CC BY
0УДК 541.128.542.971.544.4.032.7.544.47 DOI: 10.21779/2542-0321-2024-39-2-76-82 А. У. Чориев1, М. Г. Абдуллаев2
Синтез солей четвертичного аммония алкилированием анестезина с ареновыми
эфирами монохлоруксусной кислоты
1 Каршинский государственный университет; Узбекистан, 180103, г. Карши, ул. Кучабог, 17; [email protected]
2 Дагестанский государственный университет; Россия, 367001, г. Махачкала, ул. М. Гаджиева, 43а; [email protected]
Аннотация. Сегодня в мире актуальны целенаправленный синтез новых биологически активных веществ и их применение в сельском хозяйстве и медицине. Особое значение имеет синтез дешевых, высокоэффективных и экологически чистых отечественных препаратов и изучение их физико-химических и биологических свойств. Тонкий органический синтез, промышленные химико-технологические и фармацевтические производства достигли больших успехов в синтезе азотсодержащих органических соединений - ароматических, жирноароматических, циклических и гетероциклических аминов и их четвертичных солей. Справочники по органической химии содержат полную сводку проверенных временем и прошедших испытания методик получения аминов разнообразного строения. Однако в современной промышленности постоянно повышаются экологические требования к проводимым органическим синтезам. Требуется непрерывное совершенствование методик синтеза, чтобы сократить появление промежуточных и побочных продуктов нецелевого применения.
Другим направлением повышения экологических характеристик является совершенствование условий протекания реакций получения аминов. Как правило, это снижение температуры и давления реакции, отказ от агрессивных растворителей, применение катализаторов и т. д. Повышающийся интерес современных исследователей к синтезу аминов обусловлен и их широким применением во всех отраслях деятельности человека. Экономический фактор химического производства играет заметную роль в современном государстве. Амины - промежуточные продукты в производстве красителей, пестицидов, полимеров (в т. ч. полиамидов и полиуретанов), ингибиторов коррозии, ПАВ, флотореагентов, абсорбентов, лекарственных средств (например, сульфамидных препаратов), ускорителей вулканизации, антиоксидантов и др. Поэтому важно изучать синтез аминов разнообразного строения.
Впервые проведены реакции анестезина с гваяколовыми, тимоловыми, нафтоловыми, 4-метоксифениловыми, 4-хлорфениловыми эфирами монохлоруксусной кислоты. При этом было доказано, что реакционная способность эфиров не имеет существенных различий.
Цели исследования - синтез солей четвертичного аммония в результате реакций ал-килгалогенирования анестезина (этиловый эфир п-аминобензойной кислоты) и определение структуры и биологической активности полученных соединений.
Ключевые слова: кватернизационное алкилирование, анестезин, ареновые эфиры мо-нохлоруксусной кислоты, соли четвертичного аммония.
Введение
Сегодня в мире синтез новых биологически активных веществ и их применение в сельском хозяйстве и медицине считаются одними из важных задач. Особое значение имеет синтез дешевых, высокоэффективных и экологически чистых отечественных препаратов. Необходимо изучение их физико-химических и биологических свойств [1].
Активно ведутся исследования по синтезу поверхностно-активных и бактерицидных веществ на основе солей четвертичного аммония, получаемых алкилированием аминов, применяемых в сельском хозяйстве, медицине и ветеринарии [2]. В частности, такие препараты используются в качестве гербицидов, фунгицидов, ингибиторов и катализаторов [3].
Проводятся научные исследования по целевому синтезу солей четвертичного аммония, по определению их структуры современными методами, по исследованию различных биологических свойств полученных соединений, по созданию новых препаратов на основе выбранных биологически активных веществ. Важно определить структуру и специфичность продукт реакция алкилирования анестезина. Научно-практические исследования направлены на создание биологически активных веществ на основе этих соединений. Достоинство данного метода в том, что синтез солей четвертичного аммония не сопровождается образованием вредных побочных продуктов - сточных вод и пр., что позволяет отнести данный метод к процессам «зеленой химии» [4]. В результате введения в молекулу анестезина алкильной группы возрастает реакционная способность изомеров анестезина [5]. На основе реакции изомеров анестезина с ал-килгалогенидами и их производными получены соединения, используемые в сельском хозяйстве и медицине в качестве пестицидов и лекарственных средств [6; 7]. Эта работа является продолжением проводимых исследований кафедры неорганической и органической химии Каршинского государственного университета [8]. В ней изучены реакции солеобразования анестезина с гваяколовыми, тимоловыми, нафтоловыми, 4-метоксифе-ниловыми, 4-хлорфениловыми эфирами монохлоруксусной кислоты.
Определены оптимальные условия взаимодействия анестезина (этиловый эфир п-аминобензойной кислоты) с гваяколовыми, тимоловыми, нафтоловыми, 4-меток-сифениловыми, 4-хлорфениловыми эфирами с монохлоруксусной кислотой и сравнивалась активность эфиров монохлоруксусной кислоты в этих реакциях.
В ходе исследования
- проведен анализ научной литературы по теме и подготовлен литературный обзор;
- систематизированы теоретические данные для оптимизации эмпирических исследований;
- проведена экспериментальная (расчетная и теоретическая) работа;
- проведен синтез солей четвертичного аммония алкилированием анестезина с ареновыми эфирами монохлоруксусной кислотой в мягких условиях.
Экспериментальная часть
Общая методика кватернизационного алкилирования
Методика проведения кватернизационного алкилирования. В стакане смешивали раствор 0.01 моль анестезина и 25 мл этанола с раствором 0.01 моль ареновыми эфирами с монохлоруксусной кислотой в 25 мл этанола. Реакционную смесь нагревали при 60 °С в течение 3 ч. После выпаривания этанола выпадали желтоватые кристаллы, которые высушивали над хлористым кальцием в эксикаторе. Кристаллы дополнительно перекристаллизовывали из абсолютного эфира. Анализ реакционных смесей проводился методом ТСХ.
Полученные экспериментальные данные обрабатывали обычными методами математической статистики по типовым программам с использованием персонального компьютера. При проведении параллельных опытов величины стандартных отклонений (погрешность опыта) вычисляли стандартными методами. Результаты вычислений приведены в таблице экспериментальных данных. Реактивы марки «ч» и «хч» дополнительно очищали перекристаллизацией по стандартным методикам.
Объекты исследования
Объектами исследования являются анестезин (этиловый эфир п-аминобензойной кислоты), эфиры монохлоруксусной кислоты - гваяколовый, тимоловый, нафтоловый, 4-метоксифениловый, 4-хлорфениловый.
Результаты и их обсуждение
Тонкий органический синтез, промышленные химико-технологические и фармацевтические производства достигли больших успехов в синтезе азотсодержащих органических соединений - ароматических, жирноароматических, циклических и гетероциклических аминов и их четвертичных солей. Справочники по органической химии содержат полную сводку методик получения аминов разнообразного строения. Однако в современной промышленности постоянно повышаются экологические требования к проводимым органическим синтезам. Требуется непрерывное совершенствование методик синтеза, чтобы сократить появление промежуточных и побочных продуктов нецелевого применения.
Другим направлением повышения экологических характеристик является совершенствование условий протекания реакций получения аминов. Как правило, это снижение температуры и давления реакции, отказ от агрессивных растворителей, применение катализаторов и т. д. Повышающийся интерес современных исследователей к синтезу аминов обусловлен их широким применением во всех отраслях деятельности человека. Экономический фактор химического производства играет заметную роль в современном государстве. Амины - промежуточные продукты в производстве красителей, пестицидов, полимеров (в т. ч. полиамидов и полиуретанов), ингибиторов коррозии, ПАВ, флотореагентов, абсорбентов, лекарственных средств (например, сульфамидных препаратов), ускорителей вулканизации, антиоксидантов и др. Поэтому актуально изучение синтеза аминов разнообразного строения. Основными методами промышленного синтеза аминов являются: аммонолиз спиртов, который сопровождается образованием значительных количеств побочных продуктов и требует жестких условий проведения реакций; восстановительное аминирование алифатических и циклоалифа-тических спиртов в присутствии молекулярного водорода на катализаторах гидрирования-дегидрирования (Ni, Со, Си, промотированное Fe). Процесс осуществляют при 150-250 °С и 0,1-5 МПа:
RCHjOH--. RCHO + RGHiNH,
- Ilj -Н,П * *
- (RCHj)JNH (RCHJ)JN
Вместо спиртов можно использовать альдегиды или кетоны. При этом образуется смесь первичных и вторичных аминов. Каталитическое гидрирование нитрилов (кат. Ni или Со) проводится при 100-130 °С и 0,1-10 МПа. С хорошими выходами получаются первичные амины с примесью вторичных:
КСИ + Н, КСН—N11 ——-» ЯСН^Н,
КСН=ЫН + К.СН,ЫН,---.
- —
Этот метод применяется главным образом для производства высших первичных и вторичных алифатических аминов нормального строения. Восстановление нитросо-единений применяется главным образом для получения первичных ароматических аминов: Л^02 + 3Н2 -> АгКН + 2№О. Наиболее распространено каталитическое восстановление водородом (кат. №, Pt или Pd) в жидкой или паровой фазе, однако еще достаточно широко в качестве восстановителей используются металлы ^е или Zn) и сульфиды щелочных металлов (см., напр., Зинина реакция, Вешана реакции). Реакция амидов алифатических и ароматических карбоновых кислот со щелочными растворами С12, Вг2 или 12 происходит с образованием первичных аминов. При этом углеродная цепь укорачивается на один атом (Гофмана реакции); происходят реакции с участием алкил- и арилгалогенидов.
со он со он
Конденсацией фталимида калия с алкилгалогенидами с последующим гидролизом (Габриеля реакция) получают чистые первичные алифатические амины.
Изучались реакции эфиров монохлоруксусной кислоты с анестезином. Реакции проводили с использованием этилацетата, ацетона и этанола в качестве растворителей. Проведены предварительные эксперименты для оптимизации процесса синтеза, в ходе которых было установлено, что в выбранных мягких условиях кватернизационное ал-килирование протекает в кинетической области. Полученные экспериментальные данные приведены в таблице.
Таблица. Оптимальные условия реакции анестезина (этиловый эфир п-аминобензойной кислоты) и эфиров монохлоруксусной кислоты
Эфиры монохлоруксусной кислоты Выход продукта, масс. %
2-метоксифенил 2-хлороацетат 79
2-изопропил-5-метилфенил 2-хлороацетат 71
нафтил 2-хлороацетат 81
4-метоксифенил 2-хлороацетат 75
4-хлорофенил 2-хлороацетат 85
Условия: мольные соотношение реагентов анестезин: эфир 1:2, температура 60 0С, растворитель этанол.
Результаты эксперимента показали, что наиболее подходящим растворителем для проведения реакции оказался этанол, оптимальное соотношении реагентов 1:2 моль, температура 60 0С, максимальное время реакции 3 ч. Приведенные в таблице
количественные массовые выходы целевого продукта в оптимальных условия протекания реакций доказывают, что подобранные условия позволяют получить конечные продукты максимально эффективно. Существующие химические методы неспособны обеспечить такую эффективность. Это возможно при использовании органических растворителей.
Общая схема синтеза солей четвертичного аммония алкилированием анестезина с ареновыми эфирами монохлоруксусной кислотой
О
Результаты эксперимента показали, что наиболее подходящим растворителем для проведения реакции оказался этанол, оптимальное соотношении реагентов 1:2 моль, температура 60 0С, максимальное время реакции 3 ч. Приведенные в таблице количественные массовые выходы целевого продукта в оптимальных условия протекания реакций доказывают, что подобранные условия позволяют получить конечные продукты максимально эффективно. Существующие химические методы неспособны обеспечить такую эффективность. Это возможно при использовании органических растворителей.
Для очистки полученные соли нагревали в этиловом спирте, обрабатывали активированным углем, фильтровали и перекристаллизовывали. В результате получили соли белого цвета. Чистоту каждой соли определяли с помощью тонкослойной хроматографии, определяли их физические константы и исследовали их структуру. Строение полученных соединений исследовалось современными физико-химическими методами. В ИК-спектрах полученных соединений видны колебания 1454, 1517, 1552 в ароматическом кольце), для связи C=C, расположенной в молекуле анестезина, колебание для связи 1604 N=C 1644 (N=0. В спектре ЯМР 1Н (400 МГц, CDaз, м. д., J/Гц):
5:5.46 м. д. в связи N+-CH2- присутствуют сигналы, соответствующие 2 атомам Н при 7,81 м. д. и 8,43 м. д., принадлежащих ароматическим атомам Н в анестезине, а при 12,93 м. д. наблюдаются сигналы, эквивалентные атому Н при N+ H [9].
Достоинство данного метода в том, что синтез аминов не сопровождается образованием вредных побочных продуктов (токсичных сточных вод и пр.), что позволяет отнести данный метод к процессам «зеленой химии» [10].
Выводы
Впервые проведены реакции анестезина с гваяколовыми, тимоловыми, нафтоловыми, 4-метоксифениловыми, 4-хлорфениловыми эфирами монохлоруксусной кислоты. Было обнаружено, что анестезин обладает высокой реакционной способностью. Строение полученных веществ установлено методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Синтезированные соли 4-(этоксикарбонил)-Ы-(2-(2-изопропил-5-метилфенокси)-2-оксоэтил), фе-ниламмоний хлорид рекомендованы в производство на Мубарекском газоперерабатывающем заводе в качестве ингибиторов коррозии в устройствах.
Литература
1. Абдуллаев, М. Г. Синтез №бутил-4-аминосалициловой кислоты гидрогениза-ционным аминированием бутаналя 4-нитросалициловой кислотой на палладийсодер-жащих катализаторах / М. Г. Абдуллаев, А. У. Чориев // Вестник Дагестанского государственного университета. Сер. 1: Естественные науки. 2022. Т. 37, вып. 2. - C. 56-69.
2. Белецкая, И. П. Почему развитая страна не может существовать без органической химии / И. П. Белецкая, В. П. Анаников // Журнал органической химии. 2015. Т. 51, вып. 2. - С. 159-164.
3. Ахмедов, К. Н. Взаимодействие ^№диэтилгидразина с муравьиной и о-бензоилбензойной кислотами / К. Н. Ахмедов, Х. С. Таджимухамедов, У. Ч. Ахмедов и др. // Журнал общей химии. - СПб., 2007. Т. 77, вып. 8. - С. 1256-1260.
4. Белецкая, И. П. Катализ - важнейший инструмент «зеленой» химии / И. П. Белецкая, Л. М. Кустов // Успехи химии. 2010. Т. 79, № 6. - С. 493-515.
5. Sokhraneva, V. A. Obtaining substituted phenol derivatives with potential antimicrobial activity / V. A. Sokhraneva, D. A. Yusupova, V. S. Boriskin, N. V. Groza // Tonk. Khim. Tekhnol. = Fine Chem. Technol. 2022. № 17 (3). - Рр. 210-230 (Russ., Eng.). -URL: https: //doi.org/10.32362/2410-6593-2022-17-3-210-230.
6. Харитонова, Е. В. Синтез и антимикробная активность тетрахлорферратов четвертичного аммония, пиридиния и морфолиния / Е. В. Харитонова, О. Е. Журавлев, В. М. Червинец и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2012. Т. 46, № 5. - С. 8.
7. Huijun, Zhang. Bright perovskite light-emitting diodes with improved film morphology and reduced trap density via surface passivation using quaternary ammonium salts / Huijun Zhang, Fanghao Ye, Wei Li, Jiaxu Yaob, Robert S. Gurney, Dan Liua, Chuanxi Xiong, Tao Wang // Organic Electronics. 2019. № 67. - Рр. 187-193.
8. Бурихонов, Б. Х. Синтез четвертичных аммониевых солей на основе эфиров монохлоруксусной кислоты и диэтиланилина / Б. Х. Бурихонов и др. // Universum: химия и биология: электрон. научн. журн. 2022. № 11 (101). - Режим доступа: https: // universum .com/ru/nature/ archive/item/14483.
9. Field, L. D. Organic Structures from Spectra. - 3rd edn. / L. D. Field, S. Sternhell, J. R. Kalman. - Wiley, 2003. - 630 p.
10. Абдуллаев, М. Г. Гидрогенизационное N-алкилирование а-аланил-а-пролина этиловым эфиром 2-оксо-4-фенилбутановой кислоты на органометаллических катализаторах / М. Г. Абдуллаев // Известия АН. Сер.: Химическая. 2020. № 10. - С. 19231927.
Поступила в редакцию 4 июня 2024 г.
Принята 14 июня 2024 г.
UDC 541.128.542.971.544.4.032.7. 544.47 DOI: 10.21779/2542-0321-2024-39-2-76-82
Synthesis of Quaternary Ammonium Salts by Alkylation of Anesthesin With Arene
Ethers of Monochloroacetic Acid
A. U. Choriev1, M. G. Abdullaev2
1 Karshi State University; Uzbekistan, 180103, Karshi, Kuchabog st., 17; [email protected]
2 Dagestan State University; Russia, 367001, Makhachkala, M. Gadzhiev st., 43a; [email protected]
Abstract. Today the implementation of targeted synthesis of new biologically active substances, and their use in agriculture and medicine is considered one of the urgent tasks in the world. In this regard the synthesis of cheap highly effective and environmentally friendly domestic drugs, and the study of their physicochemical and biological properties is of particular importance. Fine organic synthesis, industrial chemical technology and pharmaceutical production have achieved great success in the synthesis of nitrogen-containing organic compounds, such as aromatic, fatty-aromatic, cyclic and heterocyclic amines and their quaternary salts. Referencebooks on organic chemistry contain a complete summary of time-tested and tested methods for producing amines of various structures. However, in modern industry environmental requirements for organic syntheses are constantly increasing. In this regard, continuous improvement of synthesis methods is required in order to reduce intermediate and by-products for non-target use. Another direction for improving environmental characteristics is to improve the conditions for reactions to produce amines, usually by reducing the temperature and pressure of the reaction, eliminating aggressive solvents, using catalysts, etc. The increasing interest of modern researchers in the synthesis of amines is also due to their widespread use in all sectors of human activity; the economic factor of chemical production plays a significant role in the modern state. Amines are intermediate products in the production of dyes, pesticides, polymers (including polyamides and polyurethanes), corrosion inhibitors, surfactants, flotation reagents, absorbents, medications. Weds (for example, sulfa drugs), vulcanization accelerators, antioxidants, etc. Therefore, it is relevant to study the issue of the synthesis of amines of various structures. For the first time, reactions of anesthesin with guaiacol, thymol, naphthol, 4-methoxyphenyl, and 4-chlorophenyl esters of monochloroacetic acid were carried out. It was proven that the reactivity of ethers does not differ significantly. The purpose of the study is the synthesis of quaternary ammonium salts as a result of alkylhalogenation reactions of anesthesin (ethyl ester of p-aminobenzoic acid) and determination of the structure and biological activity of the resulting compounds.
Keywords: quaternization alkylation, anesthesin, arene esters of monochloroacetic acid, quaternary ammonium salts.
Received 4 June, 2024 Accepted 14 June, 2024
