CC BY
14
Г. Н. Солодунова, Е. А. Солодунова, А. В. Герасименко, В. Г. Клочков, В. Л. Клочкова
Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии
СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ -ПРОИЗВОДНЫХ 6,8-ДИБРОМХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНА
УДК 547.856.1
Алкилирование 6,8-дибромхиназолин-4(3Н)-она сложными эфирами 2-галогенкарбоновых кислот в безводном ДМФА в присутствии калия карбоната приводит к соответствующим сложным эфирам 2-[4-оксо-6,8-дибромхиназолин-3(4Н)-ил]карбоновых кислот с хорошим (77-82 %) выходом.
Ключевые слова: 6,8-дибромхиназолин-4(3Н)-он, бромуксусная кислота, 2-хлорпропионовая кислота, Nалкилирование.
G. N. Solodunova, E. A. Solodunova, A. V. Gerasimenko, V. G. Klochkov, V. L. Klochkova
SYNTHESIS OF CARBOXYLIC ACID ESTERS -6,8-DIBROMOQUINAZOLIN-4(3tf)-ONE DERIVATIVES
The alkylation of 6,8-dibromoquinazolin-4(3H)-one with esters of 2-halogencarboxylic acids in anhydrous DMF in the presence of potassium carbonate leads to corresponding esters of 2-[4-oxo-6,8-dibromoquinazolin-3(4H)-yl]carboxylic acid with good (77-82 %) yield.
Key words: 6,8-dibromoquinazolin-4(3H)-one, bromoacetic acid, 2-chloropropionic acid, N-alkylation.
Карбонильные производные хиназолин-4(3Н)-она, содержащие фрагменты кетонов или амидов в качестве заместителей в положении N3 хиназолиновой системы, демонстрируют широкий спектр фармакологической активности [1, 5]. Среди веществ этого ряда обнаружены соединения с выраженными антидепрессантными [7], ноотропными [8], иммунотропными [4, 9] и про-тивосудорожными [2] свойствами. Сложные эфиры карбоновых кислот - производных хина-золин-4(3Н)-она, являются ценными полупродуктами, позволяющими получать указанные выше соединения на основе реакций нуклеофильного типа [3]. В настоящей статье описаны синтез и свойства новых сложных эфиров уксусной и пропионовой кислот, содержащих фрагменты 6,8-дибромхиназолин-4(3Н)-она.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Разработка метода синтеза сложных эфи-ров 2-[4-оксо-6,8-дибромхиназолин-3(4Н)-ил] уксусной и пропионовой кислот - важных ин-термедиатов для получения фармакологически активных соединений хиназолинового ряда.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
1 13
Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 600» (600 МГц для 1H и 150 МГц для 13С) в ДМСО-Df, внутренний стандарт тетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0
(Advanced Chemistry Development, Канада). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).
6,8-Дибромхиназолин-4(3Н)-он (I) был получен по методике [6].
Бензиловый эфир 2-[4-оксо-6,8-дибромхиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты (II). Суспензию 5,0 г (16,5 ммоль) 6,8-дибромхиназолин-4(3Н)-она (I) и 5,0 г (36,2 ммоль) тонко измельченного калия карбоната в 50 мл безводного ДМФА перемешивают при температуре 95-100 оС в течение 15 мин, добавляют 4,0 г (17,5 ммоль) бензилового эфира бромуксусной кислоты, перемешивают при той же температуре 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение суток. Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с 50 мл холодной воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе, перекристаллизовывают из смеси 100 мл изопропилового спирта и 50 мл ДМФА и получают 6,1 г (82 %) светло-бежевого игольчатого кристаллического вещества, Т. пл. 182,5-185 оС.
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 4,94 с (2Н, СН2); 5,22 с (2Н, СН2); 7,32-7,40 м (5Н, фенил); 8,22 д (1Н, 2 Гц, Н7); 8,40 д (1Н, 2 Гц, Н5); 8,55 с (1Н, Н2).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 47,90; 67,07; 120,12; 123,78; 124,00; 128,36; 128,60; 128,80; 135,73; 140,34; 145,01; 149,59; 159,93; 167,81.
Изопропиловый эфир 2-[4-оксо-6,8-дибромхиназолин-3(4Н)-ил]пропионовой кислоты (III) получают аналогично, но в качестве алкилирующего агента используют 2,7 г (17,9 ммоль) изопропилового эфира 2-хлорпропионовой кислоты и перекристаллизацию продукта-сырца осуществляют из 50 мл изопропилового спирта.
Получают 5,3 г (77 %) светло-желтого кристаллического вещества, Т. пл. 112-115 оС.
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 1,16 дд (6Н, 6 Гц, 20 Гц, СНз); 1,66 д (3Н, 7 Гц, СНз); 4,95 м (1Н, 6 Гц, СН); 5,27 кв (1Н, 7 Гц, СН); 8,21 д (1Н, 2 Гц, Н7); 8,37 д (1Н, 2 Гц, Н5); 8,59 с (1Н, Н2).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 15,53; 21,64; 21,73; 55,31; 69,44; 119,97; 123,67; 124,09; 128,38; 140,20; 144,68; 148,65; 158,58; 169,16.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Производные а-галогенкарбоновых кислот являются эффективными ^алкилирующими агентами, позволяющими вводить разнообразные заместители в структуру многих азотсодержащих гетероциклических соединений. Нами обнаружено, что использование в качестве субстрата 6,8-дибромхиназолин-4(3Н)-она, также как и в случае его небромированного аналога [3], в «классических» условиях ^алкилирования (нагревание в среде безводного ДМФА в присутствии калия карбоната) в реакции со сложными эфирами а-галогенкарбоновых кислот с высоким выходом (77-82 % после очистки) приводит к продуктам селективного ^-замещения с сохранением слож-ноэфирной группы:
Вг
X
R
I
О
NH
Вг
N'
DMF / K2CO3
4N
R
I
О
N'
Вг
Вг
I
где: R1 = Н, СНз; R2 =
Использование незначительного молярного избытка (6-8 %) алкилирующего агента позволяет достичь полной конверсии исходного 6,8-дибромхиназолин-4(3Н)-она (I), в результате не обнаруживаемого в продуктах реакции методом ТСХ и ЯМР-спектроскопии. В связи с этим несколько более высокий выход целевого продукта алкилирования (82 % против 77 %), в случае использования бензилового эфира бромуксусной кислоты по сравнению с изопропиловым эфиром 2-хлорпропионовой кислоты, может быть объяснен не столько его более высокой реакционной способностью, сколько лучшей кристаллизуемо-стью соединения II при очистке.
Полученные сложные эфиры 2-[4-оксо-6,8-дибромхиназолин-3(4Н)-ил]карбоновых кислот II и III представляют собой слабо окрашенные кристаллические вещества, практически не растворимые в воде, растворимые в полярных органических растворителях - низших алифатических спиртах, ДМФА и ДМСО. Химическое строение новых соединений доказано методами ЯМР 1Н и 13С спектроскопии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разработан удобный метод синтеза сложных эфиров 2-[4-оксо-6,8-дибромхиназолин-
СН(СН3)2; СН2С6Н5; X = С1, Вг
3(4Н)-ил]карбоновых кислот на основе реакции селективного ^-алкилирования 6,8-диб-ромхиназолин-4(3Н)-она соответствующими эфирами бромуксусной и 2-хлорпропионовой кислоты. Новые соединения могут быть использованы в качестве полупродуктов для получения фармакологически активных веществ хина-золинового ряда.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арчакова Ю. В. [и др.] // Усп. совр. естество-знан. - 2016. - № 3. - С. 9-12.
2. Гпухова Е. Г., Иванова О. В., Солодунова Г. Н. // ВНМЖ. - 2014. - № 4. - С. 18-20.
3. Озеров А. А, Новиков М. С., Гпухова Е. Г. // Усп. совр. естествознан. - 2016. - № 2. - С. 53-56.
4. Самотруева М. А. [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2016. - Т. 50, № 6. - С. 12-14.
5. Самотруева М. А. [и др.] // Астрах. мед. журн. - 2015. - № 1. - С. 12-29.
6. Солодунова Е. А, Новиков М. С., Озеров А. А. // ВНМЖ. - 2015. - № 3. - С. 36-38.
7. Тюренков И. Н. [и др.] // Хим.-фарм. журн. -2013. - Т. 47, № 5. - С. 7-10.
8. Тюренков И. Н. [и др.] // Хим.-фарм. журн. -2015. - Т. 49, № 2. - С. 18-20.
9. Цибизова А. А. [и др.] // Междунар. журн.
прикл. и фундамент. исслед. - 2013. - № 11. -
С. 71-72.
