CC BY
27
УДК 547.857.4.
Ю. В. Шабалина (доц., к.фарм.н.), Р. М. Шарафутдинов (асп.), Ф. А. Халиуллин (д.фарм.н., проф., зав. каф.)
Синтез и строение тиетансодержащих 1-н-бутил-8-илиденгидразино-3-метилксантинов
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2712316, e-mail: [email protected]
Yu. V. Shabalina, R. M. Sharafutdinov, F. A. Khaliullin
Synthesis and structure of thietane containing 1-w-butyl-3-methyl-8-ylidenhydrazinoxanthines
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2712316, e-mail: [email protected]
Реакцией конденсации 1-и-бутил-8-гидразино-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл, с ароматическими альдегидами получены 8-или-денгидразинозамещенные 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-и-бутил-3-метилксантины с выходом 71—94 %. Структура синтезированных соединений подтверждена данными УФ, ИК и ЯМР 1Н-спект-роскопии. Описана геометрическая изомерия тиетансодержащих 1-и-бутил-8-илиденгидрази-но-3-метилксантинов относительно связи,
установлено присутствие одного стерически более устойчивого Е-изомера.
Ключевые слова: гидразины; илиденгидрази-ны; карбонильные соединения; ксантины; тие-таны.
8-Ylidenhydrazino-substituted 7-(thietanyl-3)-, 7-(1-oxothietanyl-3)- and 7-(1,1-dioxothietanyl-3)-1-n-butyl-3-methylxanthines were obtained with 71—94 % yield by reaction of condensation of 1-n -butyl-8-hydrazino-3-methylxanthines containing thietane ring with carbonyl compounds. The structure of the synthesized compounds was confirmed by UV, IR, 1H NMR spectroscopy. The geometric isomerism of thietane containing 1-n-butyl-3-methyl-8-ylidenhydrazi-noxanthines with respect to C=N bond was described, the presence of a sterically more stable E-isomer was established.
Key words: carbonyl compounds; hydrazines; thietanes; xanthines; ylidenhydrazines.
Лекарственные препараты — производные ксантина обладают разнообразными видами биологической активности 1. Известны гетероциклические илиденгидразины, проявляющие противомикробную, противотуберкулезную активность 2. С целью получения потенциально биологически активных соединений нами предложен синтез тиетансодержащих 1-н-бу-тил-8-илиденгидразино-3-метилксантинов.
В качестве исходных соединений использовали 8-гидразинозамещенные 1-н-бутил-3-метилксантины, содержащие тиетановый (1а), тиетаноксидный (16) и тиетандиоксидный цикл (1в), полученные при взаимодействии тиетансодержащих 8-бром-1-н-бутил-3-метилк-сантинов с гидразингидратом 3. В УФ спектрах исходных 8-гидразиноксантинов 1а-в (табл. 1) наблюдаются интенсивные полосы
Дата поступления 21.02.12
поглощения при 219—220 и 294—296 нм. Наличие р-п-сопряжения неподеленной электронной пары атома азота остатка гидразина с п-электронами ксантинового цикла приводит к батохромному сдвигу длинноволнового максимума поглощения на 21—23 нм по сравнению со спектром кофеина. В УФ спектрах 8-гидра-зиноксантинов 1а-в, снятых в виде хлористоводородных солей, длинноволновая полоса претерпевает гипсохромный сдвиг примерно на 10 нм из-за образования гидрохлоридов.
Взаимодействие соединений 1а-в с 5-бром-салициловым альдегидом и п-диметиламино-бензальдегидом происходит при кипячении в среде этанола в течение 0.5—1 ч. Реакция соединения 1в с ароматическими альдегидами идет в присутствии каталитических количеств хлористоводородной кислоты. 8-Илиденгидра-зинозамещенные 1-н-бутил-3-метилксантины, содержащие тиетановый цикл (2а-е), образуются с выходом 71—94 %.
O
O
O^N^N^NH—NH2 CH3 1 a-в
i=0 (1а, 2а, г), 1 (1б, 2б, д), 2 (1в, 2в, е)
Br
N
S(=O)n
-► H9C4—N ..
O=CH—Ar J II J
O^"N^N^NH-N=CH-Ar
I
CH3 2 а-е
(2 -Q-
OH
^CH3
N (2г-е)
CH3
Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены тонкослойной хроматографией, данными элементного анализа и спектральными методами.
В УФ спектрах соединений 2а-е образование илиденгидразинов подтверждается батох-ромным смещением длинноволновой полосы поглощения на 43—108 нм по сравнению со спектрами 8-гидразиноксантинов 1а-в из-за удлинения п-р-п-сопряжения системы электронов остатка арилилиденгидразина с п-электро-нами ксантинового цикла 4.
В ИК спектрах синтезированных илиденгидразинов в области 1600—1700 см-1 наблюдаются интенсивные полосы валентных колебаний С=О, C=N, С=С связей ксантина и заместителей в положении 8, а также деформационных колебаний N—Н связи остатка гидразина. В спектрах соединений 2а-е наблюдаются также широкие полосы валентных колебаний N—Н и О—Н связей с максимумами выше 3100 см-1, подтверждающие строение заместителей в положении 8. Кроме того, спектры 8-илиденгидразино-7-(1-оксотиета-нил-3)ксантинов 2б, д содержат интенсивную полосу валентных колебаний сульфоксидной группы около 1035 см-1. В спектрах 8-илиден-гидразино-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинов 2в, е имеются полосы поглощения валентных симметричных и асимметричных колебаний S02 группы около 1125 и 13 см-1.
Синтезированные 8-илиденгидразинок-сантины 2а-е могут существовать в виде двух изомеров за счет геометрической изомерии вокруг C=N связи. Спектр ЯМР соединения 2г содержит характерные сигналы протонов тиетанового цикла 5, 1-н-бутильного заместителя и синглет метильной группы ксантина, а также сигналы протонов, подтверждающие
наличие остатка альдегида. Наличие только одного набора сигналов остатка альдегида, нерасщепленность синглета NH группы свидетельствуют о присутствии одного стерически более устойчивого Е-изомера 6.
Экспериментальная часть
УФ спектры соединений в виде 0.001% растворов в этаноле сняты на приборе «Shimadzu UV-1800». ИК спектры соединений в таблетках с калия бромидом сняты на приборе «Ин-фралюм ФТ-02». Спектр ЯМР 1Н снят на приборе «Bruker АМ-300» с рабочей частотой 300 МГц, в качестве растворителя использован дейтерированный диметилсульфоксид, в качестве внутреннего стандарта — сигналы растворителя. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках «Silufol» в системе н-бутанол — уксусная кислота — вода (объемное соотношение 4:1:2). Пятна проявляли парами йода во влажной камере.
8-(5-Бром-2-гидроксифенил)метилиден-гидразино-1-н-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин (2а). К раствору 0.97 г (3 ммоль) соединения 1а в 20 мл этанола добавляли 0.66 г (3.3 ммоль) 5-бромсалицилового альдегида и кипятили в течение 0.5 ч. Охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом, водой, сушили. Получали 1,23 г (80%) соединения 2а. Т.пл.=232—235 0С (н-бутанол). C20H23BrN6Ö3S. УФ спектр, Хпах, нм: 225, 321, 350, 402. ИК спектр, vmax, см-1: 1607, 1620, 1644, 1691 (С=С, C=N, С=О, N-H), 3170-3280 (N-H, О-Н).
8-(5-Бром-2-гидроксифенил)метилиден-гидразино-1-н-бутил-3-метил-7-(1-оксотиета-нил-3)ксантин (2б). Получали аналогично соединению 2а. Выход 94%. Т.пл. = 250—252 0С (диме-тилформамид:вода, 5:1). С20Н23БгМбО48. УФ спектр, Лтах, нм: 226, 320, 352, 403. ИК спектр, vmax, см-1: 1036 (Б=О), 1624, 1647, 1696 (С=С, С=Ы, С=О, Ы-Н).
8-(5-Бром-2-гидроксифенил)метилиден-гидразино-1-н-бутил-3-метил-7-(1,1-диоксо-тиетанил-3)ксантин (2в). Получали аналогично соединению 2а. В реакционную смесь добавляли 3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты. Выход 90%. Т.пл. = =261-263 0С (н-бутанол). С20Н23БгЫ6О58. УФ спектр, Хтах, нм: 227, 319, 402. ИК спектр, vmax, см-1: 1121, 1310 (БО2), 1626, 1646, 1690 (С=С, С=Ы, С=О, Ы-Н), 3200-3300 (Ы-Н, О-Н).
1-н-Бутил-3-метил-8-(4-диметиламино-фенил)метилиденгидразино-7-(тиетанил-3)ксантин (2г). Получали аналогично соединению 2а. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч. Выход 71%. Т.пл. = 195-198 0С (этанол). С22Н29Ы7О28. УФ спектр, Хтах, нм: 226, 358. ИК спектр, vmax, см-1: 1610, 1647, 1694 (С=С, С=Ы, С=О, Ы-Н). ЯМР (ЭМ8О-а6), 8, м.д.: 0,91 (3Н, т, ] 7.2 Гц, СН3), 1.24-1.38 (2Н, м, СН2), 1.47-1.60 (2Н, м, СН2), 2.95 (6Н, с, Ы(СН3)2), 3.24-3.33 (2Н, м, Б(СН)2), 3.37 (3Н, с, 3-СН3), 3.833.92 (2Н, м, 1-СН2), 4.20-4.28 (2Н, м, Б(СН)2), 6.08-6.22 (1Н, м, 7-СН), 6.72 (2Н, д, ] 8.5 Гц, 2СН-м), 7.47 (2Н, д, ] 8.5 Гц, 2СН-о), 7.99 (1Н, с, Ы=СН), 11.14 (1Н, с, ЫН).
1-н-Бутил-3-метил-8-(4-диметиламино-фенил)метилиденгидразино-7-(1-оксотиета-нил-3)ксантин (2д). Получали аналогично соединению 2а. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч. Выход 93%. Т.пл.=253—255 0С (н-бутанол). C22H29N7O3S. УФ спектр, Лтах, нм: 226, 299, 360. ИК спектр, vmax, см-1: 1035 (S=O), 1616, 1646, 1695 (С=С, C=N, С=О, N-H).
1-н-Бутил-3-метил-8-(4-диметиламино-фенил)метилиденгидразино-7-(1,1-диоксоти-етанил-3)ксантин (2е). Получали аналогично соединению 2а. В реакционную смесь добавляли 3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты. Выход 90%. Т.пл.=277-278 0С (диметилформамид:вода, 7:1). C22H29N7O4S. УФ спектр, Xmax, нм: 227, 361. ИК спектр, vmax, см-1: 1126, 1304 (SO2), 1613, 1624, 1645, 1698 (С=С, C=N, С=О, N-H), 3230-3300 (N-H).
Литература
1. Машковский М. Д. Лекарственные средства.-М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.— 1216 с.
2. Negwer M. Organic chemical drugs and their synonyms.- Berlin: Academie-Verlag, 1994.-Vols. 1-3.
3. Шарафутдинов Р. М., Шабалина Ю. В., Хали-уллин Ф. А. // Баш. хим. ж.- 2011.- Т.18, №1.- С.131.
4. Свердлова О. В. Электронные спектры в органической химии.- Л.: Химия, 1985.- 248 с.
5. Халиуллин Ф. А., Катаев В. А., Строкин Ю. В. // ХГС.- 1991.- №4.- С.516.
6. Ионин Б. И., Ершов Б. А., Кольцов А. И. ЯМР-спектроскопия в органической химии / Под ред. Б. А. Ершова - 2-е изд., перераб.-Л.: Химия, 1983.- 272 с.
