CC BY
29
УДК 547.773
П.В. Ткаченко Е.В. Ткаченко И.А. Журавель2, В.В. Казмирчук3, У.Б. Дербисбекова 4
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков (Украина). 2Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков (Украина).
3ГУ Институт микробиологии и иммунологии им. И. И. Мечникова НАМН Украины, г. Харьков (Украина). 4Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова, г. Алматы (Казахстан).
СИНТЕЗ И ПРОТИВИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ 4-АРИЛСУЛЬФОНИЛПРОИЗВОДНЫХ 5-АМИНОПИРАЗОЛОВ
Осуществлен синтез ряда производных 4-арилсульфонил-5-амино-3-алкилтиопиразолов с целью поиска веществ антибактериального действия. В качестве направления модификации пиразольной системы для усиления противомикробной активности предложено введение в базовую структуру сульфоарильного и арилацетамидного фрагментов, усиленных присутствием атома галогена. Результаты микробиологического скрининга подтвердили перспективность предложенной стратегии.
Ключевые слова: пиразол, алкилирование, ароматические соединения, противомикробная активность.
Введение. Метиленактивные нитрилы - одни из наиболее перспективных синтонов для построения комбинаторных библиотек веществ для проведения тотальных скрининговых исследований при разработке новых лекарственных средств [1-5]. Эти реагенты обладают колоссальными синтетическими возможностями, легко вступают в реакции гетероциклизаций, широко используются в тандемных превращениях, позволяют проводить направленную химическую модификацию молекул. В данной работе нами представлена одна из серии синтетических процедур на основе
алкил/арилсульфонилацетонитрилов, позволяющая направленно модифицировать структуру 5-аминопиразола с целью получения веществ, активно влияющих на жизнедеятельность микробной клетки. Материалы и методы исследования. Выбор в качестве объекта исследования производных 5-аминопиразолов обусловлен многочисленными данными литературы о противомикробной активности данного класса веществ. Сульфафеназол (4-амино-И-(2-фенилпиразол-3-
ил)бензосульфонамид) - сульфаниламидный препарат длительного действия, обладающий широким спектром активности в отношении Staphylococcus aureus, , Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, некоторых штаммов Shigella и др. Производные пиразола проявляют противомикробное действие в отношении Escherichia coli [6-10], Bacillus cereus [8], Bacillus subtilis [11], Stachybotrys atra [8], Staphylococcus aureus [6, 9], Staphylococcus species [1], Micrococcus luteus [1] и противогрибковую активность в отношении Aspergillus niger [8, 11-13], Aspergillus Flavus [8, 12], Candida albicans [8, 10, 12, 14], Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida glabrata [15]. Кроме того, результаты виртуального профилирования активности для соединений, содержащих данный фрагмент, также свидетельствуют о высокой
вероятности проявления противогрибкового и противомикробного действия.
Результаты и их обсуждения. Синтез исходных арилсульфонилацетонитрилов 1{1-3} проводили по известной методике - взаимодействием соответствующих арилсульфохлоридов с
хлорацетонитрилом. Далее в реакции с сероуглеродом и метилйодидом (этилхлоридом) получали 5,5-ацетали (арилсульфонил-[2,2-бис-(алкилтио)винил]ацетонитрилы), которые при обработке гидразингидратом в кипящем изо-пропаноле циклизовались в 4-арилсульфонил-5-амино-3-алкилтиопиразолы 2{1-3} (схема). Образование циклической системы пиразола подтверджено данными Ш ЯМР-спектров: присутствие синглетного сигнала протона NH-группы пиразольного цикла при 5 11.97...12.00 м.д. и сигналов аминогруппы в области 5 5.80.6.17 м.д. Следующим этапом превращений является селективное алкилирование 5-амино-3-
алкилтиопиразолов 2-хлорацетамидами в ДМФА в присутствии К2СО3. В качестве алкилирующих агентов нами использовались фармакологически привлекательные хлорацетамиды с арильными фрагментами, не содержащими токсикогенных или утяжеляющих заместителей.
В результате реакции получены исключительно продукты №-алкилирования 3{1-9}, о чем свидетельствуют данные спектроскопии ЯМР. Наличие кросс-сопряжения между СН2-протонами ацетамидного фрагмента при 4.81 м.д. и аминогруппы при 6.50 м.д. в ИОЕ^У-спектре продукта 3{5} однозначно подтверждает направление реакции. Физико-химические характеристики и данные Ш ЯМР спектров №-алкилированных производных 4-арилсульфонил-5-амино-3-алкилтиопиразолов 3{1-9} представлены в таблице 1.
Таблица 1 - М1-(Арилацетамидо)-4-арилсульфонил-5-амино-3-алкилтиопиразолы
Соединение R1 R2 R3 Выход, % Т.пл., "C Данные спектров 'H-ЯМР, 6, м.ч. (DMSO, 200 MHz)
1 2 3 4 5 6 7
3{1} H Me 2-Et 64 231-232 1.06 (t, 3Н, CHs), 2.30 (s, 3Н, SCHs), 2.53 (q, 2Н, CH2), 4.78 (s, 2H, CH2), 6.47 (s, 2H, NH2), 7.10-7,21 (m, 3H, Ar-H), 7.41 (m, 1H, Ar-H), 7.59 (d, 2H, Ar-H), 7.63 (s, 1H, Ar-H), 7.94 (d, 2H, Ar-H), 9.24 (s, 1H, NH).
3{2} H Me 2,5-diF 74 266-267 2.25 (s, 3Н, SCH3), 4.82 (s, 2H, CH2), 6.49 (s, 2H, NH2), 6.96 (m, 1H, Ar-H), 7.32 (m, 1H, Ar-H), 7.56 (d+m, 3H, Ar-H), 7.95 (d+m, 3H, Ar-H), 10.31 (s, 1H, NH).
3{3} H Me 2-F-4-Br 83 219-220 2.29 (s, 3Н, SCH3), 4.85 (s, 2H, CH2), 6.50 (s, 2H, NH2), 7.34 (d, 1H, Ar-H), 7.60 (m, 4H, Ar-H), 7.95 (m, 3H, Ar-H), 10.18 (s, 1H, NH).
3{4} H Me 2-C1-4-F 77 258-259 2.30 (s, 3Н, SCH3), 4.81(s, 2H, CH2), 6.51 (s, 2H, NH2), 7.20 (m, 1H, Ar-H), 7.55 (m, 4H, Ar-H), 7.74 (m, 1H, Ar-H), 7.94 (dd, 2H, Ar-H), 9.78 (s, 1H, NH).
3{5} H Me 2,5-diOMe 71 198-199 2.26 (s, 3Н, SCH3), 3.66 (s, 3Н, OCH3), 3.74 (s, 3Н, OCH3), 4.81 (s, 2H, CH2), 6.50 (s, 2H, NH2), 6.57 (m, 1H, Ar-H), 6.94 (d, 1H, Ar-H), 7.55-7.71 (m, 4H, Ar-H), 7.92 (d, 2H, Ar-H), 9.30 (s, 1H, NH).
3{6} H Ме 2-OMe-5-Me 84 211-213 2.18 (s, 3Н, CH3), 2.30 (s, 3Н, SCH3), 3.75 (s, 3Н, OCH3), 4.82 (s, 2H, CH2), 6.46 (s, 2H, NH2), 6.87 (m, 2H, Ar-H), 7.55 (d, 2H, Ar-H), 7.59 (s, 1H, Ar-H), 7.83 (s, 1H, Ar-H), 7.95 (d, 2H, Ar-H), 9.23 (s, 1H, NH).
3{7} 4-Cl Et 3,5-diMe 69 240 1.13 (t, 3Н, CH3), 2.16 (s, 6Н, 2CH3), 2.84 (q, 2Н, CH2), 4.71 (s, 2H, CH2), 6.48 (br.s, 2H, NH2), 6.70 (s, 1H, Ar-H), 7.15 (s, 2H, Ar-H), 7.83 (d, 2H, Ar-H), 7.94 (d, 2H, Ar-H), 10.06 (s, 1H, NH).
3{8} 4-OM e Et 4-F 80 278-280 1.12 (t, 3Н, CH3), 2.83 (q, 2Н, CH2), 3.80 (s, 3Н, OCH3), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.40 (s, 2H, NH2), 7.09-7.18 (m, 4H, Ar-H), 7.55 (m, 2H, Ar-H), 7.83 (d, 2H, Ar-H), 10.28 (s, 1H, NH).
3{9} 4-OM e Et 3-Et 67 245 1.12 (t, 3Н, CH3), 1.15 (t, 3Н, CH3), 2.54 (q, 2Н, CH2), 2.86 (q, 2Н, CH2), 3.80 (s, 3Н, OCH3), 4.71 (s, 2H, CH2), 6.80 (br.s, 2H, NH2), 6.90 (d, 1H, Ar-H), 7.09 (d, 2H, Ar-H), 7.15 (m, 1H, Ar-H), 7.33 (m, 1H, Ar-H), 7.45 (s, 1H, Ar-H), 7.83 (d, 2H, Ar-H), 10.12 (s, 1H, NH).
Противомикробную активность серии
синтезированных веществ изучали in vitro методом двукратных серийных разведений на жидких и твердых питательных середах. В качестве микробиологической модели использовали набор клинических и рефференс-штаммов
микроорганизмов: Escherichia coli ATCC 25922 (F-50), Staphylococcus aureus ATCC 25923 (F-49), Bacillis anthracoides ATCC 1312, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. Для культивирования микроорганизмов использовали бульон Хоттингера (рН 7,2 - 7,4). Микробная нагрузка на 1 мл питательной среды составляла 5-105
Таблица 2 - Антимикробная активность №-(арилацета
микробных единиц. Для культивирования грибов рода Candida применяли среду Сабуро с микробной нагрузкой 2-105 микробных единиц. Все вещества в эксперименте в той или иной мере показали противомикробную активность, что свидетельствует о перспективности данного класса для дальнейшей разработки в качестве антибактериальных фармацевтических агентов. Также выделен ряд веществ, которые в концентрации 12,5 мкг/мл проявили фунгистатическое действие в отношении Candida albicans. По всей видимости, это связано с наличием атома галогена в их структуре.
-4-арилсульфонил-5-амино-3-алкилтиопиразолов*
Соединение Staphylococcus aureus ATCC 25923 Esherichia coli ATCC 25922 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Proteus vulgaris ATCC4636 Bacillis anthracoides ATCC 1312 Candida albicans ATCC 885-653
МБстК МБцК МБстК МБцК МБстК МБцК МБстК МБцК МБстК МБцК МБстК МБц К
3{1} 50 100 25 50 50 100 25 50 25 100 25 50
3{2} 12,5 25 25 100 50 100 100 250 50 100 12,5 25
3{3} 12,5 50 25 100 25 50 100 100 100 100 12,5 25
3{4} 12,5 50 25 100 25 50 100 100 100 100 12,5 50
3{5} 50 100 25 50 50 50 25 50 25 100 50 100
3{6} 50 100 25 50 25 50 50 50 25 25 50 50
3{7} 25 50 25 50 25 100 50 100 50 100 50 50
3{8} 12,5 50 25 100 25 75 100 100 100 100 12,5 50
3{9} 25 50 50 100 25 25 100 100 100 100 100 250
Palinum 6,25 25 12,5 12,5 12,5 12,50
Nevigramon 50 6,25 50 6,25
Fluconazolum 50
* для препаратов сравнения приведена бактериостатическая концентрация.
Экспериментальная часть. Температуру плавления (°C) веществ измеряли на приборе Кофлера. ТСХ проводили на пластинках Silufol UV254. Ш ЯМР-спектры снимали на Varian WXR- 200 (200 MHz) в растворе ДМСО-^6 с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта (химический здвиг измеряли в м.д.). Состав реакционной смеси определяли методом ВЭЖХ на Shimadzu 10-AV (колонка Luna-C18, Phenomenex, 25 см x 4.6 мм, UV-детектор, при 215 и 254 нм).
Растворители и реагенты получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки.
Аарилсульфонилацетонитрилы 1{1-3}. В 50 мл воды растворяют гидрокарбонат натрия (0.15 моль, 12.6 г) и сульфит натрия (0,15 моль, 18.9 г), и небольшими порциями вносят соответствующий арилсульфохлорид (0.15 моль). Реакционную массу интенсивно перемешивают в течение 1.5-2 часов. Полученный сульфинат натрия висушивают на роторном испарителе, добавляют 20 мл ДМФА и тщательно перемешивают до образования суспензии. Далее порциями вносять хлорацетонитрил (0.15 моль, 11.3 г), и перемешивают еще 2 часа при 70-100°C. После охлаждения до комнатной температуры в колбу добавляют 150-200 мл води. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. 4-Арилсульфонил-5-амино-3-алкилтиопиразолы 2{1-3}. К смеси соответствующего
арилсульфонилацетонитрила 1{1-3} (80 ммоль) и сероуглерода (90 ммоль, 5.4 мл) в 150 мл диоксана добавляют раствор гидроксида натрия (180 ммоль, 7.2 г) в 100 мл воды, перемешивают в течение 30 минут, добавляют метилйодид или етилхлорид (180 ммоль) и перемешивают еще 3 часа. Смесь разбавляют 200 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, водно-спиртовой смесью и переносять в колбу с 250 мл изо-пропанола. К раствору добавляют гидразин-гидрат (84 ммоль, 4.2 мл) и несколько капель триэтиламина. Смесь кипятят в течение 3 часов, охлаждают и разбавляют 200 мл воды. Выпавший осадок
отфильтровывают, промывают водой и водно-спиртовой смесью.
И1-(Арилацетамидо)-4-арилсульфотл-5-амто-3-алкилтиопиразолы 3{1-9}. К раствору карбоната калия (0.62 г, 0.0045 моль) в 5 мл ДМФА добавляют 4-арилсульфонил-5-амино-3-алкилтиопиразол 2{1-3} (0.0015 моль) и соответствующий хлор-N-арилацетамид (0.0016 моль). Реакционную смесь при постоянном перемешивании нагревают до 80°C в течение 40 минут. Затем массу охлаждают до комнатной температуры и добавляют 10 мл 50%-го водного раствора мзо-пропанола. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (дважды по 5 мл), метанолом (7 мл) и высушивают. Изучение противомикробной активности. Вещества растворяют в ДМФА в концентрации 1 мг/мг. Используя процедуру серийных разведений получают ряд пробирок с концентрациями исследуемых веществ от 400 до 0.02 мкг/мл. В каждом ряду одну пробирку с 2 мл питательной среды оставляют в качестве контроля. Далее в пробирки вносят тест-культуры и инкубируют 18-24 часа при 37°C. Пробирки с культурой Candida albicans инкубируют 48 часов при 30°C.
Минимальную бактериостатическую концентрацию (МБстК) определяют по отсутствию видимого роста микроорганизмов в жидкой питательной среде; минимальную бактерицидную концентрацию (МБцК) - путем высева микроорганизмов из пробирок на твердую питательную среду.
Все эксперименты сопровождают соответствующими контролями (контроль среды, культуры микроорганизмов) и повторяют пятикратно. Выводы. Реакцией гетероциклизации
арилсульфонилацетонитрилов с гидразин-гидратом синтезированы 4-арилсульфонил-5-амино-3-
алкилтиопиразолы, при алкилировании которых выделены исключительно продукты ^-замещения. Микробиологический скрининг полученных веществ показал перспективность дальнейшего их изучения и использования для разработки антибактериальных средств.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Synthesis, structure, and antibacterial evaluation of new N-substituted-3-amino- 5-oxo-4-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbothioamides / M. Pitucha, L. Mazur, U. Kosikowska et al. // Heteroatom Chemistry. — 2010. — Vol. 21, Iss.
4. — P. 215-221.
2 Acid Hydrazides, Potent Reagents for Synthesis of Oxygen-, Nitrogen-, and/or Sulfur-Containing Heterocyclic Rings / P. Majumdar, A. Pati, M. Patra et al. // Chem. Rev. et al. //
3 The Development of a Robust Process for a CRF1 Receptor Antagonist / S. Broxer, M. A. Fitzgerald, C. Sfouggatakis et al. // Org. Process Res. Dev. — 2011. — Vol. 15, Iss. 2. — P. 343-352.
4 Experimental Testing of Quantum Mechanical Predictions of Mutagenicity: Aminopyrazoles / A. G. Leach, W. McCoull, A. Bailey et al. // Chem. Res. Toxicol. — 2013. — Vol. 26, Iss. 5. — P. 703-709
5 Advances in C-CN Bond Formation via C-H Bond Activation / Y. Ping, Q. Ding, Y. Peng // ACS Catal. — 2016 — Vol. 6, Iss. 9. — P.5989-6005
6 Sharshira E.M.. Synthesis, Antibacterial and Antifungal Activities of Some Pyrazole-1-Carbothioamides and Pyrimidine-2(1H)-Thiones / E. M. Sharshira, N. M. M. Hamada // American Journal of Organic Chemistry. — 2012. — Vol. 2, Iss. 2. — P. 26-31.
7 Efficient ultrasound-assisted synthesis, spectroscopic, crystallographic and biological investigations of pyrazole-appended quinolinyl chalcones / R. Prasatha, P. Bhavanaa, S. Sarveswarib et al. // Journal of Molecular Structure. — 2015. — Vol. 1081. — P. 201-210.
8 Recent advanced in bioactive systems containing pyrazole fused with a five membered heterocycle / D. Raffa, B. Maggio, M. V. Raimondi et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2015. — Vol. 97, Iss. 5. — P. 732-746.
9 Facile Bifunctional Dyeing of Polyester under Supercritical Carbon Dioxide Medium with New Antibacterial Hydrazono Propanenitrile Dyes / T. Abou Elmaaty, J. Ma, F. El-Taweel et al. // Ind. Eng. Chem. Res. — 2014. —Vol. 53, Iss. 40. — P. 15566-15570.
10 Synthesis and biological evaluation of 1,3-diaryl pyrazole derivatives as potential antibacterial and anti-inflammatory agents / Ya-Ru Li, Chao Li, Jia-Chun Liu et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2015. — Vol. 25, Iss. 22. — P. 5052-5057.
11 Synthesis and antimicrobial activity of 3-aroyl-4-heteroaryl pyrroles and pyrazoles / Sh. Sh. Basha, P. R. Reddy, A. Padmaja et al. // Med. Chem. Res. — 2015. — Vol. 24, Iss. 3. — P. 954-964.
12 Evaluation Of New Pyrazole Derivatives For Their Biological Activity: Structure-Activity Relationship / P. Jayaroopa, G. V. Kumar, N. Renuka et al. // Int.l J. PharmTech Res. — 2013. — Vol. 5, №. 2. — P. 819-826.
13 Synthesis and Antimicrobial Studies of Pyrimidine Pyrazole Heterocycles [Електронный ресурс] / R. Kumar, J. Arora,
5.Ruhil et al. // Advances in Chemistry. — 2014. — Режим доступа к журн. http://dx.doi.org/10.1155/2014/329681.
14 Synthesis and antifungal activities of diaryl pyrazoles carboxamide derivatives / A. Patil, R. Jadhav, H. Raundal et al. // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. — 2014. — Vol. 6, Iss. 8. — P. 218-223.
15 Synthesis, structure-activity relationships, and in vitro antibacterial and antifungal activity evaluations of novel pyrazole carboxylic and dicarboxylic acid derivatives / S. Merta, R. Kasimogullaria, T. ifab et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2014. — Vol. 78. — P. 86-96.
П.В. Ткаченко 1, Е.В. Ткаченко 1, И.А. Журавель2, В.В. Казмирчук3, У.Б. Дербисбекова 4
1¥лттык фармацевтикалыкуниверситет, Харьков к, 61002 (Украина). 2Дипломнан кейiнгi бшм беру Харьков медициналык академиясы, Харьков к. 61002 (Украина).
3МБ Мечников И.И. атындагы Украинаныц МГ¥А микробиология жэне иммунология институты, Харьков к. 61002
(Украина).
4С.Д.Асфендияров атындагы Цазак улттык медицина университету Алматы к. 05000 (Цазакстан). ёегЫзЬек_ иМаи @шаП. ги
4-АРИЛСУЛЬФОНИЛ 5-АМИНОПИРАЗОЛ ТУЫНДЫЛАРЫНЫН СИНТЕЗ1 ЖЭНЕ БАКТЕРИЯFА КДРСЫ ЭСЕР1
Тушн: Бактерияга карсы эсерi бар заттарды iздеу ма;сатымен 4-арилсульфонил-5-амино-3-алкилтиопиразол туындыларынын, синтезi журпзшдг пиразольдык; жуйеа модификацияны TYрлендiру багыты ретшде микроб;а ;арсы белсендшгш арттыру Yшiн галоген атомы болуымен ^шейтшген, сульфоарильдж жэне арилацетамид^ фрагменттершщ непзп курылымына юр^пе усынылды. Микробиологиялы; скринингтж нэтижелерi усынылган жоспардын, ман,ызды екендтн дэлелдедг
ТYЙiндi сездер: пиразол, алкилирлеу, хош шсп косылыстар, бактерияга карсы эсер.
P.V. Tkachenko1, E.V. Tkachenko1, I.O. Zhuravel2, V.V. Kazmirchuk3, U.B. Derbisbekova4
1National Pharmaceutical University, Kharkov 61002 (Ukraine). 2Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkov 61002 (Ukraine). 3lnstitute of Microbiology and Immunology. I.I. Mechnikova of the National Academy of Medical Sciences, Kharkov 61002
(Ukraine).
4Asfendiyarov Kazakh National medical university, Almaty 050000, Republic of Kazakhstan.
SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY 4-ARYLSULPHONYL-DERIVATIVES 5-AMINOPYRAZOLES
Resume: A number of 4-arylsulfonyl-5-amino-3-alkylthiopyrazole derivatives have been synthesized in order to find antibacterial agents. As a direction of modification of the pyrazole system for enhancing antimicrobial activity, it is proposed to introduce into the basic structure sulfoaryl and arylacetamide moieties reinforced by the presence of a halogen atom. The results of microbiological screening confirmed the promise of the proposed strategy. Keywords: pyrazole, alkylation, aromatic compounds, antimicrobial substances.
УДК 615.451/457:615.014.50
А.Р. Тулегенова, А.Р. Шопабаева
Казахский Национальный Медицинский Университет им. Асфендиярова, Кафедра Фармацевтических дисциплин
ИСТОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ФАЛЬСИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В настоящей статье рассмотрена история возникновения фальсификации лекарственных средств. Фальсифицированные лекарственные средства наносят ущерб их потребителям и производителям, системе здравоохранения и государству в целом. Поэтому обеспечение качества, особенно основных (жизненно важных) лекарственных средств, имеет исключительное значение в деле эффективной реализации Национальной лекарственной политики и программ здравоохранения Казахстана.
Ключевые слова: фальсификация, лекарственные средства, качество, эффективность, история возникновения.
Здоровье — это главная и фундаментальная потребность любого общества. Лекарственные препараты существуют с единственной целью -удовлетворять данную потребность, «лечением и предотвращением болезней», предоставляя возможность восстановить, исправить и изменить физиологические функции с помощью диагноза. За последнее столетие, системы здравоохранения довольно быстро развились до уровня продвинутого медицинского лечения. Более того, масштаб нынешних систем здравоохранения не ограничивается только лекарственными
препаратами, но также включает в себя медицинское оборудование, а также диагностику и различные ее технологии. По мере необходимости, системы здравоохранения должны гарантировать поддержку населения медикаментами высших стандартов качества и безопасности. Напротив, те лекарственные средства, которые не соответствуют меркам качества, установленным органами здравоохранения по всему миру, представляют серьезный риск для пациентов. В особенности это касается фальсифицированных медицинских препаратов. Не добросовестные люди, занимаясь производством медицинских продуктов плохого качества или даже токсичного характера, продавая данную продукцию под видом лицензионного препарата, пытаются извлечь выгоду, подставив под удар здоровье людей. Одним из первых современных актов о лекарственных препаратах, затрагивающих вопрос контрафактных препаратов, является Федеральный
закон Соединенных Штатов Америки о Лекарственных средствах и Пищевых продуктах, 1906 г., который запрещал межгосударственную перевозку пищевых продуктов и лекарственных препаратов фальсифицированного либо неизвестного происхождения. До принятия правил о медикаментах, касающихся точной маркировки лекарственных средств, в особенности запатентованных препаратов, было легче осуществлять продажу
несанкционированных препаратов, не вызывая при этом подозрений либо сомнений, касательно качества данных препаратов, а также их эффективности и безопасности. Теперь же, наоборот - принимая во внимание принятое положение о лекарственных препаратах, наиболее продуктивным способом размещения несанкционированных медикаментов на легальном рынке, является предложение данных лекарственных средств, под маркой других препаратов, которые утверждены и лицензированы фармацевтическими компаниями. К сожалению, число фальсифицированных
медицинских препаратов на рынке значительно выросло за последние десять лет. Интернет рассматривается в качестве одного из основных источников сбыта фальсифицированных
медицинских препаратов, особенно в развитых странах. Контрафактные, фальшивые медикаменты могут быть причиной серьезных травм, недомоганий и даже смерти, следовательно - представляют серьезную угрозу безопасности пациента и его благосостоянию.
