. Патент № WO2006015194. Preparation Of Pyri-donecarboxylic Acid Antibacterials / Haight A., Barnes D., Zhang G,; Abbott Laboratories. - Publication Date: 29.07.2005. - 21 р.
2. Патент № US4563448. Bactericidal Agents / Petersen U., Grohe K., Kuck K.-H.; Bayer Ag. - Publication Date: 07.01.1986. -15 р.
3. Патент № US4940710. 7-(Substituted)Piperazinyl-1 -Ethyl-6-Fluoro-1,4-Dihydro-4-Oxo-3 -Quinolinecarboxylic Acids / Sum P.-E., Joseph P., Ziegler C.B. et al ; American Cyanamid Co. - Publication date: 10.07.1990. - 33 р.
4. Патент № US5155223. Preparation of qunolinecar-boxylic acids / Preiss M.; Bayer Ag. - Publication date: 13.10.1992. - 5 р.
5. Cao X. Microwave-assisted simple synthesis of substituted 4-quinolone derivatives / Cao X., You Q.-D., Li Z.-Y. et al. // Synth. Commun. - 2009. - 39, N 24. - P. 4375-4383.
6. Grohe K. Synthese von 4-Chinolon-3-carbonsauren / Grohe K., Heitzer H. et al // Lieb. Ann. Chem. - 1987 -S. 29-37.
194
А. В. Смирнов, Е. Е. Шалыгина, М. В. Дорогов
