СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-АМИНОБЕНЗГИДРОЛОВ И 2-АМИНОБЕНЗГИДРИЛАМИНОВ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-АМИНОБЕНЗГИДРОЛОВ И 2-АМИНОБЕНЗГИДРИЛАМИНОВ

Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин

Обобщены методы синтеза и важнейшие реакции 2-аминобензгидролов и 2-аминобензгидриламинов, являющихся ключевыми соединениями в синтезе транквилизаторов 1,4-бенздиазепинового ряда.

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-АМИНОБЕНЗГИДРОЛОВ

1.1 Восстановление 2-аминобензо-фенонов. Этот метод синтеза является наиболее часто используемым, что связано с доступностью 2-аминобензофенонов - исходных соединений в производстве лекарственных средств, производных бендиазепина-1,4.

В литературе описано два способа восстановления 2-аминобензофенонов, а именно: каталитическое гидрирование [1] и восстановление гидридами металлов [2-4].

В 1961 г. Ь. 81егпЬасИ сообщил о каталитическом гидрировании 2-амино-3,5-диметилбензофенона. В качестве катализатора был взят оксид платины, реакция протекала при комнатной температуре в 80%-ной уксусной кислоте (рис.1):

2 [и] р^О

о

Рис. 1

Этот метод применим лишь в тех случаях, когда в структурах типа I нет групп способных восстанавливаться кроме карбонильной.

Общим методом восстановления бензо-фенонов можно считать восстановление комплексными гидридами металлов, такими как алюмогидрид лития или боргидрид натрия. Таким образом, был получен ряд бензгидро-лов, представленных в таблице.

Таблица

Выходы бензгидролов вида:

РИУ

он

ЫНР

б-ж

си

си

ои

ис

ис

рь

рь

II

X

II X У р Тпл., °С Растворитель для перекристаллизации Выход, %

б Н н н 119-120 этанол 94 /2/

в н н снз 127-130 эфир 66 /2/

г С1 н н 111-112 эфир петролейный, эфир 70 /2/

д С1 н снз 91-93 * 82 /2/

е Вг С1 н 94-95 ацетон : гексан 96 /3/

ж С1 н оснз 107-109 /4/ * *

Примечание. * - данных нет

Преимуществом этого метода восстановления являются высокие выходы бензгид-

ролов, протекание реакции в мягких условиях за непродолжительное время, селективность восстановления карбонильной группы.

1.2 Орто-гидроксибензилирование Ы-замещенных анилинов. Долгое время до конца неизученным являлся метод специфического орто-гидроксибензилирования и гид-роксиалкилирования первичных и вторичных анилинов. Этот метод подробно рассмотрен в [5]. Исходным соединением для синтеза бенз-гидролов является легкодоступный вторичный анилин, который предварительно переводят действием трихлорида бора в анили-нодихлорборан, затем обрабатывают бен-зальдегидом в присутствии третичного амина, необходимого для связывания выделяющегося в результате реакции Н^. Реакция предположительно проходит через промежуточную циклическую структуру, изображенную на рис. 2 в квадратных скобках.

к

I

БС^

к

'С1

г

к

I

,ын

.он

Ph II

Рис. 2

Замена трихлорида бора на более слабую кислоту Льюиса, например трихлорид алюминия, приводит исключительно к продукту межмолекулярного присоединения -4,4-диаминотрифенилметану (рис. 3) [6].

ын„

РЬ

н

Ао

н2ы

ын„

Рис. 3

Поэтому для получения, например, 2-(а-гирдроксибензил)анилина применялись многостадийные методы, которые сводились к получению 2-аминобензофенона и восстановлению последнего до "гидрола".

Процесс проводился двумя способами.

1. В две стадии через анилинодихлор-бораны.

2. Непосредственно из вторичного анилина и бензальдегида, без выделения промежуточных соединений.

Выходы бензгидролов независимо от способа получения неизменно высоки, отличие состоит лишь во времени реакции. По

второму способу реакция проходит практически мгновенно.

По этому способу был получен ряд бенз-гидролов и отмечено, что даже слабоосновный 4-нитро-Ы-метиланилин реагирует с бен-зальдегидом, давая хорошие выходы соответствующего бензгидрола.

Предложенный метод применим к вторичным анилинам и ароматическим альдегидам, имеющим как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители. Исключение составляет реакция между вторичным анилином, имеющим в орто-положении к амино-группе такие заместители, как хлор или метокси-группа. В этом случае реакция не идет, что объясняется слабой кислотностью промежуточного продукта, обусловленной координацией заместителей.

Необходимо отметить, что реакция орто-гидроксибензилирования применима только в том случае, если в качестве субстрата был взят вторичный анилин, в случае использования незамещенного анилина реакция с бензальдегидом приводит исключительно к бензилиденанилину. Это объясняется нестабильностью промежуточного анилинодихлор-борана и спонтанным образованием из него бензилиденанилина.

1.3 Другие методы. Интересным на наш взгляд является подход к бензгидролам, связанный со спецификой пиридинового цикла. Представленный рис. 4 был опубликован в работе [7].

Известно, что гидролиз 2-азидобензофенонов дает 3-фенилантранилы, которые в свою очередь, при высоких температурах перегруппировываются в акридоны. Поскольку 2-(р-аминобензоил)пиридины 1 легко доступны, то и 2-(а-азидо-бензоил)пиридины 2 можно получить обычным способом.

Гидролиз соединений 2А и 2В дает ан-транилы ЗА и3В с выходами 82% и 51% соответственно. При гидролизе дибромпроизвод-ного 2С в тех же условиях была получена смесь антранила 3С и внутренней соли 4С с выходами 43% и 41% соответственно.

В то время, как антранилы 3 относительно стабильны при температуре 112°С (кипячение в толуоле), при температуре 215 °С (кипячение в трихлорбензоле) они перегруппировываются с высоким выходом во внутренние соли 4, которые при нагревании с диметилсульфатом дают Ы-метилсульфат 5. Далее при восстановлении соединения 5

С1

РЬ

цинком в уксусной кислоте получают метила-минокарбинол 6 с выходом 36%.

У

X'

2 1иыо2

2 НЫ,

N

1 А, В, С

У

X

N

2 А, В, С

У

X'

N

, А, В, С

У

X

о

4 А, В, С

(СН30)2802

СН3 804СН,

о

5

гп-НОАо

Ы-СН,

ОН

N

Рис. 4

В работе [8] был получен ряд бензгидро-лов, имеющих в своей структуре пятичленные гетероциклы, реакцией гетероарилирования замещенных 2-нитробензальдегидов (рис. 5).

СН,

СИ,

н-С4Н0Ы

(-50- -55 С)

СИ, СИ,

X

N0,

+ К-М

СНО

X'

N0,

СНОН I

К

Рис. 5

Необходимые металлоорганические производные гетероциклов (Р-М) были получены обменом галоген-металл, или металли-рованием (обменом водород-металл) родственных гетероциклов согласно рис. 6:

С

Вг

ТГФ-Еф (-60- -70 С)

О"

N

3,5-диметилизоксазолиллитий

ГУь

\

СН3

н-С4НрЬ1 11 ТГФ N

(-60- -70 С)

и

5-изотиазолиллитий

(-5 С)

N

и

\

СН3

1-метил-5-пирозолиллитий

6

ТГФ-ЕШ

Н

8

8

ГГФ-Е120

н-С4Н„Ь1

2-тиазолиллитий

ПОЛЗУНОВСКИЙ ВЕСТНИК № 3 2007

С

•N >

N \

CH,

-H

C2H5MgCl

тгф '

(-80 C)

N

MgCl

CH

1-метил-2-имидазолил магний хлорид

Рис. 6

Реакции этих металлированных гетеро-циклов с соответствующим нитробензальде-гидом при низкой температуре (от -30°С до -60°С) дают соответствующий спирт. Выход спирта существенно зависит от трёх факторов, а именно: поддержание на протяжении всего процесса низкой температуры, эффективности перемешивания и объема используемого растворителя. При уменьшении количества растворителя резко снижается выход спирта. Это связано с осаждением ме-таллированных гетероциклов и возрастанием вязкости раствора, следствием чего является снижение эффективности перемешивания.

Очевидным недостатком метода является необходимость поддержания низких температур на протяжении всего процесса. При введении в бензольное ядро дезактивирующих заместителей, например, галогенов, выходы спиртов в результате реакции существенно снижаются.

В работе [9], согласно рис.7 Zagoumenny получил при щелочном гидролизе 2-бензамидо-3,5-диметил-бензофенона в качестве побочного продукта 2-амино-3,5-диметилбензгидрол IIa, выход которого составил всего около 15%. Из-за столь низкого выхода этот способ в данном обзоре не рассматривается как метод получения бензгид-ролов.

CH,

Ph

Ph

CH

OH

Ph

Рис. 7

СИНТЕЗ 2-АМИНОБЕНЗГИДРИЛАМИНОВ

Фрагмент бензгидриламина входит в структуру лекарственных средств различного спектра действия: антигистаминные препараты - 1 оксатамид (Р - пропил-2-бензимидазолинон), циклизин 1 (Р-метил); сердечно-сосудистые - циннаризин 1 (Р-циннамоил); снотворные - нитразепам 2 (Р -нитро, Р - Н, Х - О); противосудорожные -клоназепам 2 (Р - нитро, Р - С1, Х - О); психотропные - феназепам 2 (Р - Вг, Р - С1, Х -О) и др. [10].

Известно несколько подходов к синтезу соединений этого класса.

2.1 Аминирование бензгидролов. Непосредственное нуклеофильное замещение гидроксильной группы на аминогруппу в бенз-гидролах в литературе не описано. Поэтому она либо активируется подходящими способами, либо заменяется на лучшую уходящую группу.

Удобным методом аминирования спиртов является синтез через бензгидрилхлори-ды, которые в процессе синтеза не выделяются. В работе [11] бензгидрол обрабатывают тионилхлоридом, затем действуют избытком эфира аминокислоты (рис.8).

IIa

1

2

H3C

H3C

H3C

С!'

-Ж,

+ 80С!2

-0Н

рь

Рис.8

Недостатками этого метода являются низкий выход конечного продукта (16...32 %) и невозможность получить этим способом гомологи глицина.

Лучшие результаты дает способ, предложенный О.П. Руденко [12,13], заключающийся в том, что аминобензгидрол взаимодействует с трифторуксусным ангидридом в соотношении 1 : 1.1,3 в присутствии триэта-ноламина при -14.-20 °С. К полученному

эфиру прибавляют эквимолярное количество аминокислоты или дипептида в виде свободного основания или галогенгидрата в присутствии триэтиламина. Синтез представлен на рис.9.

Одним из свойств полученных таким образом сложных эфиров бензгидрилами-нокислот является образование амидов (рис.10).

Я1

0Н

Вг

(СР,С0)2

Я.

Я1

0 II

0—С—СБ,

Рис. 9

РИ

о

Рис. 10

Н-А-Я2

Я.

Я1

■А—Я2

РИ

Вг

В патенте [14] предложен способ получения амида, обладающего антиамнестиче-ской активностью из метилового эфира N-(2-амино-5-бром-бензгидрил)-глицилгликолевой кислоты.

Синтез проводился в мягких условиях в диэтиловом эфире при пропускании газооб-

разного аммиака в течение 10.12 мин при температуре 8.10 °С, затем реакционную смесь выдерживают 2.3 часа при комнатной температуре. В этих условиях реакция идет в направлении образования линейного амида, а не дигидробенздиазепина.

Я

Е^

Вг

Вг

РИ

о

Ы^у^^^оМе ын3

о

Рис. 11

Вг

РИ

РИ

о

Активирование гидроксильной группы возможно путем образования безоксазинов. Бензоксазин можно, например, получить аци-лированием бензгидрола с последующей циклизацией трихлорацетильного производного спиртовым раствором щелочи (рис.12) [15].

Примером применения такого подхода может служить синтез бромгексина гидрохлорида [16], приведенный на рис. 13.

Продукт был получен при нагревании в течение двух часов в гексаметаполе с выходом около 90 %.

0

II \ С13С-С-С1

рь

Рис. 12

Рис.13

2.2 Восстановление иминов бензофе-нонов. Бензгидрильные производные глицина были получены восстановлением натриевых солей бензгидрилиденаминов боргидри-дом натрия в воде, как показано на рис.14 [17].

гидрилглицину [18], получение которого рассмотрено в п. 1.3.

РИ

Ва(Он)2 С1

ын + ын2сн3

о

РИ

С1

РИ о

ЫаВн4

N ч.

н Ъ

ЫаВн

РИ

Рис. 14

Гидролиз гидрированного по положению 4-5 1,4-бенздиазепина также приводит к бенз-

Рис. 15

2-Амино-5-хлорбензгидриламин был получен в виде дигидрохлорида при каталитическом гидрировании соответствующего ок-сима в спиртовом растворе соляной кислоты на 10 %-ном Р^С при температуре 50.60 °С (рис.16) [19].

РИ РИ

н^/С С^^ Ын2

У \ нС1 "" II .1 »2нС!

Рис. 16

2

Рп

Несмотря на простоту и доступность, метод имеет очевидные ограничения.

Бензгидриламины и их гетероциклические аналоги были получены восстановительным аминированием по Лейкарту [20], как показано на рис. 17.

Рис.17

Однако, неизвестны случаи восстановления 2-аминобензофенонов, вероятно, из-за образования продуктов циклизации типа:

Ph

ЛИТЕРАТУРА

1. Sternbach L., Reeder E., Keller O., Metlesics W. J. Org. Chem. - 1961. - Vol 26. - p. 4488-4497.

2. Testa E., Fontanella L., Bovara V. Chem. Abstr. - 1964. - № 60. - 6848 b.

3. Созинов В.А., Руденко О.П., Зиньковский В.Г., Головенко Н.Я., Лисицин А.И. // Хим. фарм. журн. - 1984. - N4. - С.1232-1236.

4. Walker G. J. Org. Chem. - 1962. - V2. - p.

1992.

5. Sugasawa T., Tojoda T., Adachi M., Sasaku-ra K. J. Am. Chem. Soc. - 1978. - V100. - p. 4842.

6. Braun J. Der. Dtsh. Chem. Ges. - 1904. -V37. - p. 633.

7. Ning R., Chem W., Sternbach L.J. Heterocyclic Chem. - 1974. - V11. - р. 125.

8. Kalish R., Broger E., Field G., Anton T., Steppe T., Sternbach L. J. Heterocyclic Chem. -1975. - V12. - p. 49.

9. Zagoumenny A. Akn. - 1876. - V184. - p.

163.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т1. - М.: Новая волна, 2000. - С. 274.

11. Fryer R., Archer G., Brust B., Zally W., Sternbach L. J. Org. Chem. - 1965. - V30. - p.1308-1310.

12. А.с. СССР № 1010057 кл. С08 к 5/06,

1983.

13. Григорян А.Р., Жук О.В., Руденко О.П. // Хим.-фарм. журнал. - 1990. - №9. - С. 26-28.

14. А.с. СССР № 1387358.

15. Marchi F., Tamagnone G.J. Org. Chem. 1969. - V34. - №5. - p.1469-1470.

16. Патент Дания DK 145714B.

17. Bell S., Sulkowski T., Gochman C., Childress S. J. Org. Chem. - 1962. - V27. - №2. - p. 562566.

18. Sternbach L., Reeder E. J. Org. Chem. -1961. - V26. - p. 1111-1118.

19. Bell S., Childress S. J. Org. Chem. - 1962. - V27. - p. 1691-1695.

20. Шамшин В.П., Алешина В.А., Суханова С.А. // Хим.-фарм. журнал. - 2001. - №7. - C. 3-6.