CC BY
37
74
KiMYA PROBLEML9R1 № 1 2016
УДК 547.789
СИНТЕЗ НОВЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИЭТИЛ-4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛ-2-АРИЛ-6-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-
ДИКАРБОКСИЛАТОВ
А.И.Исмиев, Н.А.Гулиева, Ф.Н.Нагиев, А.М.Магеррамов
Бакинский государственный университет AZ1148 Баку, ул. З.Халилова, 23; e-mail: arif_ismiev@,mail. ru
Исследованы новые реакции диэтил-4-гидрокси-4-метил-2-арил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и его производных с азотными нуклеофилами. На основе многокомпонентной конденсации названных дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом и фенацилбромидом разработан метод получения соответствующих тиазольных производных. По результатам реакций продукта дегидратации 4-гидрокси-4-метил-2-арил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с 2-цианацетогидразидом констатировано образование новых енаминных производных. На примере реакции этил-3,6-дигидрокси-6-метил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилата с фенацилбромидом в кипящем ацетоне в присутствии K2CO3 доказано образование этил-6-гидрокси-6-метил-3-(2-оксо-2-фенилэтокси)-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилата. Выявлены закономерности, связанные с регионаправленностью и хемоселективностью проведенных реакций.
Ключевые слова : [в-кетолы циклогексанового ряда, трехкомпонентные реакции, тетрагидро-2Н-индазолы, 2-циангидразид, тиосемикарбазид, фенацилбромид
ВВЕДЕНИЕ
Поликарбонильные соединения
циклогексанового ряда, получаемые дикетонной конденсацией ароматических альдегидов с ацетилацетоном или ацетоуксусным эфиром в условиях основного катализа, благодаря своей полифункциональности и благоприятному взаимному расположению функциональных групп в молекуле, вступают в реакции с различными нуклеофильными реагентами, образуя структурно сложные карбо- и гетероциклические производные
[1-4 ], обладающие практически полезными свойствами, в том числе биологической активностью [5] .
Целью настоящей работы являлась разработка методов синтеза новых соединений на основе диэтил-4-гидрокси-4-метил-2-арил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (1,2) и азотных нуклеофилов, таких как 2-цианацето-гидразида (5), гидразина и тиосемикарбазида (11).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Общая схема превращений приведена ниже (схема). Строение синтезированных соединений доказано методами ИК-, масс-и ЯМР спектроскопии, некоторые спектры которых приведены на рисунках 1-3.
Методом ТСХ (пластинки Сорбфил) осуществляли контроль за ходом реакции и определяли чистоту синтезированных соединений (элюент гексан-этилацетат 1:1), по проявке парами йода.
Н3С
С2Ы5ООС
ООС2Ы5
N
ЫзС.
С2Ы5ООС
ЫС1
этанол
Вг
Ы3С.
С2Ы5ООС
ОЫ
ООС2Ы5
У
11
1, 2
(С2Ы5)3К
.—СК
ч
ООС2Ы5
,О
Ы3С
С2Ы5ООС
ОЫ
N
N А4
Ы
ООС2Ы5
12
КЫ2КЫ2
-Ы2О
Ы3С
С2Ы5ООС'
ОЫ
Вг
К2СО3
Ы3С
ОЫ
ацетон С2Ы5ООС
К=Ы(1,3,6,10,12), С1(2,4,7)
10
5
2
9
9
8
Как видно из схемы, конденсация азотного нуклеофильного центра происходит с кетонной группой алицикла, несмотря на наличие в молекулах соединений (1,2) и (3,4) альтернативных реакционных центров, способных также взаимодействовать с аминной группой тиосемикарбазида и 2-цианацетогидразида. Например, соединения (3,4) являются а,Р-
непредельными кетонами, в которых двойная связь активирована мезомерным влиянием карбонильной группы для нуклеофильной атаки первичной аминной группы, однако анализ ПМР спектров соединения (6) (рис.1) показывает, что нуклефильная атака происходит по карбонилу алицикла:
76 СИНТЕЗ НОВЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ
115.....11 '.0.....10.5.....10.0.....9.5 э!о......85......8 Л......75......7Л......65 б!о......5.5......5.0 4.5 4.0 3 5......ЗД......25 2 !о 1.5......1 Я 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
Рис 1. Спектр ЯМР 1Н диэтил 5-(2-(2-цианоацетил)гидразинил)-3-метил-1,2-дигидро-[ 1,1" -бифенил]-2,6-дикарбоксилата (6)
Сигнал с химическим сдвигом 11,3 м.д. соответствует енаминному протону (КЫН), сигнал с общей интенсивностью, соответствующий одному протону, относится к протону двойной связи С=С алицикла. То, что расщепленные на синглеты сигналы метильной группы
проявляется при 1.83 и 1.88 м.д., также является доказательством наличия двойной связи алицикла, с которой связана эта метильная группа.
Наличие в масс-спектре молекулярных пиков (М) 411, (М+1) 412 также подтверждает образование соединения (6).
Рис. 2. Масс-спектр диэтил-5-(2-(2-цианоацетил)гидразинил)-3-метил-1,2-дигидро-[ 1,1" -бифенил]-2,6-дикарбоксилата(6)
На примере реакции этил-3,6-дигидрокси-6-метил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилата (8) с фенацилбромидом (9) в кипящем ацетоне в присутствии К2СО3 мы установили, что алкилирование проходит по кислородному нуклеофильному центру с образованием этил 6-гидрокси-6-метил-3-(2-оксо-2-
фенилэтокси)-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилата (10).
Впервые проведена трехкомпонент-ная конденсация соединения (1), тиосемикарбазида (11) и фенацилбромида (9) в кипящем этаноле в присутствии триэтиламина. В результате выявлена закономерность конденсации, заключающаяся во взаимодействии аминной и тиоамидных групп тиосемикарбазида соответственно с карбонилом алицикла и а-бромкетонной группой фенацилбромида,
и констатировано образование тиазольного соединения (12) приведен на рис. 3. производного (12). Спектр ПМР
Рис 3. Спектр ЯМР 1Н диэтил 4-гидрокси-4-метил-2-фенил-6-(2-(4-фенилтиазол-2-ил)гидразоно)циклогексан-1,3 -дикарбоксилата (12).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ИК спектры зарегистрированы на FIR-спектрометре Perkin Elmer Spectrum One в таблетках KBr. Спектры ЯМР зарегистрированы на спектрометре Bruker Avance 400 (400 и 100 МГц
соответственно) в ДМСО-^6 , внутренний стандарт - ТМС. Температуры плавления определены на блоке Кофлера. По известным методикам синтезировали соединения (1,2) [1] и (5) [ 6 ], (8) [ 7 ].
Общая методика получения соединений (3,4)
К раствору 3.5 г (10 ммоль) соединения (1) в 20 мл этанола добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, смесь перемешивают 3 часа при 50ОС, оставляют на 48 часов при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы
фильтруют, получают диэтил-5-метил-3-оксо- 1,2,3,6-тетрагидро-[ 1,1" -бифенил] -2,6-
дикарбоксилат (3), 0.25 г (76 %) , т. пл. 73 С (этанол).
Аналогично из 3.82 г (10 ммоль) соединения получают диэтил-4"хлор-5-метил-3-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-[1,Г-бифенил]-2,6-дикарбоксилат (4), 0,3 г ( 82 %) , т.пл. 117 О С (этанол).
Диэтил-5-(2-(2-цианоацетил)гидразинил)-3-метил-1,2-дигидро-[1,1"-бифенил]-2,6-дикарбоксилат (6)
0.33 г (1 ммоль) соединения (3) и 0.1 г (1 ммоль) соединения (5) добавляют в 15 мл этанола, нагревают и к гомогенному раствору добавляют каплю концентрированной соляной кислоты, перемешивают при кипячении 3 часа, отгоняют 2/3 растворителя, фильтруют выпавшие при охлаждении кристаллы,
получают 0.289 г ( 85 %) соединения (6) , т.пл. 185 ОС (этанол).
Аналогично из 0.364 (1 ммоль) соединения (4) и 0.1 г (1 ммоль) соединения (5) получают диэтил-5-(2-(2-циано-
ацетил)гидразинил)-3 -метил-4" -(4-хлор-фенил)- 1,2-дигидро-[ 1,1" -бифенил] -2,6-ди-карбоксилат (7), 0,33 г. (74%) ,т.пл. 203 О С ( этанол).
Этил-6-гидрокси-6-метил-3-(2-оксо-2-фенилэтокси)-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилат (10)
78 СИНТЕЗ НОВЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ
Суспензию 1.52 г (5 ммоль) соеди- остывший раствор. Фильтрат разбавляют
нения (8), 1.0 г (5 ммоль) фенацилбромида 100 мл воды, фильтруют выпавшие
(9), 0.7 г. К2CO3 в 50 мл ацетона кипятят кристаллы, получают 0.3 г. (70 %)
в течение 10 часов, затем фильтруют соединения (10), т.пл. 175О С (этанол).
Диэтил-4-гидрокси-4-метил-2-фенил-6-(2-(4-фенилтиазол-2-ил)гидразоно) циклогексан-1,3-дикарбоксилат (12)
К раствору 3.46 г (10 ммоль) соединения (1) и 0.91 г (10 ммоль) тиосемикарбазида (11) в 15 мл этанола добавляют 2 капли концентрированной соляной кислоты, перемешивают при кипячении до полного растворения тиосемикарбазида, затем к остывшему
раствору добавляют 2. 0 г (10 ммоль) фенацилбромида и 1 мл триэтиламина, смесь перемешивают при 45-50ОС. Выпавшие кристаллы фильтруют, получают 0.42г (79 %) соединения (12 ), т.пл. 262 ОС (ДМСО).
REFERENCES
1. Kriven'ko A.P., Sorokin V.V. Zameshhennye ciklogeksanolony. [Replaced cyclohexanoles]. Saratov, SGU Publ, 1999, 53p. (In Russian).
2. Ismiyev A.I., Maharramov A.M., R.A.Aliyeva, Askerov R.K. et al. Syntheses and features of five new cyclohexane-1,3-dicarboxylates with multiple stereogenic centers. Journal of molecular structure. 2013, 1032, р.83-87.
3. Djachenko V.D., Sukach S.M., Djachenko A.D. Synthesis of derivatives of partially hydrorated isohinolines by condensation of 3-aryl(hetaryl)- 2,4-diacetyl-5-hydroxi-5-methyl-cyclogeksanons with malononithryl and its dymer, research into their alkylation. Himija geterociklicheskih soedinenij - Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2015, vol.51, no.1, pp. 51-55. (In Russian).
4. Ismiev A.I., Magerramov A.M., Askerov R.K., Potehin K.A. Crystalline structure of
diethyl 5-(2-(1 -(4-bromine-phenil)ethylidene) hydrazinil) 3-methyl-1,2-dihydro-[ 1,T-diphenil]-2,6-dicarboxi- late. Zhurnal strukturnoj himii - Journal of Structural Chemistry. 2015, vol.56, no.6, pp.1247-1249. (In Russian).
5. Gein V.L., Levandovskaya E.V., Nosova N.V. et al. Synthesis and antibacterial activity of N,N-diaril-2-aril-6-hydroxy-6-methil-4-oxocyclo-hexane- 1,3-dicarboxamides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2007, vol. 41, no. 12, pp.643-645.
6. Gorobets N.Y, Yousefi B. H, Belaj F., Kappe C.O. Rapid microwave-assisted solution phase synthesis of substituted 2-pyridone libraries. Tetrahedron. 2004, vol.60, pp. 8633-8644.
7. Rajanarendar E., Rao E.K., Karunakar D. Microwave assisted rapid and efficient synthesis of 2,1-benzoksazoles. Indian journal chemistry. 2006, vol.45,no.3,pp.805-807.
SYNTHESIS OF NEW NITROGEN-CONTAINING DERIVATIVES OF DIETHYL 4-HYDROXY-4-METHYL-2-ARYL- 6- OXOCYCL OHEXANE-1,3-
DICARBOXYLATES
A.I.Ismiev, N.A.Guliyeva, F.N.Nagiyev, A.M.Magerramov
Baku State University 23, Z.Xalilov str., AZ1148 Baku, Azerbaijan : e-mail: arif ismievaimail.ru
New reactions of diethyl 4-hydroxy-4-methyl-2-aryl-6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxylates and their derivatives with nitrogen nucleophiles have been studies. A method of obtaining of
appropriate thiazole derivatives has been worked out on the basis of multi-component condensation of mentioned dicarboxylates with thiosemicarbazide and phenacylbromide. New enamine derivatives have been formed following reactions of dehydratation product of 4-hydroxy-4-methyl-2aryl-6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxylate with 2-sianacetohydrazide. There appeared ethyl 6-hydroxy-6-methyl-3-(2-oxo-2-phenyletoxy)-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazole-5-carboxylate amine on the basis of the reaction of ethyl 3,6-dihydroxy-6-methyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2Н-indazole-5-carboxilate with phenacylbromide in the boiling acetone and the presence of K2CO3. It revealed regularities related to region-oriented and chemo-selectivity of the reactions.
Keywords: fi-ketole cyclohexane row, multicomponent reaction, 2-sianhydrazide, thiosemicarbazide, phenacylbromide.
DiETiL-4-HiDROKSi-4-METiL-2-ARiL-6-OKSOTSiKLOHEKSAN-1,3-DiKARBOKSiLATLAR SSASINDA YENiAZOTL U TÖRdMdLdRiMN SiNTEZi
A.i.ismiyev, N.A.Quliyeva, F.N.Nagiyev, A.M.Mzhzrrzmov
Baki Dövldt Universiteti AZ1148 Baki, Z.Xdlilov küg., 23; e-mail: [email protected]
Dietil-4-hidroksi-4-metil-2-aril-6-oksotsikloheksan-1,3-dikarboksilatlarin azotlu nukleofilldrld yeni reaksiyalari tddqiq edilmi^dir. Qeyd edildn dikarboksilatlarin tiosemikarbazid vd fenasilbromidld goxkomponentli kondensld^masi reaksiyasi dsasinda müvafiq tiazolil töramdldrinin alinma üsulu i§ldnib hazirlanmi^dir. Dietil 4-hidroksi-4-metil-2-aril-6-oksotsikloheksan-1,3-dikarboksilatlarin dehidratasiya mdhsullarinin 2-sianasetohidrazidld reaksiyalarinin ndticasi dsasinda yeni enaminldrin alindigi göstdrilmi^dir. Etil 3,6-dihidroksi-6-metil-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-karboksilatin fenasilbromidld K2CO3 i^tirakinda qaynar asetonda aparilan reaksiyasi misalinda etil 6-hidroksi-6-metil-3-(2-okso-2-feniletoksi)-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-karboksilatin alindigi sübut edilmi^dir. Aparilan reaksiyalarin regio istiqamdtliliyind vd segiciliyind aid olan ndticdldr dldd edilmi^dir.
Agar sözlsr : tsikloheksan sirasi ß-ketollari, ügkomponentli kondensld^mdldr, tetrahidro-2H-indazol, 2-sianhidrazid, tiosemikarbazid, fenasilbromid.
Поступила в редакцию 03.01.2016.
