CC BY
4
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА СИММЕТРИЧНЫХ ДИМОЧЕВИН НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ - ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МУЛЬТИТАРГЕТНЫХ ИНГИБИТОРОВ sEH и COX-2
В.С. Дьяченко1, канд. хим. наук, ст. науч. сотр.
Б.П. Гладких1, мл. науч. сотр.
Г.М. Бутов2, д-р хим. наук, профессор
волгоградский государственный технический университет
2Волжский политехнический институт филиал Волгоградского государственного технического университета 1(Россия, г. Волгоград) 2(Россия, г. Волжский)
DOI:10.24412/2500-1000-2023-12-3-152-155
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых — кандидатов наук в научном направлении «Химические науки» №МК-2490.2022.1.3
Аннотация. В предыдущей нашей работе мы описали получение изоцианатов с высокими выходами на основе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) из группы пропионовой кислоты (напроксен, кетопрофен и флурбипрофен), а также 1,3-дизамещенных мочевин на их основе. В продолжение нашей работы, полученные изоциа-наты на основе НПВП были вовлечены в реакцию с гексаметилендиамином (ГМДА), полу-ченна серия симметричных 1,3-дизамещенных димочевин с выходами 56-84%. Полученные симметричные 1,3-дизамещенные димочевины являются потенциальными мультитар-гетными ингибиторами растворимой эпоксидгидролазы (sEH) и циклооксигеназы (COX).
Ключевые слова: производные пропионовой кислоты, напроксен, кетопрофен, флурби-профен, димочевина, изоцианаты.
Производные пропионовой кислоты из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) обладают значительным обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектом за счет подавления продукции простагландинов циклооксигеназы-1
(СОХ-1) [2, 3]. Простагландины, полученные по метаболическому пути циклоокси-геназы-2 (СОХ-2) и эпоксиэйкозатриено-вые кислоты (ЕЕТ) из пути цитохрома Р450^ЕН являются важными эйкозанои-дами, которые регулируют ангиогенез и онкогенез. Ингибиторы СОХ-2, блокирующие образование простагландинов, подавляют рост опухоли, в то время как ингибиторы sEH, увеличивают производство эндогенных EETs. EETs оказывают противовоспалительное действие на эндотелий путем ингибирования индуцированного цитокинами транскрипционного фактора КР-кВ [4]. Ядерный фактор транскрипции
КР-кВ является ключевым компонентом клеточного ответа на повреждение, стресс и воспаление.
Получение нового поколения биодоступных мультитаргетных ингибиторов 8БИ/СОХ-2 на основе производных про-пионовой кислоты (напроксен, кетопрофен и флурбипрофен) при метаболизме которых могут получится соединения с проверенными фармакологическими и токсикологическими свойствами - перспективное направление в медицинской химии.
Обсуждение результатов
Ранее, мы сообщали о синтезе 2-(1-изоцианатоетил)-6-метоксинафталена, (3 -(1-
изоцианатоетил)фенил)(фенил)метанона, 2-фтор-4-(1 -изоцианатометил)-1,1' -бифенила из напроксена, кетопрофена и флурбипрофена и 1,3-дизамещенных мочевин на их основе [1].
Полученные изоцианаты 1-3 были вовлечены в реакцию с гексаметилендиами-ном (ГМДА) 4 для получения 1,3-дизамещенных димочевин 5-7 (схема 1). Выбор данного диамина (ГМДА) 4 обусловлен тем, что на его основе были получены 1,3-дизамещенные димочевины с вы-
сокой ингибирующую активность в отношение бБИ (0.4 пМ) [5].
Синтез 1,3-дизамещенных димочевин 57 осуществляли в среде безводного диэти-лового эфира в течение 12 ч, при комнатной температуре, в присутствие триэти-ламина.
Выходы полученных мочевин составили от 56% до 84%. Структуру полученных соединений подтверждали методом ЯМР
спектроскопии. Свойства синтезированных 1,3-дизамещенных димочевин 5-7 представлены ниже (табл. 1).
Таблица 1. Коэффициенты липофильности, температуры плавления и водораствори-мость 1,3-дизамещенных мочевин 5-7_
№ Структура Т °C LogP* Растворимость, мкМ** Выход, %
5 0 fY'YX V^AJ H H 0 103 7.08 100 ± 20 56
6 О I о H H 11 ^ ^ 0 1 0 96 7.51 140 ± 20 84
7 F i^ll H H F 171 8.35 120 ± 20 76
*Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © Molinspiration Cheminformatics. **Водорастворимость соединений была исследована на спектрофотометре «THERMO FISHER SCIENTIFIC Genesys 180» (США) по известной методике.
В спектрах ЯМР соединений 5-7 присутствуют характерные сигналы в области 5.76-5.76 м.д. соответствующие протону КН мочевинной группы связанные между собой спейсером из шести атомов углерода. Сдвиги в области 6.14 м.д. соответствуют протону КН мочевинной группы, связанной с остатками производных пропионовой кислоты (напроксен, ке-топрофен, флурбипрофен).
Рассчитанный коэффициент липофиль-ности LogP для синтезированных димочевин 5-7 находится в пределах 7,08-8.35, что несколько превышает допустимые границы по правилу Липински [6].
Таким образом, синтезированы новые мультитаргетные ингибиторы 8ЕИ/СОХ-2, содержащие в своей структуре фрагменты НПВП - производных пропионовой кислоты (напроксен, кетопрофен, флурбипро-
фен). Полученные значения водораство-римости (100-140 мкМ) и температур плавления (96-171 °C) сопоставимы или превосходят значения известной 1,3-дизамещенной димочевины испытанного нами ранее в опытах in vivo [5].
Из полученной серии 1,3-дизамещенных димочевин можно выделить соединение «лидер» - 1,1'-(гексан-1,6-диил)бис(3-(1-(3 -бензоилфенил)этил) мочевина) 6. В совокупности с высокими выходами (84%), полученное соединение может являться потенциальными высокоактивными мультитаргетными ингибиторами растворимой эпоксидгидролазы (sEH) и циклооксигеназы (COX-2).
Экспериментальная часть
Исходные триэтиламин (BioUltra >99.5%, CAS 121-44-8), гексаметилендиа-мин (99%, CAS 124-09-4) производства фирмы «Sigma-Aldrich».
2-(1 -Изоцианатоетил)-6-метоксинафтален, (3-(1-
изоцианатоетил)фенил)-(фенил)метанон, 2-фтор-4-(1-изоцианатометил)-1,1' -бифенил на основе производных пропио-новой кислоты (напроксен, кетопрофен, флурбипрофен) были получены нами ранее и использовались как смесь энантио-меров S(+) и R(-) [1].
Диэтиловый эфир, этанол очищали общеизвестными методами.
Строение полученных соединений подтверждали с помощью ЯМР 1Н спектроскопии и элементного анализа. ЯМР 1Н выполнен на Bruker Avance 600 (Bruker Corporation, США) в растворителе DMSO-d6; химические сдвиги 1H приведены относительно SiMe4. Элементный анализ выполнен на приборе «Perkin-Elmer Series II 2400» (Perkin-Elmer, США). Температуры плавления определены на приборе OptiMelt MPA100 (Stanford Research Systems, США). Коэффициент липофиль-ности cLogP рассчитывали по программе Molinspiration (www.molinspiration.com).
1,1'-(Гексан-1,6-диил)бис(3-(1-(6-метоксинафтален-2-ил)этил) мочевина)
(5).
К 0,5 г (2,2 ммоль) 2-(1-изоцианатоетил)-6-метоксинафталена 1 в
10 мл диэтилового эфира прибавляли 0,127 г (1,1 ммоль) гексаметилендиамина 4 и 0,4 мл триэтиламина. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 12 ч. После добавления 5 мл 1н HCl, смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший белый осадок отфильтровывали и промывали водой. Продукт очищали перекристаллизацией из этанола. Выход 0,319 г (56%). Тпл. 103 °C. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-Jö), 5, м.д.: 1.19-1.30 м (8Н, -(СН2)4-), 1.46 c (6H, -СНз), 2.88-3.07 м (4Н, -СШ-NH-), 3.83 с (6H, О-СНз), 4.66-4.80 м (2Н, -СН-СНз), 5.77 c (2Н, -СШ-NH-), 6.14 c (2Н, -NH-СН-), 6.99-7.79 м (12Н, СНаром). Найдено,%: С 71.60; Н 7.48; N 9.83. C34H42N4O4. Вычислено,%: С 71.55; Н 7.42; N 9.82. M=570
1,1'-(Гексан-1,6-диил)бис(3-(1-(3-бензоилфенил)этил)мочевина) (6).
Получена аналогично соединению 1 из 0,5 г (2,0 ммоль) (3-(1-
изоцианатоэтил)фенил)(фенил)метанона и 0,115 г (1,0 ммоль) 1 гексаметилендиамина 4. Выход 0,519 г (84%). Тпл. 96 °C. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-de), 5, м.д.: 1.18-1.31 м (8Н, -(СН2)4-), 1.48 c (6H, -СНз), 2.86-3.11 м (4Н, -СШ-NH-), 4.68-4.88 м (2Н, -СН-СНз), 5.76 c (2Н, -СШ-NH-), 6.14 c (2Н, -NH-СН-), 6.94-7.91 м (18Н, СНаром). Найдено,%: С 73.76; Н 6.86; N 9.05. Сз8Ш2№О4. Вычислено, %: С 73.76; Н 6.84; N 9.05. M=618
1,1'-(Гексан-1,6-диил)бис(3-(1-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)этил) мочевина) (7).
Получена аналогично соединению 1 из 0,5 г (2,0 ммоль) 2-фтор-4-(1-изоцианатометил)-1,1'-бифенила и 0,120 г (1,0 ммоль) гексаметилендиамина 4. Выход 0,454 г (76%). Тпл. 171 °C. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-Jö), 5, м.д.: 1.17-1.28 м (8Н, -(СН2)4-), 1.з4 c (6H, -СНз), 2.90-3.01 м (4Н, -^-NH-), 4.69-4.83 м (2Н, -СН-СНз), 5.79 c (2Н, -С№-№), 6.14 c (2Н, -NH-СН-), 7.10-7.55 м (16Н, СНаром). Найдено,%: С 72.24; Н 6.75; N 9.36. Cз6H4oF2N4О4. Вычислено, %: С 72.22; Н 6.73; N 9.36. M=598.
Библиографический список
1. Дьяченко В.С., Гладких Б.П., Ильина Е.С., Бутов Г.М. Синтез и свойства адамантил-содержащих 1,3-дизамещенных мочевин на основе производных пропионовой кислоты -потенциальных мультитаргетных ингибиторов sEH и COX-2 // Известия ВолгГТУ. - 2023. - № 12 (283). - C. 36-41.
2. O'Banion, M.K. Cyclooxygenase-2: molecular biology, pharmacology, and neurobiology // Crit. Rev. Neurobiol. - 1999. - V. 13, № 1. - P. 45-82.
3. Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cycloox-ygenase (COX) inhibition and beyond // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2008. - V. 11, № 2. - P. 81110.
4. Node K., Huo Y., Ruan X., Yang B., Spiecker M., Ley K., Zeldin D.C., Liao J.K. Antiinflammatory properties of cytochrome P450 epoxygenase-derived eicosanoids // Science. -1999. - V. 285. - P. 1276-1279.
5. Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G., Hammock B.D. Effects of adamantane alterations on soluble epoxide hydrolase inhibition potency, physical properties and metabolic stability // Bioorg. Chem. - 2018. - V. 76. - P. 510-527.
6. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Del. Rev. - 2001. - V. 46, № 1-3. - p. 3-26.
SYNTHESIS AND PROPERTIES OF SYMMETRICAL DIUREA BASED ON PROPIONIC ACID DERIVATIVES - POTENTIAL MULTI-TARGET INHIBITORS
OF sEH and COX-2
V.S. Dyachenko1, Candidate of Chemical Sciences, Senior Researcher B.P. Gladkikh1, Junior Researcher G.M. Butov2, Doctor of Chemical Sciences, Professor 1Volgograd State Technical University
2Volzhsky Polytechnic Institute branch of Volgograd State Technical University 1(Russia, Volgograd) 2(Russia, Volzhsky)
Abstract. In our previous work, we described the production of isocyanates in high yields from non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) from the propionic acid group (naproxen, ketoprofen andflurbiprofen), as well as 1,3-disubstituted ureas based on them. As a continuation of our work, the resulting NSAID-based isocyanates were reacted with hexamethylenediamine (HMDA), yielding a series of symmetrical 1,3-disubstituted diureas in 56-84% yields. The resulting symmetrical 1,3-disubstituted diureas are potential multitargeted inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH) and cyclooxygenase (COX).
Keywords: propionic acid derivatives, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, diurea, isocya-nates.
