СИНТЕЗ СОЛЕЙ ЛИТИЯ α-АМИНОКИСЛОТ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОБИОТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ПРИ ДИСПЕПСИИ ТЕЛЯТ

Иваненко О.Ю., Зухрабов М.Г., Грачева О.А.

Резюме

Подтверждена терапевтическая эффективность применения пробиотического препарата в комплексной терапии телят, больных функциональной диспепсией. При этом ускоряются сроки выздоровления, нормализуются гематологические и биохимические показатели, стимулируется прирост живой массы.

MEDICAL- PREVENTIVE EFFICIENCY OF PROBIOTIC OF THE DYSPEPSIA

CALVES

Ivanenko O.Y., Zuchrabov M.G., Grachev O.A.

Summary

Oonfirmed the therapeutic efficacy of the application of drug in the complex therapy of the patients with functional dyspepsia. The accelerated timing of recovery, normalization of hematological and biochemical parameters, stimulated by the increase of live weight.

УДК 546.34: 577.11.23

СИНТЕЗ СОЛЕЙ ЛИТИЯ а-АМИНОКИСЛОТ

*Кадырова Р.Г. - профессор; **Кабиров И.Ф. - д.в.н., профессор; Муллахметов Р.Р. - к.в.н., доцент *Казанский государственный энергетический университет Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана **Казанский государственный технологический университет тел.: (843) 273-97-74

Ключевые слова: глицин, метионин, аспарагиновая, глутаминовая кислоты, соли лития.

Keywords: glycine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, lithium

salts.

Важную роль в процессах жизнедеятельности живых организмов играют а-Аминокислоты, так как являются структурными единицами класса биополимеров-белков.

Аминокислоты нашли применение в качестве лекарственных средств

в современной фармакологии. Некоторые из них (глицин, глутаминовая, аспарагиновая кислоты) являются нейромедиаторами: глицин во

вставочных нейронах спинного мозга, глутаминовая кислота в нейронах мозжечка и спинного мозга, аспарагиновая кислота в нейронах коры головного мозга. Глутаминовая и аспарагиновая кислоты вызывают возбуждающие ответы, а глицин - тормозящие [1]. Их используют при лечении центральной нервной системы, а также в комплексной терапии нарушений мозгового кровообращения.

Перспективными в этом плане лекарственными средствами являются соли лития. Установлено, что препараты лития относятся к психотропным веществам, которые объединены в группу нормотимических средств (нормотимиков). Они обладают способностью купировать острое маниакальное возбуждение у психических больных и предупреждать аффективные приступы [2].

Достоверно установлена эффективность использования препаратов лития в лечении биполярного аффективного расстройства (БПР). При этом действие соединений лития сводится к торможению нейродегенеративных процессов и возникновению тенденции к стабилизации нормального функционирования головного мозга.

Главенствующим эффектом лития является ингибирование передачи сигналов из внеклеточного пространства внутрь клетки - ионотропный и метаботропный.

В клинике рекомендуется применять лития карбонат, лития оксибутират, «Седалит» при начальной терапии в случае «новых маниакальных эпизодов и длинновременных стабилизациях настроений» течения БПР. Препараты лития имеют ограниченный спектр побочных клинических эффектов и являются перспективными лекарственными средствами [3].

Предложено использование лития сукцината в качестве средства для стимуляции лейкопоэза. Лития сукцинат предотвращает развитие лейкопении, обеспечивает быстрое восстановление костно-мозгового кроветворения и клеточного состава периферической крови при лучевой болезни [4].

Литиевые соли высших жирных кислот (либо конъюгированных жирных кислот) применяют для лечения рака и инфекционных вирусных заболеваний. Разработан способ безопасного внутривенного введения литиевых солей жирных кислот. При этом уровни лития в плазме крови для предотвращения гемолиза регулярно контролируют (не выше 0,7 ммолей в течение длительного времени) методом пламенной фотометрии и абсорбционной спектрофотометрии.

Найдено, что соли лития конъюгированных жирных кислот с длиной цепи С-10 и более могут оказывать селективное действие, направленное на уничтожение раковых клеток. Особенно эффективными являются соли

лития кислот, имеющих три или четыре двойные связи [5].

Предложено литийсодержащее фармацевтическое средство для профилактики и лечения инсульта. Средство содержит соли лития органических кислот, в том числе лития глицинат, лития аспартат. Оно используется для профилактически и лечения цереброваскулярных заболеваний из группы: ишемический инсульт мозга, геморрагический инсульт мозга, спинальный инсульт, тромбоэмболические заболевания сосудов, последствия черепно-мозговых травм [6].

Создана композиция аминокислот, содержащая глутамат лития (29,8 г/л), с микроэлементами и кальцием, обладающая противоопухолевой, антидепрессивной и противоаритмической активностью.

Высокую противоаритмическую активность проявляет композиция аминокислот, содержащая глутамат лития (14,5 г/л) с микроэлементами, натрием и калием, превосходящая активность эталонных противоаритмических средств - обзидана, финоптина и новокаинамида [7].

На основе солей лития получена иммуностимулирующая и антиоксидантная композиция, содержащая аспартат лития и аскорбат лития в соотношении (50:50). Аспартат лития используют в психоневрологической клинике при лечении болезни Альцгеймера.

Аскорбат лития применяют в качестве средства для повышения активности нейтрофилов и, кроме того, он обладает антиоксидантной активностью. Показано, что композиция может быть использована в медицинской и ветеринарной практике для химиотерапии [8].

Изучено влияние солей лития аминокислот на сохранность и продуктивность сельскохозяйственных животных. Например, лития глицинат, повышая устойчивость организма птиц под действием стресс-фактора, нормализует статус птицы путем воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему. При применении лития глицината повышается содержание гемоглобина и эритроцитов в крови. Литий играет роль стресс-фактора, а аминокислота-глицин как метаболит положительно влияет на клеточное дыхание, участвует в белковом и углеводном обмене, образовании пуриновых нуклеидов, гемоглобина, креатина, парных жирных кислот, глутатиона. При исследовании фармакокинетики лития глицината установлено, что препарат не обладает выраженной кумуляцией и достаточно быстро выводится из организма. Применение лития глицината в рационе питания птицы способствует повышению их продуктивности и улучшению качества продукции. Сравнительный анализ экспериментальных данных по применению лития карбоната и лития глицината показал, что наибольшее положительное влияние оказывает лития глицинат, который рекомендован в качестве стресс-протектора на птицефабриках [9].

Сообщается об использовании метионина и лизина в качестве детоксиканта для снятия токсического действия кадмия в организме птиц.

Соли лития также стимулируют синтез гемоглобина в эритроидных клетках. («Эффективность применения пробиотиков в промышленном птицеводстве»).

В литературе отсутствуют данные о синтезе химически чистых солей лития а-аминокислот, их физико-химических свойствах. Описывается лишь приготовление композиций путем смешивания субстратов (аминокислот) и реагентов (неорганических соединений).

С целью расширения области применения солей лития а-аминокислот в медицинской и ветеринарной практике нами проведены экспериментальные исследования по разработке рациональных способов получения химически чистых препаратов.

Материалы и методы. Для синтеза солей лития а-аминокислот были использованы следующие реактивы: глицин (аминоуксусная

кислота), содержание основного вещества 98,5-100%, производства ЗАО «ЛенРеактив», ЭЬ-метионин, квалификации «ч», массовая доля основного вещества 99,2%, производства ЗАО «Вектон»; аспарагиновая-Ь кислота РЯБ-СОБЕХ; глутаминовая-Ь кислота РЯБ- СОЭЕХ; литий гидроксид 1-водный, квалификации «хч».

1. Синтез глицината лития. К раствору 5 г (0,066 моль) глицина в 20 мл воды прибавляют порциями 2,77 г (0,066 моль) гидроксида лития -ЫОИ • Н2О. Наблюдается разогрев реакционной массы до 30 °С. Гомогенный раствор нагревают до 40 °С 20 минут, выдерживают в течение одного часа при комнатной температуре и упаривают. Вязкую массу охлаждают, промывают спиртом, кристаллизуют и сушат при комнатной температуре. Получают 6,5 г (83,3%) глицината лития дигидрата, ЫС2И4О2К • 2Н2О. Содержание азота (%) : найдено - 12,00; вычислено -11,93.

Глицинат лития дигидрат - белый кристаллический продукт, хорошо растворим в воде, нерастворим в спирте, ацетоне, при температуре 198 °С начало разложения.

2. Синтез метионината лития. К суспензии 5 г (0,034 моль) метионина в 35 мл воды прибавляют 1,43 г (0,34 моль) гидроксида лития -ЫОИ • Н2О, перемешивают 10 минут до полного растворения реагентов. Гомогенный раствор нагревают до 40 °С 25 минут, выдерживают в течение одного часа при комнатной температуре и упаривают. Блестящие чешуйчатые кристаллы промывают спиртом и сушат. Получают 5,3 г (82,8%) метионината лития дигидрата, ЫС5Н10О2К8 • 2Н2О. Содержание азота (%): найдено - 7,41; вычислено - 7,33. Метионинат лития дигидрат -белый кристаллический продукт, высокоплавкий, хорошо растворим в спирте, ацетоне.

3. Синтез аспартата лития. К суспензии 6,6 г (0,05 моль) аспарагиновой кислоты в 20 мл воды прибавляют порциями 4,2 г (0,1 моль) гидроксида лития - ЫОН • Н2О. Наблюдается разогрев реакционной

массы до 40 °С и растворение аспарагиновой кислоты. Через 20-25 минут при комнатной температуре выпадает обильный кристаллический осадок белого цвета. Реакционную массу фильтруют, кристаллы промывают спиртом до рН 7 и сушат при комнатной температуре. Получают 7,6 г (85,0%) аспартата лития дигидрата, Ы2С4Н5О4К • 2Н2О. Содержание азота (%): найдено - 7,11;

вычислено - 7,18.

Аспартат лития дигидрат - высокоплавкий продукт, хорошо растворим в воде, нерастворим в спирте, ацетоне.

4. Синтез глутамата лития. К суспензии 5 г (0,034 моль) Ь-глутаминовой кислоты в 30 мл воды прибавляют 2,86 г (0,068 моль) гидроксида лития - ЫОН • Н2О, перемешивают 10 минут до полного растворения реагентов. Гомогенный реакционный раствор нагревают 20 минут до 40 °С, выдерживают 60 минут при комнатной температуре и упаривают. Густую массу охлаждают, промывают спиртом, кристаллизуют и сушат при комнатной температуре. Получают 5,9 г (89,4%) глутамата лития дигидрата, Ы2С5Н7О4К • 2Н2О. Содержание азота (%): найдено -7,02; вычислено - 7,17.

Глутамат лития дигидрат - белый кристаллический продукт, хорошо растворим в воде, нерастворим в спирте, ацетоне, при температуре 190 °С начало разложения.

Результаты исследований. Соли лития а-аминокислот получают действием на водный раствор глицина или суспензию метионина, аспарагиновой и глутаминовой кислот гидроксидом лития.

Реакции протекают по схемам (I, II)

I. 11-СН-СООН ^ ^ - Ы-СН-С001л

где 11 = Н(1);11=СН38-СН2-СН2-(2)

п НО ОС - (СН2)п - СИ-с ООН * -

Способ получения солей лития а-аминокислот является общим способом и основан на классической реакции нейтрализации.

Отработаны оптимальные условия синтеза солей лития глицина, метионина, аспарагиновой и глутаминовой кислот и технологические приемы смешивания субстрата и реагента. Реакция проводится в гомогенной фазе при рН > 7, так как в щелочной среде в аминокислотах свободна аминогруппа и полностью ионизирована карбоксильная группа.

Оптимальные режимы процесса: температура реакции 35-40 °С, время 20-25 минут, слабощелочная среда. В мягких условиях реакции получают соли лития а-аминокислот высокой степени чистоты с выходами целевых продуктов (83-89%).

Соли лития указанных а-аминокислот хорошо растворимы в воде и легко очищаются от труднорастворимого гидроксида лития. При сушке кристаллических солей лития в условиях комнатной температуры образуются дигидраты. Сушка препаратов при температуре 90-95 °С способствует удалению кристаллизационной воды.

Для подтверждения структуры полученных солей кроме элементного анализа проведена качественная реакция на аминогруппу. Соли лития глицина, метионина, аспарагиновой и глутаминовой кислот с хлоридом железа (III) в водных растворах образуют хелаты красного цвета. С сульфатом меди в слабокислой среде в буферном растворе с добавлением ацетата натрия получаются хелаты яркого синего цвета.

Метионинат также дает качественную реакцию на сульфидную серу. В мягких условиях в среде хлороформа с иодом образуется кристаллический аддукт темновишневого цвета, с Н§12 и реактивом Несслера - желтого цвета.

Заключение. Синтезированы соли лития глицина, метионина, аспарагиновой и глутаминовой кислот высокой степени чистоты. Показано, что способ их получения основан на класичесской реакции нейтрализации, отличается технологичностью и позволяет приготовить целевые продукты в количествах, необходимых для изучения и применения в медицине и ветеринарии.

ЛИТЕРАТУРА: 1. Орлов Р.С., Ноздрачев А.Д. Нормальная

физиология. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. 688 с. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1 - М.: «Новая волна», 2000. с. 108-110.

3. Байкеев Р.Ф., Губанов Р.А., Ягудина Г.Т. Литий как средство для лечения биполярного аффективного расстройства // Ж. Неврологический вестник. 2006, вып. 3-4. с. 99-104. 4. Пат. Яи 2070041. С16А61К31/19. 10.12.96. Средство для стимуляции лейкопоэза. /К. Максутов. 5. Пат. РФ 2112517.10.06.1998. Способ безопасного введения жирных кислот, его применение для лечения рака, инфекционных вирусных заболеваний. / Д.Ф. Хорробин, К.Э. Скотт. 6. Пат. Яи 2367427. 20.09.2009.

Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ применения данного средства. / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.А. Никонова, И.В. Гоголева. 7. Пат. Яи

2173553. 20.09.2001. Композиция аминокислот с микроэлементами, обладающая противоаритмической активностью. / Р.Х. Хафизьянова, Я.В. Костин, В.Г. Штырлин и др. 8.Пат. RU 2372081. 10.11.2009. Композиция, обладающая иммуностимулирующей и антиоксидантной активностью. 9. Лукичева В.А. Влияние глицината лития на адаптационные процессы при моделированном стрессе у сельскохозяйственных птиц // Ж. Аграрный вестник Урала. 2009, вып.5 (59).

СИНТЕЗ СОЛЕЙ ЛИТИЯ а-АМИНОКИСЛОТ

Кадырова Р.Г., Кабиров И.Ф., Муллахметов Р.Р.

Резюме

Синтезированы соли лития глицина, метионина, аспарагиновой и глутаминовой кислот высокой степени чистоты. Способ их получения основан на класичесской реакции нейтрализации, отличается технологичностью и позволяет приготовить целевые продукты в количествах, необходимых для изучения и применения в медицине и ветеринарии.

SYYNTHESIS OF LITHIUM SALTS OF а-AMONO ACIDS

Kadyrova R.G., Kabirov I.F., Mullakhmetov R.R.,

Summary

Glycine lithium salts, methionine, aspartic and glutamic acids of high purity were synthesized. The method of obtaining is based on the classic neutralization reaction, differs by processability and allows to prepare the desired products in the quantities needed for the study and use in human and veterinary medicine.

УДК 547. 461.4

СИНТЕЗ ВНУТРИКОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДВУХВАЛЕНТНЫМИ БИОГЕННЫМИ МЕТАЛЛАМИ

*Кадырова Р.Г. - профессор; Кабиров Г.Ф. - д.в.н., профессор;

Муллахметов Р.Р. - к.в.н., доцент *Казанский государственный энергетический университет Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана

тел.: (843)

Ключевые слова: глутаминовая кислота, соли марганца, железа, меди, цинка.

Keywords: glutamine acid, manganic, ferric,cupric,zinchy salts.