CC BY
30УДК 547.56.77.458
В.А. ОСЯНИН, П.П. ПУРЫГИН, З.П. БЕЛОУСОВА, П.Е. КРАСНИКОВ СИНТЕЗ И ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЕ 4-(1Н-АЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)ФЕНОЛОВ
(Самарский государственный университет)
Предлагается метод получения 4-(1Н-азол-1-илметил)фенолов исходя из 4-гид-роксибензилового спирта или 4-ацетоксибензилбромида и азолов. Разработаны условия стереоспецифичного гликозилирования полученных фенолов пентаацетатом глюкозы в присутствии эфирата трехфтористого бора.
Производные К-бензилазолов обладают различными видами биологической активности, в том числе антигипертензивной [1], антигрибковой [2] и противоопухолевой [3]. С целью поиска новых физиологически активных веществ был получен ряд 4-(1#-азол-1-илметил)фенолов. При их гликозилировании можно ожидать повышения активности, расширения спектра биологического действия, а также значительного увеличения растворимости в воде [4].
Из соединений подобного рода ранее были описаны только 4-(1#-имидазол-1-илметил)- и 4-(1#-бензимидазол-1-илметил)фенолы [5]. Для получения 4-(1#-азол-1-илметил)фенолов было использовано два различных способа: сплавление 4-гидроксибензилового спирта с азолами (метод А) и взаимодействие азолов с 4-ацетоксибензилброми-дом в присутствии КаН в среде ДМФА (метод Б). В качестве азолов были взяты имидазол, 2-метилими-дазол, 1,2,4-триазол, бензотриазол и бензимидазол.
По способу А реакцию проводили без растворителя при 150-160 С в течение 20-30 мин. Окончание реакции определяли по прекращению выделения воды. Выходы целевых продуктов составили 55-78%. Предполагается [5], что в подобных процессах основным интермедиатом выступают метиленхиноны.
При использовании 4-ацетоксибензилбро-мида выходы составили 42-52%. Более низкие выходы и нестабильность исходного 4-ацетоксибен-зилбромида делают этот метод менее предпочтительным, однако, в случае высокоплавких или термически нестабильных соединений он имеет преимущество.
Полученные соединения представляют собой бесцветные термически стабильные кристаллические вещества практически нерастворимые в воде, плохо растворимые в спирте и ТГФ, однако они хорошо растворяются в разбавленных растворах щелочей и кислот, что обусловлено протеканием процессов солеобразования. В ИК-спектрах азолилметилфенолов в области 24803135 см-1 имеется очень широкая полоса валентных колебаний гидроксильной группы, ассоциированной водородными связями. В ПМР-спектрах протон ОН-группы проявляется в виде синглета в области 9,47-9,53 м. д., а протоны метиленового фрагмента в области 5,03-5,82 м. д.
В случае 1,2,4-триазола возможно образование продуктов N(1)- и К(4)-алкилирования [6]. В первом случае в ПМР-спектре протоны при атомах углерода триазольного остатка вследствие отсутствия симметрии должны проявляться в виде двух синглетов, тогда как во втором случае - в виде одного синглета. Для бензотриазола также возможно образование двух изомеров - продуктов алкилиро-вания по N(1) и N(2). Спектр ПМР позволяет однозначно установить место замещения. Ароматические протоны незамещенного бензотриазо-ла представляют собой АА'ХХ'-систему, проявляющуюся в виде двух симметричных относительно центра мультиплетов, каждый из которых состоит из 10 линий. Несимметричное замещение по положению 1 изменяет химические сдвиги близлежащих протонов и спектр превращается в несимметричный мультиплет сильносвязанной че-тырехспиновой системы. Замещение по положению 2 не нарушает симметрии и, следовательно, не изменяет спектр в области ароматических протонов [7]. Данные спектров ПМР свидетельствуют об алкилировании как 1,2,4-триазола, так и бензотриазола по первому атому азота.
Исследование фенилгликозидов, содержащих остаток азола, в отличие от самих фенолов, которые обычно более токсичны, представляет интерес при поиске новых средств для лечения сер-
дечно-сосудистых заболеваний. По сравнению с синтезом алифатических гликозидов синтез ароматических гликозидов обычно более трудная задача из-за более низкой нуклеофильности гидро-ксильной группы фенола по сравнению со спиртовой. Однако гидроксильная группа фенола может быть легко депротонирована с образованием более сильного нуклеофила. Так, хотя обычно и с низкими выходами, удается в ряде случаев получить О-гликозиды при обработке соответствующих фенолятов ацетобромсахарами в среде полярных растворителей [8]. Считается, что высокая в ряде случаев 1,2-транс-селективность при образовании арилгликозидов связана с содействием соседней группы во втором положении, а именно с образованием циклического ацилоксониевого иона [9]. Среди других методов получения арилгликопира-нозидов можно упомянуть сплавление полных ацетатов сахаров с фенолами в присутствии катализаторов кислотного типа (2пС12, Н^04, п-толуолсульфокислота и др.) [10], конденсация ацилгликозилгалогенидов с фенолами в присутствии солей серебра, ртути и других переходных металлов [9], взаимодействие О-гликозилтрихлор-ацетимидатов с фенолами в присутствии триме-тилсилилтрифторметансульфоната [11] и др. Однако в большинстве случаев помимо Р-аномера в той или иной степени образуется и а-аномер. На ряде примеров было показано [12], что при конденсации полных ацетатов сахаров с фенолами в присутствии эфирата трехфтористого бора образуется исключительно Р-аномер.
Реакцию гликозилирования проводили в среде дихлорметана при комнатной температуре с использованием эквимолярных количеств пента-ацетата глюкозы и замещенного фенола в присутствии кислоты Льюиса ВР3(С2Н5)20 в качестве катализатора. Среднее время реакции в 24 часа обычно достаточно для завершения превращения. После перекристаллизации получали аномерно чистые продукты с выходами 45-62%.
СН20Ас X——О 0А
ОАс I
N. <
N
I
-СН-
Для получения гликозидов с хорошими выходами следует применять избыток эфирата трехфтористого бора по сравнению с эквимоляр-ным количеством, что объясняется, по-видимому,
большим сродством ВР3(С2Н5)20 к пиридиниево-му атому азота гетероциклических остатков и образованием достаточно прочных координационных соединений, в которых катализатор теряет свою каталитическую активность.
Методами ТСХ и колоночной хроматографии установлено, что неочищенные гликози-ды загрязнены главным образом непрореагиро-вавшим пентаацетатом глюкозы, что объясняется связыванием части фенола с катализатором. Чистота полученных соединений доказана методом ТСХ, структура доказана методоми ИК и ЯМР спектроскопии. При гликозилировании исчезает протон гидроксильной группы фенола, находящийся в области 9,47-9,53 м. д. Все полученные гликозиды имеют Р-конфигурацию, что было установлено по данным спектров ПМР, в которых константа спин-спинового взаимодействия для протона гликозидного гидроксила составляет величину порядка 7,9-8,1 Гц. В ИК-спектрах тетра-ацетатов обнаруживается полоса валентных колебаний карбонильной группы при 1758-1765 см-1, а также полосы в области 1600-1632 см-1, характерные для ^замещенных азолов и отсутствует полоса поглощения 0Н-группы. В ИК-спектрах свободных гликозидов наблюдается широкая полоса в области 3300-3400 см-1, характерная для гидро-ксильных групп, ассоциированных водородными связями.
Дезацетилирование полученных тетрааце-тил-Р-Б-глюкопиранозидов проводили посредством обработки раствором метилата натрия в метаноле. Полученные гликозиды являются уже хорошо растворимыми в водных средах соединениями.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ИК-спектры сняты на спектрометре ИКС-29 (СССР) в таблетках КВг. Спектры ПМР снимали на приборе Вгцскег с рабочей частотой 400 МГц по 1Н в дейтеродиметилсульфоксиде, внутренний стандарт - ГМДС. 4-Ацетоксибензилбро-мид получали бромированием 4-крезилацетата N бромсукцинимидом.
Общая методика получения 4-(1Д-азол-1-илметил)фенолов Способ А. Эквимольную смесь азола и 4-гидроксибензилового спирта нагревали при 150-160С на металлической бане при энергичном перемешивании в течение 20-30 мин. Продукт реакции промывали холодным этиловым спиртом, а затем перекристаллизовывали из этанола или смеси этанол-ДМФА.
Способ Б. К 0,06 моль NaH (1,44 г) в 30 мл ДМФА при перемешивании на магнитной мешалке вносили 0,05 моль азола. После прекращения
R
СН
+
выделения водорода добавляли при 5°С раствор 11,45 г (0,05 моль) 4-ацетоксибензилбромида в 60 мл ДМФА в течение 15 мин. Перемешивали смесь 1 ч при комнатной температуре, затем выливали в 100 мл воды. Выделившийся осадок отделяли и перекристаллизовывали.
Общая методика гликозилирования фенолов Смешивали пента-О-ацетилглюкозу (1,95 г, 5 ммоль) и 5 ммоль соответствующего фенола с 15 мл безводного СН2С12. При энергичном перемешивании на магнитной мешалке добавляли БР3Б12О (1,88 мл, 15 ммоль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок отфильтровывали, а фильтрат промывали несколько раз 5% водным раствором Ка-НСО3, затем водой, высушивали Na2SO4 и упаривали в вакууме. Полученный продукт перекри-сталлизовывали из этанола. Общая методика дезацетилирования гликозидов К 1 г тетраацетата в 10 мл сухого метанола при перемешивании при комнатной температуре прибавляли 3 мл 0,1 н. раствора метилата натрия в метаноле. Смесь выдерживали 12 ч, а затем перемешивали со смолой амберлит 1Я-120 (Н+) до нейтральной реакции раствора. Смолу отфильтровывали, раствор упаривали в вакууме, остаток пере-кристаллизовывали из воды.
Данные ПМР (м. д.), ИК (см-1), выходы (%) и температуры плавления (°С) полученных соединений 4-(1Д-имидазол-1-илметил)фенол. 8Н: 5,03 с (2Н, СН2), 6,73 д (2Н, Наром-2), 6,87 д (1Н, Н-4), 7,10 д (2Н, Наром-3, ^3=8,4 Гц), 7,13 д (1Н, Н-5), 7,70 с (1Н, Н-2), 9,53 с (1Н, ОН); V: 2490-3135, 1612, 1592, 1500, 1425, 1355; выход 63% (А), 42% (Б); т. пл. 210° (лит. 211° [5]).
4-(1Д-бензимидазол-1-илметил)фенол. 8Н: 5,35 с (2Н, СН2), 6,71 д (2Н, Наром-2), 7,18 д (2Н, Наром-3, 123=8,4 Гц), 7,20 д, 7,22 д (2Н, Н-4,7), 7,53 дд, 7,63 дд (2Н, Н-5,6), 8,35 с (1Н, Н-2), 9,47 с (1Н, ОН); V: 2625-3120, 1630, 1520, 1395; выход 72% (А), 45% (Б); т. пл. 237°(лит. 237°[5]).
4-(2-метил-1Д-имидазол-1-илметил)фенол. 5и: 2,56 с (3Н, СН3), 5,07 с (2Н, СН2), 6,69 д (2Н, Нар0м-2), 6,85 д (1Н, Н-4), 7,10 д (1Н, Н-5), 7,14 д (2Н, Наром-3, 123=8,4 Гц), 9,52 с (1Н, ОН); V: 24803090, 1618, 1600, 1503, 1428, 1354; выход 55% (А), 49% (Б); т. пл. 194°.
4-(1Д-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)фенол. 5и: 5,82 с (2Н, СН2), 6,73 д (2Н, Наром.-2), 7,22 д (2Н, Наром-3, 123=8,4 Гц), 7,37-7,51 м (2Н, Н-5,6), 7,82 д, 8,03 д (2Н, Н-4,7), 9,53 с (1Н, ОН); V: 3135, 1632, 1603, 1515, 1390; выход 69% (А), 50% (Б); т. пл. 170°.
4-(1Я-1,2,4-триазол-1-илметил)фенол. 5Н:
5,27 с (2Н, СН2), 6,75 д (2Н, Наром-2), 7,14 д (2Н, Наром-3, 123=8,4 Гц), 7,95 с (1Н, Н-3), 8,56 с (1Н, Н-5), 9,50 с (1Н, ОН); V: 3118, 1630, 1615, 1528, 1380; выход 78% (А), 52% (Б); т. пл. 145°.
4-(1Д-имидазол-1-илметил)фенил-2,3,4,6-тет-ра-О-ацетил-в-Б-глюкопиранозид. 5Н: 1,97 с, 1,98 с, 1,99 с, 2,01 с (12Н, СН3СОО), 4,07 м (1Н, Н-5'), 4,13-4,20 м (2Н, Н-6'), 5,07-5,42 м (3Н, Н-2'/4'), 5,10 д (1Н, Н-1', 112=7,9 Гц), 5,15 с (2Н, СН2), 6,82 д (2Н, Наром-2), 6,91 д (1Н, Н-4), 7,15 д (2Н, Наром -3, 123=8,4 Гц), 7,18 д (1Н, Н-5), 7,72 с (1Н, Н-2); V: 2958, 1762, 1615, 1590, 1505, 1427, 1358; выход 67%; т. пл. 163°.
4-(1Д-бензимидазол-1-илметил)фенил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-Б-глюкопиранозид. 5Н: 1,96 с, 1,97 с, 1,99 с, 2,00 с (12Н, СН3СОО), 4,05 м (1Н, Н-5'), 4,16-4,22 м (2Н, Н-6'), 5,01-5,52 м (3Н, Н-2'/4'), 5,04 д (1Н, Н-1', 1x2=8,1 Гц), 5,45 с (2Н, СН2), 6,97 д (2Н, Наром.-2), 7,19 м (2Н, Н-5,6), 7,32 д (2Н, Н, ром-3, 123=8,4 Гц), 7,52 д, 7,66 д (2Н, Н-4,7), 8,25 с (1Н, Н-2); V: 3005, 2970, 1765, 1632, 1515, 1392; выход 75%; т. пл. 153-154°.
4-(2-метил-1Д-имидазол-1-илметил)фенил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-Б-глюкопиранозид. 5Н: 1,96 с, 1,97 с, 1,98 с, 1,99 с (12Н, СН3СОО), 2,58 с (3Н,СН3), 4,07 м (1Н, Н-5'), 4,12-4,18 м (2Н, Н-6'), 4,98-5,48 м (3Н, Н-2'/4'), 5,07 д (1Н, Н-1', 1:2=8,0 Гц), 5,12 с (2Н, СН2), 6,72 д (2Н, Наром-2), 6,86 д (1Н, Н-4), 7,11 д (1Н,Н-5), 7,16 д (2Н, Наром-3, 123=8,4 Гц); V: 2966, 1762, 1617, 1598, 1508, 1425, 1378; выход 71%; т. пл. 161-162°(из этилацетата).
4-(1Д-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)фенил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-Б-глюкопиранозид. 5Н: 1,95 с, 1,96 с, 1,98 с, 2,00 с (12Н, СН3СОО), 4,04 м (1Н, Н-5'), 4,15-4,18 м (2Н, Н-6'), 5,00-5,51 м (3Н, Н-2'/4'), 5,04 д (1Н, Н-1', 112=8,1 Гц), 5,92 с (2Н, СН2), 6,97 д (2Н, Наром-2), 7,34 д (2Н, Наром -3, 123=8,8 Гц), 7,39-7,52 м (2Н, Н-5,6), 7,84 д, 8,04 д (2Н, Н-4,7); V: 1758, 1600, 1512, 1387; выход 78%; т. пл. 165166°.
4-(1Д-1,2,4-триазол-1-илметил)фенил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-Б-глюкопиранозид. 5Н: 1,96 с, 1,97 с, 1,99 с, 2,00 с (12Н, СН3СОО), 4,07 м (1Н, Н-5'), 4,14-4,21 м (2Н, Н-6'), 5,00-5,48 м (3Н, Н-2'/4'), 5,07 д (1Н, Н-1', 1!2=7,9 Гц), 5,29 с (2Н, СН2), 6,78 д (2Н, Наром-2), 7,18 д (2Н, Наром-3, 123=8,4 Гц), 7,95 с (1Н, Н-3), 8,60 с (1Н, Н-5); V: 2972, 1762, 1635, 1618, 1525; выход 62%; т. пл. 148°.
4-(1Д-имидазол-1-илметил)фенил-в-Б-глю-копиранозид. 5Н: 3,21-3,62 м (6Н, Н-2'/6'), 4,29 м (1Н, ОН), 4,84 д (1Н, Н-1', Т 12=7,3 Гц), 4,92 м (3Н, ОН), 5,21 с (2Н, СН2), 6,89 д (2Н, Наром -2), 6,94 д (1Н, Н-4), 7,18 д (2Н, Наром-3, Т23=8,4 Гц), 7,19 д
(1Н, Н-5), 7,71 с (1Н, Н-2); V: 3345, 1628, 1513, 1395; выход 84%; сироп.
4-(1И-бензимидазол-1-илметил)фенил-Р^-глюкопиранозид. 5Н: 3,23-3,67 м (6Н, Н-2'/6'), 4,50 т (1Н, 0Н), 4,82 д (1Н, Н-1', 112=7,2 Гц), 4,98-5,25 д (3Н, 0Н), 5,42 с (2Н, СН2), 6,99 д (2Н, Нар0м.-2), 7,19 м (2Н, Н-5,6), 7,27 д (2Н, Наром.-3, 123=8,8 Гц), 7,52 д, 7,65 д (2Н, Н-4,7), 8,36 с (1Н, Н-2); V: 3345, 1628, 1513, 1395; выход 88%; т. пл. 219-220°.
4-(2-метил-1И-имидазол-1-илметил)фенил-Р-D-глюкопиранозид. 5Н: 2,61 с (3Н, СН3), 3,21-3,65 м (6Н, Н-2'/6'), 4,34 м (1Н, 0Н), 4,81 д (1Н, Н-1', 1:2=7,1 Гц), 4,89 м (3Н, 0Н), 5,20 с (2Н, СН2), 6,78 д (2Н, Нром-2), 6,89 д (1Н, Н-4), 7,09 д (1Н, Н-5), 7,21 д (2Н, Нром-3, J23=8,4 Гц); V: 3345, 1628, 1513, 1395; выход 85%; сироп.
4-(1И-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)фенил-Р-D-глюкопиранозид. 5Н: 3,10-3,67 м (6Н, Н-2'/6'), 4,20-4,65 уш. с. (1Н, 0Н), 4,83 д (1Н, Н-1', 112=7,2 Гц), 4,85-5,45 уш. с. (3Н, 0Н), 5,89 с (2Н, СН2), 7,00 д (2Н, Наром -2), 7,31 д (2Н, Наром.-3, 123=8,8 Гц), 7,39-7,50 м (2Н, Н-5,6), 7,84 д, 8,04 д (2Н, Н-4,7); V (моногидрат): 3385, 2882, 1619, 1514; выход 79%; т. пл. 118° (моногидрат), 203-204°.
4-(1И-1,2,4-триазол-1-илметил)фенил-Р^-глюкопиранозид. 5Н: 3,12-3,62 м (6Н, Н-2'/6'), 4,25 м (1Н, 0Н), 4,88 д (1Н, Н-1', 1x2=7,3 Гц), 4,92-5,39 м (3Н, 0Н), 5,31 с (2Н, СН2), 6,77 д (2Н, Наром.-2),
Кафедра органической химии
7,20 д (2H, Наром.-3, J23=8,4 Гц), 7,97 c (1H, H-3), 8,58 с (1Н, Н-5); v: 3345, 1628, 1513, 1395; выход 80%; сироп.
ЛИТЕРАТУРА
1. Carini D.J. et al. J. Med. Chem. 1991. Vol. 34. № 8. P. 2525-2547.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2001. Ч. 2. С. 358 - 362.
3. Borgne M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. №
9. P. 333-336.
4. Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П.
Здравоохранение Башкортостана. 2002. №2. С. 126.
5. Wakselman M. et al. Bull. Soc. chim. France. 1973. № 3. P. 1179-1183.
6. Bulger P.G. et al. Tetrahedron Letters. 2000. Vol. 41. P. 1297-1301.
7. Яворский А.Э. и др. Химия гетероцикл. соединений. 1988. № 2. С. 198-202.
8. Хиля В.П., Пивоваренко В.Г., Бабичев Ф.С. Укр. хим. ж. 1986. Т. 52. № 2. С. 187-192.
9. Бочков А.Ф., Афанасьев В.А., Заиков Г.Е. Образование и расщепление гликозидных связей. М.: Наука. 1978. С. 25-26.
10. Соколов В.М. и др. Ж. общей химии. 1980. Т. 50. Вып. 6. С. 1401-1405.
11. Mahling J.-A., Schmidt R.R. Synthesis. 1993. P. 325328.
12. Smiths E. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. P. 2873-2877.
УДК 66.095.253.7
Э.Р. МУСТАКИМОВ, Э.В. ЧИРКУНОВ, Х.Э. ХАРЛАМПИДИ
РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ МОДИФИЦИРОВАННЫХ БЕНТОНИТОВ В РЕАКЦИЯХ
АЛКИЛИРОВАНИЯ БЕНЗОЛА ВЫСШИМИ а-ОЛЕФИНАМИ
(Казанский государственный технологический университет, Казань)
Изучено влияние каталитических систем на основе И/ЫНз-формы природной бентонитовой глины, модифицированной ионами различных металлов (Ве, Sr, Сй, Са, 2п, Ва, Mg, Со, Ый/Са, Ьа/Са, Ый/Са/Со, Ый/Со, Ьа/Са/Со) на алкилирование бензола высшими а-олефинами СпИ2п (п = 8,10, 12, 14, 16, 18, 20).
Показано, что максимальный выход додецилбензола достигается при модификации глины солями лантана и неодима в сочетании с катионами кальция и кобальта.
В настоящее время при алкилировании ароматических углеводородов (АРУ), в частности бензола, олефинами преобладающее значение имеет хлорид алюминия, который отличается наибольшей активностью из всех доступных апротон-
ных кислот [1]. Созданы также сверхактивные катализаторы, состоящие из смесей солей металлов переменной валентности с хлоридом алюминия [2]. Однако катализаторы (КТ) на основе А1С13 имеют ряд существенных недостатков - слож-
