Синтез спиросочлененных гидропиримидинтионов с использованием тиобарбитуровой кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.812'497.1

СИНТЕЗ СПИРОСОЧЛЕНЕННЫХ ГИДРОПИРИМИДИНТИОНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТИОБАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

И. Н. Клочкова, А. А. Аниськов, М. П. Щекина, Р. С. Тумский

Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г Чернышевского E-mail: roma ronaldinho@rambler.ru

Найдены условия препаративного синтеза спиросочлененных гидропиримидинтионов на основе карбонильных субстратов и тиобарбитуровой кислоты. Представлены схемы конденсации, карбо- и гетероциклизации. Установлена регио- и стереонаправ-ленность процессов.

Ключевые слова: тиобарбитуровая кислота, моноеноны, ди-еноны, спиропиримидины, карбоциклизация, мультикомпонент-ные реакции, тандемные, каскадные процессы, домино-реакции.

Synthesis of Spiro-fused Hydropyrimidinthiones with Use of Thiobarbituric Acid

I. N. Klochkova, A. A. Aniskov, M. P. Schekina, R. S. Tumskiy

The conditions for the preparative synthesis of spiro-fused hydropyrimidinthiones based on carbonyl substrates and thiobarbituric acid were found. Schemes of condensation carbo- and heterocyclization are presented. Regio- and stereoselectiveness processes was established. Key words: thiobarbituric acid, mono enones, dienones, spiro-pyrimidines, carbocyclization, multicomponent reaction, tandem, cascade processes, domino-reactions.

DOI: 10.18500/1816-9775-2016-16-1-43-47

Удобными многоцентровыми субстратами для синтеза разнообразных гетероциклических

систем являются легкодоступные сопряженные диарилметилиденалканоны [1]. Наличие диено-нового фрагмента предполагает возможность протекания реакций диполярного циклопри-соединения [2, 3], конденсации [3-6], карбо- и гетероциклизации [7-9]. Ранее были изучены превращения бисарилметилиденалканонов с одинаковыми периферическими заместителями [4, 6]. Сведения относительно использования диенонов несимметричного строения носят ограниченный характер [10, 11].

Нами впервые исследовано химическое поведение несимметричных диарилметилиде-налканонов I с тиобарбитуровой кислотой в условиях реакции Михаэля. Взаимодействие проводили в изопропиловом спирте при кипячении или в смеси ДМФА-ацетонитрил 1:1, при комнатной температуре в присутствии триэтиламина в течение 3-10 часов при перемешивании. В данных условиях реакция протекает региоспецифично с образованием спиросоединений II:

Ri

R

+ O

O

H

°rn

Ha

He

HN %. H<

l-R,

S H Ha

He

I a-e

II a-e

R = Ph, R1 = м-Ш2С6Н4 (а); R1 = п-С1С6Н4 (б); R1 = о-С1С6Н4 (в); R1 = п-Ме2КС6Н4 (г); R = 2-фурил, R1 = м-Ш2С6Н4 (д); R1 = п-С1С6Н4 (е).

Спираны II (а,б,в,г,д,е) были выделены с выходами до 75% при проведении реакции в изопропиловом спирте, при использовании системы ДМФА-ацетонитрил 1:1 выходы достигали 90%.

В ИК-спектрах синтезированных соединений наблюдаются интенсивные полосы валентных колебаний вторичной амидной группы КИ в области 3400-3200 см-1, полосы валентных

© Клочкова И. Н, Аниськов А. А., Щекина М. П., Тумский Р. С., 2016

Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2016. Т. 16, вып. 1

колебаний метиленовых звеньев CH алицикла (vas s 2900-2800 см-1), карбонильной группы C=O (17220-1690 см-1), группы C=S (1212-1186 см-1).

В спектрах ЯМР Н1 присутствуют характеристичные сигналы экваториальных протонов (Не) в а-положении относительно карбонильной группы алицикла (д.д., 2.01-3.15 м.д., J = 12-15, J = 3-4 Гц), протонов аксиального а-положения (Ha) (т., 2.51-3.32 м.д., J = 12-15 Гц); аксиальных протонов Р-углеродных атомов (д.д., 3.544.12 м.д., J = 11-14,

J = 3-5 Гц). Вследствие диамагнитной анизотропии ароматических заместителей сигналы аксиальных протонов в положениях 8 и 10 циклогексанового фрагмента смещены в слабое поле относительно экваториальных протонов. На основании анализа мультиплетности сигналов, величин КССВ установлено, что диэ-дральный угол между экваториальными и аксиальными протонами а- и Р-положения алицикла составляет ~ 57°, что близко к таковому значению для конформации «кресло» и коррелирует с расчетными данными.

В спектре ЯМР С13 присутствуют сигналы атомов углерода карбонильной группы (202.2-203.4 м.д.), тиоамидной и амидных групп

фрагмента барбитуровой кислоты (196.1—197.8, 175.8-178.2 м.д.) соответственно, характеристичным является наличие сигнала спироциклическо-го атома углерода (55.2-68.4 м.д.). Данный сигнал не имеет кросс-пика с протонами в спектре Н1-С13 ИБОС. Таким образом, установлено, что реакция протекает стереонаправленно, с образованием 1,3-цис-изомеров II с диэкваториальным расположением ароматических заместителей.

Поскольку тиобарбитуровая кислота является полифункциональным реагентом, возможен неоднозначный характер её взаимодействия с карбонильным субстратом. Молекула тиокарба-мидного реагента, имеющая активную метиле-новую группу, легко депротонируется в данных условиях. Карбанион тиобарбитуровой кислоты атакует Р-положение ненасыщенной системы с образованием интермедиатов А и Б, которые также рассматривались нами как возможные продукты реакции, однако препаративно выделить их не удалось. Интермедиаты А и Б могут подвергаться внутримолекулярной гетероциклизации с образованием пирано-пиримидиновых структур В и Г. Кроме того, возможна дальнейшая карбоциклизация интермедиатов А и Б с образованием спирановой системы II согласно схеме:

R1

R

Л

O^N^S H

NH Et3N

-H

R1

O

Л

-C NH

R1 о

о N ^S RH

R о

"'NH

O' N ^S H

A

H

Б

Vf

O^ "N^ ^S H

II

R1

+

I

Таким образом, в условиях мягкого основного катализа взаимодействие кросс-сопряженных диенонов с тиобарбитуровой кислотой протекает региоселективно по схеме двойного присоединения по Михаэлю с образованием неизвестных ранее спиранов II.

С целью поиска альтернативных путей синтеза и оптимизации процесса путём сокращения числа стадий нами был осуществлен

трехкомпонентный синтез спиросоединений II в присутствии пирролидина как органического основания с использованием в качестве исходных соединений альдегидов III (а, б, в), фенил(фурил)метилиденацетонов IV (а, б), и тиобарбитуровой кислоты. При этом исключалась стадия получения диенонов I. В результате были выделены спиросоединения II (б, в, д, е) с выходами до 53%:

O

O

HN

S^N^O H

Ri

CH

0\

Ha Ha He

O

III а, б, в

H

\

R

H

IV а, б

0

He

1

II б, в, д, e

III, R1= п-ClCgH (а); о-ClCgH (б); м-NO^H (в). IV, R= Ph (а); 2-фурил (б).

Взаимодействие осуществлялось при кипячении в растворителе эквимолярных количеств тиобарбитуровой кислоты, альдегида, двукрат-

ного избытка енона и пирролидина в количестве 20% (моль) по схеме тандемных превращений:

o

ri _

Ii -H2o

o

h

о Ri

A^Ox^/

R /

h f R2

R

.ex

o

-H2o h

n r2 + ch

r

R

Ha

ro

r

r1 о

H S

/^N .1 Ri

Ha

Физико-химические характеристики соединений, синтезированных посредством домино-процесса, идентичны с таковыми для веществ, полученных взаимодействием диенонов с ти-обарбитуровой кислотой, что свидетельствует о региоспецифичности и стереоселективности трехкомпонентного взаимодействия.

Таким образом, нами найден альтернативный способ синтеза спиросочлененных пири-мидинтионов на основе методологии каскадных процессов с выходами, приближающимися к таковым при использовании постадийного синтеза.

ii б, в, д, е

По данным компьютерного прогноза вероятности проявления медико-биологической активности (программа PASS), синтезированные соединения представляют интерес как потенциальные антимикробные препараты, антиоксиданты, иммуномодуляторы, регуляторы ферментативной активности и растительного морфогенеза. В связи с этим проведены экотоксикологические исследования, позволяющие оценить влияние соединений II на представителей таких таксономических групп, как простейшие растения, микроорганизмы, гидробионты, что является

+h2o

s

H

Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2016. Т. 16, вып. 1

первым этапом решения актуальной задачи установления границ экологической безопасности синтетических биологически активных соединений. Установлено отсутствие выраженного отрицательно эффекта на жизнедеятельность представителей указанных видов в широком интервале изученных концентраций.

Таким образом, установлена перспективность дальнейших исследований соединений II как потенциальных биорегуляторов и иммуно-модуляторов.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР Н1 и С13 записаны на спектрометре Varían 400, с рабочими частотами 400 МГц и 100 МГц соответственно для растворов соединений в CDCI3, внутренний стандарт - ТМС. ИК-спектры записывали на ИК-фурье-спектрометре ФСМ-1201 для образцов в таблетках KBr. Ход реакций и чистоту синтезированных соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, в качестве элюента использовали хлороформ-метанол 9:1, проявляли парами йода.

Исходные кросс-сопряженные диеноны I синтезировали кротоновой конденсацией из доступных моноенонов и альдегидов [11].

а. 7,11-диарил-3-тиоксо-2,4-диазаспи-ро[5.5]ундекан-1,5,9-трионы. Раствор 0,005 моль соответствующего кетона (I а, б, в, г, д, е) и 0,006 моль тиобарбитуровой кислоты в 20 мл изопропилового спирта кипятили 15-20 ч с добавлением каталитических количеств триэти-ламина. Затем реакционную смесь охлаждали, выделившийся осадок отфильтровывали и пере-кристаллизовывали из изопропилового спирта.

б. В плоскодонную колбу помещали 0,0025 моль ненасыщенного кетона I (а, б), 0,0025 моль соответствующего альдегида, 0,0025 моль тиобарбитуровой кислоты. Добавляли 10 мл тетрагидрофурана и 0,0005 моль пирролидина. Смесь кипятили при непрерывном перемешивании 2 ч. Затем реакционную смесь разделяли на колонке, элюент хлороформ-метанол 9:1. Избыток растворителя из целевой фракции испаряли при пониженном давлении, полученный осадок отделяли и промывали гексаном.

7-(3-нитрофенил)-3-тиоксо-11-фенил-2,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1,5,9-трион (II а).

Выход 89% (а), 56% (б), т.пл. 153-154 °C. ИК-спектр, v, см-1: 3310 (NH), 3051, 3163 (C-HAr), 2960 (C-H), 1712 (C=O), 1650-1653 (NC=O), 1205 (C=S). Спектр ЯМР Н1, 5, м.д.: 2.46 д.д (1Н, Н10е,

./=14, .7=4 Гц), 2,91 д.д (1Н, Н8е, .7=14, .7=4 Гц), 3.51 т (1Н, Н10а, /=14 Гц), 3.78 т (1Н, Н8а, /= =14 Гц), 3.95 д.д (1Н, Н11а, /=14, /=4 Гц), 4.10 д.д (1Н, Н7а, /=14, /=4 Гц), 6.90-8.19 м (9Н, Н-аром), 10.20 уш. с (1Н, КИ), 10.52 уш.с (1Н, КИ). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 42.4, 42.9, 48.7, 49.5, 59.0 (Сспиро), 123.1, 123.4, 128.2, 128.1, 129.1, 130.8, 130.7, 135.1, 138.1, 140.5, 142.2, 148.0, 170.1 (С=0), 171.3 (С=0), 181.2 (С=Б), 207.3 (С=0). Найдено, %: С 60.05; Н 4.54; N 9.56. С21И17Ш058. Вычислено, %: С 59.57; Н 4.05; N 9.92.

3-тиоксо-11-фенил-7-(4-хлорфенил)-2,4-диаза-спиро[5.5]ундекан-1,5,9-трион (II б). Выход 72 (а), 45 (б) %, т.пл. 149-150°С. ИК-спектр, V, см-1: 3326 (КИ), 3189, 3006 (С-НДг), 2906 (С-Н), 1705 (С=О), 1680-1663 (КС=0), 1196 (С=Б). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2.57-2.65 м (2Н, Н10е, Н8е), 3.60-3.71 м (2Н, Н10а, Н8а), 3.92 д.д (1Н, Н11а, /=14; 4 Гц), 3.98 д.д (1Н, Н7а, /=14; 4 Гц), 7.06-7.39 м (9Н, Н-аром.), 9.08 уш.с (1Н, Ки), 9.31 уш.с (1Н, КИ). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 42.0, 43.1, 49.3, 50.7, 60.4 (ССПИро), 127.6, 128.1, 128.3, 128.4, 128.8, 128.9, 129.1, 129.3, 129.5, 129.3,

136.5, 141.8, 169.4 (С=0), 169.4 (С=0), 180.6 (С=Б), 207.2 (С=0). Найдено, %: С 61.38; Н 4.01; К 6.95. С2Ш17СШ2038. Вычислено, %: С 61.09; Н 4.15; К 6.78.

3-тиоксо-11-фенил-7-(2-хлорфенил)-2,4-диаза-спиро[5.5]ундекан-1,5,9-трион (I в). Выход 85 (а), 51 (б) %, т.пл. 164-165°С. ИК-спектр, V, см-1: 3305 (КИ), 3168, 3096 (С-НАг), 2950 (С-Н), 1710 (С=О), 1675-1649 (КС=о), 1250 (С=Б). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2.65 д.д (2Н, Н10е, Н8е, /=16; 4 Гц), 3.43 т (1Н, Н10а, /=16 Гц), 3.97 т (1Н, Н8а, /=16 Гц), 4.02 д.д (1Н, Н11а, /=16; 4 Гц), 4.68 д.д (1Н, Н7а, /=16; 4 Гц), 7.10-7.43 м (9Н, Н-аром.), 8.22 уш.с (1Н, КИ), 8.58 уш.с (1Н, КИ). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 42.8, 45.6, 50.6, 59.1, 62.5 (Сспиро), 127.3, 127.7, 127.9, 128.3, 128.9, 129.0, 129.2, 129.4, 129.6, 130.8, 136.0, 136.5 167.4 (С=0), 167.5 (С=0), 173.68 (С=Б), 204.3 (С=0). Найдено, %: С 60.76; Н 3.87; К 6.84. С21И17С1К203Б. Вычислено, %: С 61.09; Н 4.15; К 6.78.

7-[4-(диметиламино)фенил]-3-тиоксо-11-фенил-2,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1,5,9-трион (II г). Выход 45 (а), %, т.пл. 178-179°С. ИК-спектр, V, см-1: 3295 (КИ), 3098, 3057 (С-НАг), 2950 (С-Н), 1690 (С=О), 1669-1631 (Ж!=0), 1209 (С=Б). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2.42 с (6Н, 2СН3), 2.61-2.88 м (2Н, Н10е, Н8е), 3.85-3.99 м (2Н, Н10а, Н8а), 3.85 д.д (1Н, Н11а, /=14; 4 Гц), 3.98 д.д (1Н Н7а, /=14; 4 Гц), 6.52-7.58 м (9Наром.), 8.58 уш.с

(2Н, NH). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 26.2, 40.9, 42.5, 48.4, 50.3, 58.2 (ССПИр0), 106.6, 108.4, 110.8, 122.8, 123.8, 123.9, 130.4, 132.6, 134.1, 143.2,

148.6, 150.2, 166.2 (C=O), 168.5 (C=O), 174.0 (C=S), 205.0 (C=O). Найдено, %: С 65.24; Н 5.73; N 9.49. C23H23N3O3S. Вычислено, %: C 65.54; Н 5.50; N 9.97.

11-(3-нитрофенил)-3-тион-7-(фуран-2-ил)-2,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1,5,9-трион (II д). Выход 62 (а), 59 (б), %, т.пл. 196-197°C. ИК-спектр, v, см-1: 3305 (NH), 3190 (C-HFu), 3164, 3036 (С-Н, Ar), 2896 (C-Н), 1746 (C=0), 1680-1653 (NC=O), 1192 (C=S). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2.56-2.67 м (1Н, Н10е), 2.702.84 м (1Н, Н8е), 3.49 т (1Н, Н8а, .7=14 Гц), 3.66 т (1Н, Н10а, 7=14 Гц), 4.06 д.д (1Н, Н11а, 7=14; 4 Гц), 4.15 д.д (1Н, Н7а, 7=14; 4 Гц), 6.14 д (1Н, p-Fu, 7=3.3 Гц), 6.24-6.29 м (1Н, p-Fu), 7.29 д (1Н, Н-аром., 7= 8.6 Гц), 7.49-7.53 м (2Н, Н-аром., a-Fu), 8.02 д (1Н, Н-аром., 7= 8.6 Гц), 8.16 с (1Н, Н-аром.), 8.98 уш.с (2Н, NH). Спектр ЯМР 13С. 5, м.д.: 40.8, 42.8, 44.6, 48.7, 58.3 (С ), 107.9,

110.7, 129.1, 129.4, 134.5, 134.8, 143.0, 145.5, 148.4, 150.6, 166.7 (C=O), 168.9 (C=O), 174.4 (C=S), 205.8 (C=O). Найдено, %: С 55.23; Н 4.01; N 9.86. C19H15N3O6S Вычислено, %: C 55.20; 3.66; N 10.16.

3-тиоксо-7-(фуран-2-ил)-11-(4-хлорфенил) 2,4диазаспиро[5.5]ундекан-1,5,9-трион (II е). Выход 58 (а), %, т.пл. 186-187°C. ИК-спектр, v, см-1: 3306 (NH), 3190 (С-HFu), 3163, 3051 (С-Н, Ar), 2963 (C-Н), 1723 (C=0), 1660-1640 (NC=O), 1176 (С=S). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2.59 д.д (1Н, Н10е, 7=14; 4 Гц), 2.76 д.д (1Н, Н8е, 7=14; 4 Гц), 3.47-3.53 м (2Н, Н10а, Н8а), 3.89 д.д (1Н, Н11а, 7=14; 4 Гц), 4.14 д.д (1Н, Н7а, 7=14; 4 Гц), 6.11 д (1Н, p-Fu, 7=3.1 Гц), 6.27-6.31 м (1Н, p-Fu), 7.07 д (2Н, Н-аром., 7= 8.6 Гц), 7.25 м (3Н, Н-аром., a-Fu), 8.88 уш.с (2Н, NH). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д: 40.8, 42.8, 44.6, 48.7, 58.3 (Сспиро), 107.9, 110.7, 129.1, 129.4, 134.5, 134.8, 143.0, 145.0, 148.6 150.6, 166.7 (C=O), 168.9 (C=O), 174.4 (C=S), 205.8 (C=O). Найдено, %: С 56.93; Н 3.89; N 6.74. C19H15N2O4S. Вычислено, %: C 56.65; Н 3.75; N 6.95.

Список литературы

1. Вацадзе С. З., Голиков А. Г., Кривенько А. П., Зык Н. В. Химия кросс-сопряженных диенонов // Успехи химии. 2008. Т. 77, вып. 8. С. 707-729.

2. Boukamcha N., Gharbi R., Martin M.-T., Chiaroni A., Mighri Z., Khemiss F.A. Steroe- and chemoselectivity in 1,3-dipolar cycloaddition reaction of 2-diazopropane with diarylidenacetones // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. P. 449-453.

3. Muthasamy S., Krishnamurthi J., Babu S., Suresh E. Anomalous Reaction of Rh2(OAc)4-Generated Transient Carbonyl Ylides: Chemoselective Synthesis of Epoxy-Bridged Tetrahydropyranone, Oxepanone, Oxocinone, and Oxoninone Ring Systems // Org. Chem. 2007. Vol. 72. P. 1252-1261.

4. Padmavathi V. T., Reddy V. R., Reddy K. A., Reddy D. B. Synthesis of some novel annelated 1,2,3-selena/thia-diazoles and 2h-diazaphospholes // J. Het. Chem. 2003. Vol. 40. P. 149-159.

5. Клочкова И. Н., Аниськов А. А., Щекина М. П. Синтез спиропирролидинов и спиропирролизидинов на основе азометин-илидов // ХГС. 2014. Т. 50. С. 527-536.

6. Behera R. K., BeheraA. K., Pradhan R., Pati A., PatraM. Studies on Spiroheterocycles, Part II: Heterocyclization of the Spiro Compounds Containing Cycloxenanone and Thiobarbituric Acid with Different Bidentate Nu-cleophilic Reagents // Synth. Comm. 2006. Vol. 36. P. 3729-3738.

7. Сазонов А. А., Французов А. А., Клочкова И. Н. О взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиокарба-мидами // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технология. 2005. Т. 48, вып. 3. С. 127-139.

8. Lorand T., Kocsis B., Emody L., Sohar P. 2-Substituted indazoles. Synthesis and antimicrobial activity // Eur. J. Med. Chem. 1999. Vol. 34. P. 1009-1016.

9. Al-Arab M. M., Al-Saleh F. S., Mayoof S. M. Synthesis of novel pyridine derivatives from a facile reaction of 2,5-bisarylidenecyclopentanone and malononitrile // J. Heterocyclic. Chem. 1998. Vol. 35. P. 1473-1482.

10. Клочкова И. Н., Аниськов А. А., Щекина М. П. Первый пример взаимодействия несимметричных диенонов с 1,3-диполем. Синтез спиропирролидинов // ХГС. 2011. Т. 47. С. 1425-1429.

11. Rosamila A. E., Giarrusso M. A., Scott J. L., Strauss C. R. A direct, efficient synthesis of unsymmetrically substituted bis(arylidene)alkanones // Green Chem. 2006. Vol. 19. P. 1042-1047.