CC BY
18
УДК 547.914.2;547.789;543.426 DOI: 10.17122/bcj-2018-2-24-27
Р. М. Султанова (д.х.н., проф.) Л. Ф. Билалова (магистрант) 2, А. Ф. Мухаметьянова (асп.) 1
СИНТЕЗ И ФЛУОРЕСЦЕНЦИЯ НОВОГО ТИАЗОЛИЛПРОИЗВОДНОГО МАЛЕОПИМАРОВОЙ
КИСЛОТЫ
1 Уфимский Институт химии Уфимского Федерального исследовательского центра РАН, лаборатория биоорганической химии и катализа 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71; e-mail: [email protected] 2 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра общей, аналитической и прикладной химии 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347)2420854
R. M. Sultanova L. F. Bilalova 2, A. F. Mukhamet'yanova 1
SYNTHESIS AND FLUORESCENCE OF NEW TYAZOLYL DERIVATIVES MALEOPHYMIC ACID
1 Ufa Institute of Chemistry RAS 71, Prospekt Oktyabrya Str, 450054, Ufa, Russia; e-mail: [email protected] 2 Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str., 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2420854
На основе химических трансформаций малеопи-маровой кислоты — аддукта диенового синтеза левопимаровой кислоты с малеиновым ангидридом, в три стадии получен а-бромкетон. Конденсацией полученного а-бромкетона с тиоаце-тамидом по Ганчу синтезирован новый не описанный в литературе 1,3-тиазол, содержащий дитерпеновый фрагмент. Структура полученного соединения доказана совокупностью физико-химических методов анализа. Показано, что новое тиазольное производное проявляет флуоресцентные свойства и является перспективным для исследования оптических свойств и биологической активности.
Ключевые слова: а-галогенкетоны; а-диазо-кетон; малеопимаровая кислота; реакция Ганча; тиазолы; тиоацетамид; флуоресценция; электронные спектры поглощения.
Работа выполнена по теме «Синтез биологически активных гетероциклических и терпеноидных соединений», проект № АААА-А17-117011910025-6 госзадания УфИХ УФИЦ РАН.
Based on chemical transformations of maleopimaric acid, a diene synthesis adduct of levopimaric acid with maleic anhydride, a-bromoketone was obtained in three stages. Condensation of the resulting a-bromoketone with thioacetamide according to Hantzsch a new 1,3-thiazole, not described in the literature, containing a diterpene fragment, was synthesized. The structure of the obtained compound is proved by a combination of physicochemical methods of analysis. It is shown that the new thiazole derivative exhibits fluorescent properties and is promising for the study of optical properties and biological activity.
Key words: a-diazoketone; a-halogen ketones; electronic absorption spectra; Hantzsch reaction; florescence; maleopimaric acid; thiazoles; thioacetamide.
The work was done on the theme of the government task «Synthesis of biologically active heterocyclic and terpenoid compounds», project No. AAAA-A17-117011910025-6 UIC UFRS RAS.
Тиазолы и их производные являются важными гетероциклическими флуорофорами. Они часто входят в состав соединений, обладающих выраженными фотофизическими свойствами *'2. Тиазол является ключевым гетеро-
Дата поступления 02.04.18
циклом люцефирина — светоизлучающего биологического пигмента, обнаруженного в организмах светлячков , а также цианинового красителя тиазол а оранжевого, который используется в качестве ДНК-маркера в биологических исследованиях. Поэтому поиск и изучение но-
вых производных этого гетероцикла представляет несомненный интерес для получения новых флуорофоров и исследования их оптических свойств.
Удобным методом конструирования тиа-зольного цикла является реакция Ганча, в основе которой лежит взаимодействие галоген-карбонильных соединений с тиоамидами.
В настоящей работе мы ввели тиазольный цикл в молекулу малеопимаровой кислоты (МПК) с целью усиления или изменения биологических свойств и исследовали оптические свойства нового тиазольного производного.
Малеопимаровую кислоту (МПК) 1, получали диеновым синтезом из сосновой живицы Ртш Б11юв$Ьт1$, содержащей ~30% левопи-маровой кислоты, и малеинового ангидрида по методу 4. Далее обработкой избытком хлористого тионила в сухом бензоле МПК 1 была переведена в хлорангидрид 2 с количественным выходом 5. Последующее взаимодействие 2 с диазометаном в безводном хлористом метилене привело к образованию а-диазокетона 3, который был превращен в а-бромкетон 4 действием НВг (схема 1).
Полученный бромкетон был использован для получения тиазола 5 по реакции Ганча 6 (схема 2), которая протекает при нагревании в изопропаноле, в результате чего целевой продукт 5 образуется с количественным выходом.
Строение полученного тиазола 5, содержащего дитерпеновый фрагмент, подтверждено методами ИК-спектроскопии, масс-спектро-метрии и спектроскопии ЯМР 1Н, 13С. В ИК-
спектре отсутствует полоса поглощения группы С=0 (1717 см-1) и наблюдается характеристичная полоса поглощения группы С=К в области 1610 см-1. В масс-спектре ХИАД тиазола 5 наблюдается интенсивный пик [М+1]+ (т/г 454). В спектре ЯМР 13С характерные сигналы углеродных атомов С(2), С(4) и С(5) тиазоль-ного цикла проявляются в слабом поле при 168.74, 162.11 и 115.31 м.д. соответственно.
Тиазолы, содержащие дитерпеновый фрагмент, могут оказаться интересными люми-несцирующими соединениями, в связи с чем было проведено первичное изучение электронных спектров поглощения и флуоресценции раствора полученного тиазола 5 в ДМС0.
На рис. 1 приведен спектр ФЛ полученного соединения 5, которое, как выяснилось, излучает в широкой спектральной области 280— 600 нм с максимумами Хвт = 356, 414 и 436 нм, характерными для тиазолов, что удовлетворительно коррелирует с данными работы 7.
Таким образом, на основе химических трансформаций малеопимаровой кислоты по карбоксильной группе предложен удобный метод синтеза тиазолов, содержащих дитерпеновый фрагмент — новых флуорофоров. На примере тиазолилпроизводного МПК показана перспективность исследования как оптических свойств так и биологической активности подобных соединений.
о
.о
О а
ОН
1
С1
О Ь
о
СНЫ,
о
о
СН2Вг
о
Схема 1. Реагенты и условия: а: 8ОС12, С6Н6, 20-23 °С, 10 ч; Ь: СН2С12, СН2М2, -5-0 °С; с: СН2С12, 20-23 °С.
о
СН2Вг
+ Н,Ы СНз
о
Схема 2
с
Б
4
0,12
Рис. 1.
Экспериментальная часть
В работе использовалось оборудование Центра коллективного пользования «Химия» УфИХ РАН. Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре высокого разрешения Bruker Avance III 500 [рабочие частоты 500 МГц (1Н), 125.76 МГц (13С)] в CDC13, внутренний стандарт — ТМС. ИК спектры записывали на приборе IR Prestige-21 (Fourier Transform Spectrophotometer — Shimadzu) в таблетках с KBr или в чистом виде. Масс спектры записаны на масс спектрометре «Shimadzu LCMS 2010 EV» в режиме ХИАД. Элементный анализ выполнен на С, H, N, S-анализаторе «EURO EA 3000». Контроль методом ТСХ проводили на SiO2 марки Sorbfil (Россия).
Электронные спектры поглощения регистрировали на спектрофотометре «Shimadzu UV-1800» в области 265—600 нм в кварцевых кюветах толщиной l = 1 см. Концентрация раствора тиазола 5 в ДМСО составляла 1-10-5 моль л-1. Скорректированные спектры флуоресценции (ФЛ) регистрировали на спектрофлуориметре «СМ-2203» в кварцевой кювете (l = 1 см) при длине волны возбуждающего света
^^ex 2 6 5
нм. Спектры ФЛ записаны в интервале длин волн эмиссии Xem = 280—600 нм с разрешением 2 нм.
Малеопимаровую кислоту 1 хлорангидрид МПК 2 5 получали по описанным методикам.
6-(диазоацетил)-12-изопропил-6,9а-ди-метилдодекагидро-1#-3Ь, 11- этенофенант-ро[1,2-с]фуран -1,3(3а#)-дион (3). К 180 мл эфирного раствора диазометана (из 18 г N-нит-розо-^метилмочевины) прикапывали в течение 1 ч при постоянном перемешивании и тем-
пературе -5 °С раствор 3.925 г (0.06 моль) хло-рангидрида МПК в 20 мл хлористого метилена, Затем реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный диазокетон 3 перекристаллизовали из петролейного эфира.
Выход (89%). 1Н ЯМР спектр (СБС13), 5, ррт: 0.60 8 (3Н, С17Н3), 1.00 а (3Н, С15Н3, 3 = 6.9 Нг), 0.96 а (3Н, С16Н3, ] = 6.4 Нг), 1.17 8 (3Н, С18Н3), 1.21-1.91 т (12Н, 4-Н,5-Н, 7-Н, 8-Н, 9-Н, 10-Н), 2.26 квинт (1Н, 5а-Н, 3 = 6.7 Нг), 2.54 а^ (1Н, 9Ь-Н, 3 = 3.0, 13.8 Нг), 2.73 а (1Н, 3а-Н, 3 = 8.7 Нг), 3.09 а а. (1Н, 11-Н, 3 = 8.6, 3.0 Нг), 3.98 а (1Н, 11а-Н, 3 = 9 Нг), 5.29 8 (1Н, 13-Н), 5.3 8 (1Н, СНК2). 13С ЯМР спектр (СЭС13), 5С, ррт: 15.23 (С17), 16.67 (С18), 17.05 (С8), 19.91 (С16), 20.52 (С15), 21.10 (С5), 27.19 (С10), 32.70 (С14), 34.61 (С4), 35.54 (С11), 36.64 (С7), 37.83 (С9а), 37.94 (С9), 40.35 (С3Ь), 45.59 (С11а), 48.50 (С5а), 49.36 (С6), 53.04 (С3а), 53.25 (С9Ь), 53.53 (С20), 125.14 (С13), 148.03 (С12), 170.90 (С1), 172.74 (С3), 201.92 (С19).
ИК спектр (КВг, V, ст-1): 2104 (С=К=Ю, 1843 ((СО)2О), 1778 (СО), 1622 (СОСН№>), 1459 (С=С). Найдено, %: С 70.77; Н 7.65; К, 6.23. С25Н32К2О4. Вычислено, %: С, 70.73; Н, 7.60; К, 6.60.
6-(бромацетил)-12-изопропил-6,9а-диме-тилдодекагидро-1^-3Ь,11-этенофенант-ро[1,2-с]фуран-1,3(3а#)-дион (4). К раствору 1 ммоля диазокетона 3 в 10 мл СН2С12 при перемешивании прибавляли 1 мл 48%-ного водного раствора НВг. После окончания выделения газа раствор перемешивали 1 ч, затем
органический слой отделяли, промывали 5%-ным раствором соды и сушили над MgSO4. После отгонки растворителя сырой продукт промыли диэтиловым эфиром.
Выход (80%).т.пл 162 оС. 1H ЯМР спектр (CDCl3), 5, ppm: 0.60 s (3H, C17H3), 1.00 d (3H, C15H3, J = 6.9 Hz), 0.96 d (3H, C16H3, J = 6.4 Hz), 1.17 s (3H, C18H3), 1.21-1.91 m ( 12H, 4-H,5-H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H), 2.26 квинт (1H, 5а-^ J = 6.7 Hz), 2.54 d.t (1H, 9b-H, J = 3.0, 13.8 Hz), 2.73 d (1H, 3a-H, J = 8.7 Hz), 3.09 d d. (1H, 11-H, J = 8.6, 3.0 Hz), 3.98 d (1H, 11a-H, J = 9 Hz), 4.16 к (2H, 20-H), 5.53 s (1H, 13-H). 13C ЯМР спектр (CDC13), Se, ppm: 15.66 (C17), 16.3 (C18), 16.79 (C8), 19.91 (C16), 20.53 (C15), 21.71 (C5), 27.17 (C10), 32.19 (C20), 32.71 (C14), 34.60 (C4), 35.57 (C11), 36.33 (C7), 37.72 (Оа), 40.33 (C3b), 45.59 (C11a), 48.52 (C5a), 52.63 (C6), 52.96 (C3a), 53.25 (C9b), 125.04 (C13), 148.16 (C12), 170.91 (C1), 172.68 (C3), 206.75 (C19). Масс-спектр (ХИ), m/z: 478 [М +H]+, (вычислено m/z: 477 для C25H33BrO4).
12-изопропил-6,9а-диметил-6-(2-метил1-1,3-тиазол-4-ил)додекагидро-1^-3Ь,11-эте-нофенантро[1,2-е]фуран-1,3(3а#)-дион (5).
Литература
1. Tauscher E., Weib D., Beckert R., Fabian J., Assumpcao A., Gorls H. Classical heterocycles with surprising properties: the 4-hydroxy-1,3-thiazoles // Tetrahedron Letters.— 2011.- V.52, Pp.2292-2294.
2. Stippich K., Weiss D., Guether A., Beckert R., Gorls H. Novel Luminescence Dyes And Ligands Based On 4-Hydroxythiazole // Journal of Sulfur Chemistry.- 2009.- V.30.- Pp.109-118.
3. Tauscher E., Calderon-Ortiz L., Weib D., Beckert R., Gorls H. Bis(4-hydroxythiazoles): Novel Functional and Switchable Fluorophores // Synthesis.- 2011.- No.14.- Pp.2334-2339.
4. Herz W., Blackstone R. C., Nair M. G. Resin acids. XI. Configuration and transformations of the levopimaric acid-p-benzoquinone adduct // J. Org. Chem.- 1967- V.32, Iss.10.- Pp.2992-2998.
5. Koroleva E. V., Gusak K. N., Ignatovich Zh. V., Ermolinskaya A. L., Bei M. P., Yuvchenko A.P. Synthesis of maleopimaric and citraconopimaric acidsN-[3-(pyrimidin-2-yl)aryl]amides // Rus. J. Org. Chem.- 2012.- V.48, Iss.8.- Pp.1121-1125.
6. Metzger J. V. Comprehensive Heterocyclic Chemistry (ed. A. R. Katritzky and C. W. Rees).- Oxford: Pergamon, 1984.- V.6.- P.236.
7. Karabaeva L. K., Platonova I. A., Zavarzin I. V., Luiksaar S. I., Yarovenko V. N., Nabatov B. V., Krayushkin M. M., Barachevski V. A. Synthesis, photochromic and fluorescent properties of hybrid compounds of fulgimides and benzothiazolyl-thienothiophene // Chem. Heterocycl. Compd. Chem. Heterocycl. Compd.- 2011.- V.47, №2.-Pp. 229-236.
Тиоацетамид 0.075 г (1 ммоль) растворяли при нагревании в 10 мл PriOH, добавляли
0.527.г 1 ммоль бромкетона 4 в 10 мл бензола. Раствор кипятили 1 ч и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровали и промыли бензолом.
Выход (75%). т.пл 263 °С. *H ЯМР спектр (DMSO-d6), 5, ppm: 0.60 s (3H, C17H3), 1.00 d (3H, C15H3, J = 6.9 Hz), 0.96 d (3H, C16H3, J = 6.4 Hz), 1.17 s (3H, C18H3), 1.21-1.91 m (12H, 4-H,5-H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H), 2.26 квинт (1H, 5а-^ J = 6.7 Hz), 2.54 d.t (1H, 9b-H, J = 3.0, 13.8 Hz), 2.70 s (3H, C6H3), 2.73 d (1H, 3a-H, J = 8.7 Hz), 3.09 d d. (1H, 11-H, J = 8.6, 3.0 Hz), 3.98 d (1H, 11a-H, J = 9 Hz), 4.36 с (2H, 20-H), 5.52 s (1H, 13-H), 7.20 s (1H, C5H). 13C ЯМР спектр (DMSO-d6), Sc, ppm: 15.82 (C6), 17.60 (C8'), 18.19 (C17'), 19.15 (C18'), 19.95 (C5'), 20.38 (C16'), 20.84 (C15'), 27.12 (C10'), 32.63 (C14'), 34.75 (C4'), 35.60 (C11'), 37.76 (C9'), 39.22 (C7'), 41.60 (C3b'), 45.88 (C11a'), 50.91 (C5a'), 51.95 (C6), 52.75 (C3a), 53.25 (C9b'), 115.31 (C5), 125.47 (C13'), 147.83 (C12'), 162.11 (C4), 168.74 (C2), 172.38 (C1'), 174.07 (C3'). Масс-спектр (ХИ), m/z: 454 [М + H]+, (вычислено m/z: 453 для C27H35NO3S).
References
1. Tauscher E., Weib D., Beckert R., Fabian J., Assumpcao A., Gorls H. [Classical heterocycles with surprising properties: the 4-hydroxy-1,3-thiazoles]. Tetrahedron Letters, 2011, vol.52, pp.2292-2294.
2. Stippich K., Weiss D., Guether A., Beckert R., Gorls H. [Novel Luminescence Dyes And Ligands Based On 4-Hydroxythiazole]. Journal Of Sulfur Chemistry, 2009, vol.30, pp.109-118.
3. Tauscher E., Calderon-Ortiz L., Weib D., Beckert R., Gorls H. [Bis(4-hydroxythiazoles): Novel Functional and Switchable Fluorophores]. Synthesis, 2011, no.14, pp.2334-2339.
4. Herz W., Blackstone R. C., Nair M. G. [Resin acids. XI. Configuration and transformations of the levopimaric acid-p-benzoquinone adduct]. J. Org. Chem., 1967, vol.32, iss.10, pp.2992-2998.
5. Koroleva E. V., Gusak K. N., Ignatovich Zh. V., Ermolinskaya A. L., Bei M. P., Yuvchenko A.P. [Synthesis of maleopimaric and citraconopimaric acidsN-[3-(pyrimidin-2-yl)aryl]amides]. Rus. J. Org. Chem., 2012, vol.48, iss.8, pp.1121-1125.
6. Metzger J. V. [Comprehensive Heterocyclic Chemistry], ed. A. R. Katritzky and C. W. Rees. Oxford, Pergamon Publ., 1984, vol.6, p.236.
7. Karabaeva L. K., Platonova I. A., Zavarzin I. V., Luiksaar S. I., Yarovenko V. N., Nabatov B. V., Krayushkin M. M., Barachevski V. A. [Synthesis, photochromic and fluorescent properties of hybrid compounds of fulgimides and benzothiazolylthie-nothiophene]. Chem. Heterocycl. Compd. Chem. Heterocycl. Compd., 2011, vol.47, no.2, pp. 229236.
