CC BY
18
УДК 547.39
Белякова Ю.Ю., Виликотский А.Е., Радулов П.С., Ярёменко И.А., Терентьев А.О.
СИНТЕЗ МОСТИКОВЫХ 1,2,4-ТРИОКСОЛАНОВ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Белякова Юлия Юрьевна, магистрантка 2 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов, e-mail: beljulka@,inbox.ru;
Виликотский Анатолий Евгеньевич, студент 4 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов;
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, 125047, Миусская пл., 9, Москва, Россия Радулов Петр Сергеевич, аспирант, Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Ярёменко Иван Андреевич, к.х.н., с.н.с. Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Терентьев Александр Олегович, д.х.н., член-корр. РАН, профессор РАН, заведующий лабораторией института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Разработан селективный метод синтеза циклических пероксидов из карбонильных соединений и пероксида водорода.
Ключевые слова: кетон, дикетон, пероксид водорода, пероксидирование, циклический пероксид, карбонильное соединение.
SYNTHESIS OF BRIDGES 1,2,4-TRIOXOLANES AND STUDY OF THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY
Belyakova Yulia Yur'evna, Vilikotskiy Anatoliy Evgen'evich*, Radulov Peter Sergeevich*, Yaremenko Ivan Andreevich*, Terent'ev Alexander Olegovich*
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, 125047, Miusskaya sq., 9, Moscow, Russia.
*N. D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of Sciences, 119991, Leninsky prosp., 47, Moscow, Russia
Selective method for the synthesis of cyclic peroxides from carbonyl compounds and hydrogen peroxide was developed. Keywords: ketone, diketone, hydrogen peroxide, peroxidation, cyclic peroxide, carbonyl compound.
Природные, полусинтетические и синтетические пероксиды обладают широким спектром биологической активности, а именно антипаразитарной, фунгицидной, рост регуляторной, противовирусной, противоопухолевой. Из всего разнообразия циклических органических пероксидов наибольший интерес в области разработки новых лекарственных препаратов представляют озониды
[1-3].
Открытия в химии циклических органических пероксидов были удостоены Нобелевскими премиями.
В 1982 году Бенгт Самуэльсон, Суне Бергстрём и Джон Роберт Вейн получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за «открытия, касающиеся простагландинов и связанных с ними биологически активных веществ» (схема 1). Открытие простагландинов является одним из наиболее значимых событий в медицине, так как оно дало возможность управлять тонкими биохимическими процессами на клеточном уровне.
.COO CH
Циклооксигеназа
Арахидоновая кислота
O
O>
COO CH
OH
Простагландин Н2
O,
O*
COO CH3
OOH Простагландин G2
Простациклин PGI2
„ Простагландины (PGE2, PGF2a, PGD2)
Тромбоксан А2
Пероксидаза
Схема 1. Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты
В 2015 году китайскому ученому Ю Ю Ту была вручена Нобелевская премия за открытие природного циклического пероксида Артемизинина, обладающего противомалярийным действием [4].
Открытие Артемизинина послужило мощным импульсом в области разработки биологически активных соединений на основе органических пероксидов [5,6].
Ряд полусинтетических аналогов Артемизинина, таких как Дигидроартемизинин, Артеметр, Артесунат, а также синтетический циклический органический пероксид Артеролан на сегодняшний день применяются в качестве действующего вещества в современных лекарственных препаратах для лечения малярии (рис.1) [7,8]. Также разрабатываются противомалярийные препараты следующего поколения, содержащие в своем составе
полностью синтетический пероксид Артефеномел (рис.1) [9,10].
Известные способы получения пероксидов, содержащих озонидный цикл в своем составе, основаны на использовании озона, который является сильным окислителем, высококоррозионным соединением и дорогостоящим реагентом. Проведение реакций с использованием озона требует специального оборудования и низких температур. Сборка 1,2,4-триоксоланового (озонидного) цикла осуществляется двумя традиционными способами: озонолизом алкенов по методу Криге (схема 2) и кросс-озонолизом О-алкоксимов с кетонами по методу Грисбаума (схема 3) [11,12].
Артемизинин
Дигидроартемизинин'
Био-Со1еехт® АГетакте®
Артеметр
СоаЛеш® Я1аше1® Аша1еш®
Артесунат:
Соагеиеаш®
АГздшп® Апр1ш®
О-О О
Артеролан (О2 277)
О-О
О
Артефеномел (О2 439)
Рисунок 1. Лекарственные препараты на основе циклических органических пероксидов
Я2 О
Я2
Я1
Я4 Оз
Я3
Я3
О )сЯ2
Я^О
Я4
О
л.
Я3 Я4 О
Я3^° + Я^Я2
Схема 2. Озонолиз алкенов по Криге
Я1
Я2^ О Я3
О^^1 Я4
Я2
°3
Оме
О I
Оме
О Я3
Я2
меО
яЛО,<>- + ^
Я1
Я^ О Я3 О-о" Я4
Схема 3. Кросс-озонолиз O-алкильных оксимов с кетонами по Грисбауму
Несмотря на простоту взаимодействия нуклеофила Н2О2 с карбонильным атомом углерода, селективный синтез пероксидов из дикетонов, как правило, представляет собой трудновыполнимую задачу. Причиной этому является образование как сложной смеси пероксидов, так и продуктов их перегруппировок.
Однако нам удалось разработать удобный и простой метод синтеза 1,2,4-триоксоланов (озонидов) из 1,5-дикетонов и пероксида водорода и подобрать ключ к управлению селективностью в
реакции пероксидирования 1,5-дикетонов. Нами было обнаружено, что селективный синтез стереоизомеров озонидов можно осуществлять на основе кислотно-катализируемой реакции 1,5-дикетонов с эфирным раствором пероксида водорода (схема 4) [13,14].
Синтезированные 1,2,4-триоксоланы обладают широким спектром биологической активности, а именно противомалярийной, антишистосомной, противораковой и фунгицидной.
O R4 O
R
R
R2 R3 r5
H2O2 катализатор Растворитель
R
R
O
R
Схема 4. Синтез озонидов без озона
R
R
O
R
+
Работа выполнена при финансовой поддержке
РНФ (проект № 17-73-10364).
Список литературы
1. Ingram K., Yaremenko I.A., Krylov I.B., Hofer L., Terent'ev A.O., Keiser J. Identification of antischistosomal leads by evaluating peroxides of P-dicarbonyl compounds and their heteroanalogs: bridged 1,2,4,5-tetraoxanes and alphaperoxides, and P,5-triketones: tricyclic monoperoxides // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55. № 20. - P. 87008711.
2. Yaremenko I.A., Syroeshkin M.A., Levitsky D.O, Fleury F., Terent'ev A.O. Cyclic peroxides as promising anticancer agents: in vitro cytotoxicity study of synthetic ozonides and tetraoxanes on human prostate cancer cell lines // Medicinal Chemistry Research. - 2017. - Vol. 26. № 1. - P. 170-179.
3. Coghi P., Yaremenko I.A., Prommana P., Radulov P.S., Syroeshkin M.A., Wu Y.J., Gao J.Y., Gordillo-Martinez F.M., Mok S., Wong V. K.W., Uthaipibull C., Terent'ev A.O. Novel peroxides as promising anticancer agents with unexpected depressed antimalarial activity // ChemMedChem. - 2018, DOI: 10.1002/cmdc.201700804. Very important paper. Front cover.
4. Yang L., Yang C., Li C., Zhao Q., Liu L., Fang X., Chen X.Y. Recent advances in biosynthesis of bioactive compounds in traditional Chinese medicinal plants // Science Bulletin. - 2016. - Vol. 6. № 1. - P. 3-17.
5. Liu C.X. Discovery and Development of Artemisinin and Related Compounds // Chinese Herbal Medicines - 2017. - Vol.9 № 2. - P. 101114.
6. Li Y. Qinghaosu (artemisinin): Chemistry and pharmacology // Acta Pharmacologica Sinica.-2012. - №33. - P. 1141-1146
7. Lin A.J., Klayman D.L., Milhous W.K. Antimalarial Activity of New Water-Soluble Dihydroartemisinin Derivatives // J. Med. Chem. -1987. - Vol. 30. - P. 2147-2150.
8. Lin A.J., Miller R.E. Antimalarial Activity of New Dihydroartemisinin Derivatives // J. Med. Chem. -1995. - Vol. 38. - P. 764-770.
9. Phyo A.P., Jittamala P., Nosten F.H., Pukrittayakamee S., Imwong M., White N.J, Duparc S. Antimalarial activity of artefenomel (OZ439), a novel synthetic antimalarial endoperoxide, in patients with Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax malaria: an open-label phase 2 trial // The Lancet Infectioon Diseases. - 2016. - Vol.16. № 1. - P. 61-69.
10. Mossallam S.F., Amer E.I., El-Faham M.H. Efficacy of Synriam™, a new antimalarial combination of OZ277 and piperaquine, against different developmental stages of Schistosoma mansoni // Acta Tropica. - 2015. - Vol.143. - P. 36-46.
11. Criegee. R. Ozone. Chemistry and Technology. // Adv. Chem. Ser. - 1959. - Vol. 21. - P. 133.
12. Griesbaum K., Bikem Ö., Huh T.S, Dong Y. Ozonolyses of O-methyloximes // Liebigs Annalen. - 1995. - №8. - P. 1571-1574.
13. Gomes G.P., Yaremenko I.A., Radulov P.S., Novikov R.A., Chernyshev V.V., Korlyukov A.A., Nikishin G.I., Alabugin I.V., Terent'ev A.O. Stereoelectronic Control in the Ozone-Free Synthesis of Ozonides // Angew. Chem. Int. Ed. -2017. - Vol. 56. - P. 4955-4959.
14. Yaremenko I.A., Gomes G.P., Radulov P.S., Belyakova Y.Yu., Vilikotskiy A.E., Vil' V.A., Korlyukov A.A., Nikishin G.I., Alabugin I.V., Terent'ev A.O. Ozone-free synthesis of ozonides: Assembling bicyclic structures from 1,5-diketones and hydrogen peroxide // J. Org. Chem. - 2018. -Vol.83. - P. 4402-4426.
