Синтез и строение солей 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.781.1

Ф. А. Халиуллин (д.фарм.н., проф., зав. каф.), А. Р. Валиева (асс.)

Синтез и строение солей 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2712316, e-mail: [email protected]

F. A. Khaliullin, A. R. Valiyeva

Synthesis and structure of salts of 2-bromo-1-(thietanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxylic acid

Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2712316, e-mail: [email protected]

Взаимодействием диметилового эфира 2-бром-

1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с избытком раствора щелочи в среде водного этанола синтезирована динатриевая соль

2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоно-вой кислоты. Реакцией 2-бром-1-(тиетанил-3)ими-дазол-4,5-дикарбоновой кислоты, полученной in situ из динатриевой соли 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, с аминами синтезирован ряд новых монозамещенных солей. Определены физико-химические характеристики синтезированных соединений, индивидуальность подтверждена методом ТСХ, а структура доказана данными ЯМР- и ИК спектроскопии.

Ключевые слова: имидазол-4,5-дикарбоновая кислота; соли; тиетаны.

The disodium salt of 2-bromo-1-(thietanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxylic acid was synthesized by reacting the dimethyl ester of 2-bromo-1-(thietanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxylic acid with an excess of alkaline solution in aqueous ethanol. By reaction of 2-bromo-1-(thietanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxylic acid prepared in situ from the disodium salt of 2-bromo-1-(thietanyl-3)-imidazole-4,5-dicarboxylic acid with amines synthesized a series of new mono-substituted salts. The physicochemical properties of these compounds was investigated and identity confirmed by TLC. The structure was confirmed by IR and NMR spectroscopy.

Key words: imidazole-4,5-dicarboxylic acid; salts; thietanes.

Производные имидазола проявляют противогрибковую, антибактериальную, противовирусную, противовоспалительную, антиги-пертензивную, аналептическую, антидепрессивную и другие виды активности 1,2. Известно, что гидразиниевая соль производной имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты проявляет антибактериальную активность в отношении Escherichia coli, Salmonella typhi и Vibrio cholerae 3. С целью поиска потенциально биологически активных соединений нами синтези-

рованы соли 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

В качестве исходного соединения использовали диметиловый эфир 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (1) 4. При взаимодействии соединения 1 с 4-кратным мольным избытком раствора щелочи в среде водного этанола образуется динатриевая соль 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоно-вой кислоты (2) с выходом 95% (схема 1).

H3COOC

H3COOC

N l

NaOH

NaOOC NaOOC

N 2

Схема 1.

Дата поступления 12.04.13

S

S

NaOOC

NaOOC

HC1,

(p)

N 2

HOOC

HOOC

N

HOOC

N

„©0 /Ч ^

в • OOC \ Г Br

N

3а-г

амин

® ©/-\ ©/-\ ©

B =H2N O (3а); h2N J (36); H3N-CH2 (3в);

© ■3N-

©

); H2N(CH3)2 (3г)

Схема 2.

S

S

S

В ИК спектре соединения 2 образование соли подтверждается по исчезновению полос поглощения при 1713 и 1729 см-1 и появлению полосы C=O связи соли при 1615 см-1 по сравнению с исходным соединением 1.

В ЯМР !Н-спектре соединения 2, снятом в дейтерированной воде, содержатся характерные сигналы протонов тиетанового цикла 5 в интервалах 3.47-3.53 м.д., 4.34-4.41 м.д. и 5.87-5.96 м.д., принадлежащие двум S(CH)2-группам и NCH-группе соответственно.

Для получения новых солей выделенную из соединения 2 in situ 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновую кислоту подвергали взаимодействию с аминами в ацетоне или диоксане. В результате реакции образуются монозамещенные соли 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (3а-г) с выходом 46-86 % (схема 2).

Индивидуальность синтезированных соединений 3а-г подтверждена тонкослойной хроматографией, а строение - ИК и ЯМР спектроскопией.

ИК спектры соединений 3а-г содержат полосы поглощения валентных колебаний C=N и C=O связей в интервале 1500-1600 см-1 и полосы поглощения в области 2400-3200 см-1, соответствующие колебаниям связей О-H и N+H2 или N+H3 - групп.

В ЯМР !Н-спектрах соединений 3а-г мультиплет NCH-группы тиетанового цикла регистрируется в интервале 7.10-7.23 м.д., а мультиплеты двух S^H^-групп - в интервалах 4.30-4.36 и 3.28-3.34 м.д. В спектрах наблюдаются также сигналы протонов остатков соответствующих аминов. Например, в ЯМР !Н-спектре соединения 3а наблюдается только

один набор сигналов остатка морфолина в виде двух мультиплетов при 3.11—3.14 м.д., 3.76—3.80 м.д. и уширенного синглета при 8.97 м.д. Соотношение интегральных интен-сивностей протонов групп Б(СН)2, 0(СН2)2, Ы(СН2)2, равное 2 : 4 : 4, подтверждает образование монозамещенной соли.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой по протонам 300 МГц. В качестве растворителей использовали дейтерированные диметилсуль-фоксид и воду. Эталоном для отсчета химических сдвигов служили сигналы растворителей. ИК спектры сняты на приборе «Инфралюм ФТ-02» в таблетках с калия бромидом. Данные элементного анализа синтезированнных веществ соответствуют вычесленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определялась методом ТСХ на пластинках «БогЬШ», элюент — ацетон. Пятна проявлялись парами иода во влажной камере.

Динатриевая соль 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2). К раствору 0.48 г (12 ммоль) натрия гидроксида в 10 мл воды и 25 мл этанола добавляют 1.0 г (3 ммоль) соединения 1. Реакционную смесь перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 1.0 г (95%) соединения 3. Т.пл.>300 оС. С8И5Вг1М20481Ма2. ИК спектр vmax см-1: 1615, 1579, 1553 (С=0, С=Ю. Спектр ЯМР Ф20), 5, м.д.: 3.47-3.53 (2Н, м, Б(СН)2), 4.34-4.41 (2Н, м, Б(СН)2), 5.845.96 (1Н, м, ЫСИ).

Морфолиниевая соль 2-бром-1-(тиета-нил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

(за). К 0.53 г (1.5 ммоль) соединения 2 добавляют 7 мл разбавленного раствора хлористоводородной кислоты, выделившуюся 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновую кислоту фильтруют, промывают диэтиловым эфиром, затем добавляют 0.29 г (3.36 ммоль) морфолина в 0.3 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и добавляют 20 мл диоксана. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном, сушат. Получают 0.37 г (67%) соединения 3а. Т.пл. =205—207 оС. C^H^Br^OsSt. ИК спектр vmax см-1: 1578, 1515 (С=О, C=N), 2400-3200 (N+H, ОН). Спектр ЯМР (DMSO-d6), 8, м.д.: 3.113.14 (4Н, м, N(CH2)2), 3.76-3.80 (4Н, м, O(CH2)2), 3.29-3.35 (2Н, м, S(CH)2), 4.304.36 (2Н, м, S(CH)2), 7.10-7.22 (1Н, м, NCH), 8.97 (2Н, уш. с, N+H2).

Пиперидиниевая соль 2-бром-1-(тиета-нил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

(зб). 2-Бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-ди-карбоновую кислоту, выделенную из 1.0 г (2.8 ммоль) соединения 2, как описано при получении соединения 3а, растворяют в 20 мл диокса-на и по каплям добавляют 0.24 г (2.8 ммоль) пиперидина в 5 мл диоксана. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном, сушат. Получают

0.86.г (86%) соединения 3б. Т.пл.=197-199 °C. C13H18Br!N3O4S!. ИК спектр vmax см-1: 1592, 1520 (C=O, C=N), 2400-3150 (N+H, ОН). Cпектр ЯМР (DMSO-d6), 8, м.д.: 1.551.66 (6Н, м, (CH2)3), 3.00-3.03 (4Н, м, N(CH2)2), 3.28-3.34 (2Н, м, S(CH)2), 4.304.36 (2Н, м, S(CH)2), 7.10-7.23 (1Н, м, NCH), 8.66 (2Н, уш. с, N+H2).

Литература

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства.-15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Издательство Новая волна», 2008.- 1152 с.

2. Chen H.-M., Hosmane R. S. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acid.-2001.- V.20, №8.-P.1599.

3. Premkumar T., Govindarajan S. // World Journal of Microbiology & Biotechnology.-2005.- V.21, №4.- P.479.

4. Валиева А. Р., Исхакова Г. Ф., Халиуллин Ф. А. // Баш. хим. ж.- 2012.- Т.19, №1.- C.214.

5. Клен Е. Э., Халиуллин Ф. А., Исхакова Г. Ф. // ЖОрХ.- 2005.- Т.41, №12.- C.1881.

Бензиламмониевая соль 2-бром-1-(тиета-нил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

(зв). 2-Бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-ди-карбоновую кислоту, выделенную из 1.0 г (2.8 ммоль) соединения 2, как описано при получении соединения 3а, растворяют в 30 мл ацетона при нагревании. Раствор охлаждают и по каплям добавляют 0.45 г (4.2 ммоль) бензил-амина в 5 мл ацетона. Реакционную смесь оставляют на 24 ч при температуре 8—10 оС. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 0.51 г (46%) соединения 3в. Т.пл.=184—186 оС. С^Н^Вг^О^. ИК спектр vmax см-1: 1558, 1530 (С=О, С=Ю, 2600-3200 (Ы+Н, ОН). Спектр ЯМР 1Н ШМ8О-а6), 8, м.д.: 3.28-3.34 (2Н, м, Б(СН)2), 4.07 (2Н, с, ЫСН2), 4.30-4.36 (2Н, м, Б(СН)2), 7.10-7.22 (1Н, м, ЫСН), 7.377.45 (5Н, м, СНар), (3Н, 8.18 уш. с, Ы+Н3).

Диметиламмониевая соль 2-бром-1-(тие-танил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

(зг). 2-Бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-ди-карбоновую кислоту, выделенную из 1.03 г (2.9 ммоль) соединения 2, как описано при получении соединения 3а, растворяют в 50 мл ацетона при нагревании. Раствор охлаждают и по каплям добавляют 0.6 г (4.35 ммоль) диме-тиламина в 10 мл ацетона. Выпавший осадок через 15 мин отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 0.58 г (57%) соединения 3г. Т.пл.=188-189 оС. С^Н^Вг^О^. ИК спектр vmax см-1: 1570, 1520 (С=О, С=Ю, 2400-3200 (Ы+Н, ОН). Спектр ЯМР 1Н ШМ8О-а6), 8, м.д.: 2.59 (6Н, с, (СН3)2), 3.29-3.35 (2Н, м, Б(СН)2), 4.30-4.36 (2Н, м, Б(СН)2), 7.10-7.22 (1Н, м, ЫСН), 8.32 (2Н, уш.с, Ы+Н2).

References

1. Mashkovskyi M. D. Lekarstvennie sredstva / М^. Мashkovskyi 15-е izd., pererab., ispr. i dop.- М.: ООО «Izdatelstvo Novaya volna», 2008.- 1152 s.

2.

3.

4.

5.

Chen H.-M., Hosmane R. S. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acid.- 2001.- V.20, №8.- P.1599.

Premkumar T., Govindarajan S. // World Journal of Microbiology & Biotechnology.-2005.- V.21, №4.- P.479.

Valiyeva A. R., Iskhakova G. F., Khaliullin F. A. // Bash. chim. jh.- 2012.- T.19, №1.- S.214. Klen E. E., Khaliullin F. A., Iskhakova G. F. // Jhurn. organ. chimii.- 2005.- T.41, №12.-S. 1881.