Синтез гетероциклических структур на основе 4,6-диметил-пиримидил-2-гидразина Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.556.9+547.853.3

Н.В.ГУСАКОВА, Х. С. ШИХАЛИЕВ, А.С.ШЕСТАКОВ

СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СТРУКТУР НА ОСНОВЕ 4,6-ДИМЕТИЛПИРИМИДИЛ-2-ГИДРАЗИНА

(Воронежский государственный университет)

Взаимодействием 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина с различными циклизую-щими агентами был получен ряд гетероциклических структур.

Замещенные гидразины можно использовать в синтезе различных азотсодержащих гетероциклических соединений, таких как пиразолы, пи-разолины, индолы, триазолы, триазины, пиридази-ны, обладающих целым комплексом практически важных свойств [1]. При этом использование в качестве синтона 4,6-диметилпиримидил-2-гидра-зина I ограничено единичными литературными ссылками. Однако пиримидиновый цикл встречается во многих лекарственных средствах с широким спектром физиологического действия [2]. В связи с этим нами изучена возможность синтеза различных азагетероциклов на основе 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина I.

В литературе [3] есть данные, что конденсации гидразинов с малеиновыми ангидридами приводят к образованию пиридазиновых колец, хотя в зависимости от условий реакции могут получаться побочные продукты вплоть до линейных производных N-малеинимида. Изучение взаимодействия 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина I с малеиновым ангидридом показало, что единственным продуктом реакции стал замещенный N-малеинимид II вместо ожидаемого пиридазина IIa. Реакция проводилась в абсолютном диоксане при кипячении.

N

X +

N nh

NH,

N H

II

О

При исследовании реакции гидразина с производными ацетоуксусного эфира найдено, что их кипячение в диоксане или диметилформамиде позволяет, минуя выделение промежуточных ин-термедиатов, осуществить синтез целевых пиразо-линов в одну стадию. Ранее [4] подобная гетеро-циклизация проводилась методом циклизации гидразона, получаемого взаимодействием 4,6-диметипиримидил-2-гидразина с ацетоуксусным эфиром, в ортоформиате в присутствии толуол-сульфокислоты, Полученные нами пиразолины 111а-с могут существовать еще в одной таутомер-ной форме, в виде гидроксипиразолов III'а-с:

O R

ААо

nh2

,NH

hn o^r

JT N

N~N IIIa-c

n=<

n-n

HO'

К = -СН3(Ша) , -С6Н5(ШЬ) , -СН2СООСН3(Шс)

В литературе [5] имеются сведения, что при взаимодействии гидразинов с реагентами, содержащими, помимо ненасыщенной функции, цианогруппу возможно образование аминопиразо-лов. При изучении реакции гетероциклизации 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина с этил-2-циано-3-этокси-2-пропеноатом был выделен только амино-пиразол IV, образование альтернативных продуктов не наблюдалось. Вероятно, реакция протекает через стадию образования соответствующего ин-термедиата ^а, дальнейшая циклизация которого протекает через таутамерную форму ^Ь.

N

'N OEt O

-stL

'N NH I

NH,

. ,N.

N N H

IVa!t .

N N ^ H

IVb

N

'An-

N

jl h

N N-N

При исследовании взаимодействия 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина I с этоксиметилен-тиобарбитуровой кислотой установлено, что его результатом стало образование конденсированного пиразола. В этом случае реакция, вероятно, проходит через стадию образования соответствующего гидразона V, но данный интермедиат нами выделен не был. Полученный пиразол может существовать в двух таутомерных формах Vа и "УЪ (схема 1).

Нами разработан также вариант трехком-понентной реакции гетероциклизации с участием 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина I, димедона и бензальдегида. В этом случае через промежуточный енаминон образуется конденсированная система гексагидроиндазолона VI (схема 2).

Ш'а-с

H.N

O

O

O

O

Схема 2.

Все синтезированные гетероциклические структуры 11-У1 представляют собой белые или желтоватые кристаллические вещества. Основная часть их хорошо растворима в спиртах и диоксане, хуже - в хлороформе и ацетоне. Их выходы, данные элементного анализа и характеристики приведены в табл. 1.

Таблица 1.

Выходы и характеристики синтезированных соединений 11-У1.

Строение всех синтезированных гетеро-циклов 11-У1 доказано методом ПМР-спектроско-пии (табл. 2).

Таблица 2.

Данные ЯМР 1Н спектроскопии синтезированных соединений II-VI.

Соединение Химический сдвиг, 5 м.д.

II 2,28(6Н-СНзпиримид), 6,23-6,31 и 6,52-6,61(2Н- ^^-Н-ангидрХ ^^Ш^пиримидХ 8,98(1И-NH-пиримид)

111а 2,55(6И-СИ3пиримид), 2,7-2,85(3H-CH3), 5,9(1И- СИпиримид), 7,20(1И-СИпиразол), 12,35(1И-ОИ)

IIIb 2,53(6И-СИ3пиримид), 5,75(Ш-СИпиримидХ 7,3(5H-Ph), 7,9(1И-СИпиразол), 12,2(1И-ОИ)

IIIc 2,52(6И-СИ3пиримид), 3,52-3,6(2И-СИ2), 3,65-3,8(3H-OCH3) 5,52(1И-СИпиримид), 7,14(1Н-СИпиразол), 12,3(1И-ОИ)

IV 1,29-1,41 (3И-СИ3этил), 2,52(6И-СИ3пиримид), 4,19-4,31(2И-СИ2этил), 7,1(1И-СИпиримид), 7,43-7,62(2H-NH2), 7,65(1И-СИпи„азол)

V 2,25-2,52(8И: 6И-СИ3пириид,2И-СИ2цикл), 3,65(1И-СИцИКл), 6,55(1Н-СНпиримид), 8,15(1И-СИ=N), 11,72(1H-SH),

VI 1,12-1,18(6И-2СИ3димедон), 2,31-2,39(10Н:6Н- 2СИ3пиримидин ,4И-2СИ2димедон), 5,72(1И-СИ-Ar), 6,98-7,26(6И:1И-СИпиримид,5И-СИаром)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Контроль за ходом реакции и индивидуальностью полученных веществ осуществляли методом ТСХ на пластинах Merck UV-254, элюенты - индивидуальные растворители (четыреххлористый углерод, хлороформ, ацетон, метанол) и их смеси в различных соотношениях. Спектры ЯМР 'И сняты на приборе Bruker AC-300 (300 МГц) в ДМСО-de или ДМСО-de + СС14 относительно тетраметилсилана.

4,6-Диметилпиримидил-2-гидразин (I). 1 моль 4,6-диметилпиримидил-2-цианамида помещали в круглодонную колбу, заливали изопропиловым спиртом, доводили до кипения и добавляли 2 моль гидразингидрата. Смесь кипятили 2-3часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали и пе-рекристаллизовывали из изопропилового спирта.

1-[(4,6-Диметил-2-пиримидил)амино]-1Н-пир-ролл-2,5-дион (II). 0,01моль 4,6-диметилпирими-дил-2-гидразина и 0,01моль малеинового ангидрида кипятили 15 часов в диоксане. Выпавший по охлаждению осадок отфильтровывали и промывали диоксаном. Перекристаллизовывали из ИПС.

2-(4,6-Диметил-2-пиримидил)-5-К-2,4-дигид-ро-3Н-пиразол-3-он (IIIa-с). 0,01моль 4,6-диметил-пиримидил-2-гидразина и 0,02моль соответственного ацетоуксусного эфира кипятили в диоксане 24 часа, затем диоксан упаривали, а выпавший

Соединение Брутто-формула М, г/моль Состав, % теоретич найденный Т.пл. °С Выход, %

С И N

II СюИ^^ 218,212 55,04 55,06 4,62 4,64 25,68 25,70 185187 55

Ша Q0H12N40 204,229 58,81 58,79 5,92 5,90 27,43 27,45 145147 40

IIIb С12H14N40з 262,265 67,65 67,67 5,30 5,28 21,04 21,02 182184 48

IIIc С12H14N40з 262,265 54,96 54,98 5,38 5,36 21,36 21,34 138140 35

IV Сl2H15N502 261,286 55,16 5514 5,77 5,79 26,80 26,78 171173 38

V Q3H12N40S 272,327 57,34 57,32 4,44 4,46 20,57 20,55 >300 53

VI С2lH24N40 348,442 72,39 72,41 6,94 6,92 16,08 16,09 198200 20

осадок отфильтровывали и промывали диоксаном. Перекристаллизовывали из ИПС.

Этил-3-амино-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (IV). 0,01моль 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина и 0,01моль этил-2-циано-3-этокси-2-пропеноата кипятили в изо-пропиловом спирте в течение 7 часов. Выпавший по охлаждению осадок отфильтровывали и промывали ИПС, перекристаллизовывали из ИПС.

1-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-1,2,3,5,6,7-гексагидропиразоло[3,4-^пиримидин-4-он-6-тион (V). 0,01моль 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина и 0,01моль 2-(этоксиметилен)-5-тиоксо-1,3-цикло-гександиона кипятили 5 часов в абсолютном тет-рагидрофуране. Выпавший по охлаждению осадок отфильтровывали и промывали ТГФ, перекристаллизовывали из ДМФА.

1-[(4,6-Диметил-2-пиримидил)амино]-1Н-пир-ролл-2,5-дион (VI). 0,01моль 4,6-диметилпирими-дил-2-гидразина и 0,01 моль малеинового ангидрида кипятили 15 часов в диоксане. Выпавший по охлаждению осадок отфильтровывали и промывали диоксаном. Перекристаллизовывали из ИПС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Зеленин К.Н. Гидразин. М.: Химия. 1998.

2. Солдатенков А.Т., Колядина М.Н., Шендрик

И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия. 2001. С. 192.

3. Юровская М.А. Методы синтеза и химические свойства ароматических гетероциклических соединений. Методическая разработка для специальности мед. химия. Москва. 1998.

4. Dohmori P J. Chem. Pharm. Bull. 1969. 17. 1479.

5. Tominaga J. et al. J. Heterocycl. Chem. 1990. 27. 775.

УДК 547.057-7/.8

Е.Е. ШАЛЫГИНА, К.В. БАЛАКИН, С.А. ИВАНОВСКИЙ, И.К. ПРОСКУРИНА, М.В. ДОРОГОВ, С.В. РЯБИНИНА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА РЯДА СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-ИНДОЛИНА, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ПИПЕРАЗИНА

(Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г.Химки, Московская обл.)

Представлен подход к синтезу больших массивов полигетероциклических аналогов на основе 2-метилиндолина, заключающийся в последовательном получении индолин-содержащих сульфаминокислот и их амидных производных с фрагментами пиперидина или пиперазина в структуре аминного остатка. Проведённый дескрипторный анализ показал, что синтезированные соединения удовлетворяют требованиям современной медицинской химии.

Одним из современных направлений дизайна биологически активных соединений является объединение двух или более гетероциклических фрагментов в одной молекуле. Такой подход позволяет получать вещества с новым спектром фармакологических эффектов, в частности, с улучшенной способностью соединений проникать через биологические мембраны, с изменённой скоростью метаболизма и т. д.

В наших предыдущих работах, посвященных синтезу, строению и свойствам производных индолина, содержащих сульфамидные и сульфал-кановые фрагменты в различных положениях ароматического ядра [1-3], было показано, что изучаемые объекты удовлетворяют требованиям кон-

цепций современной медицинской химии [4-6] и могут рассматриваться как перспективные кандидаты для испытаний на биологическую активность.

В настоящей работе предлагается еще один подход к синтезу сульфопроизводных индолина. Он заключается в последовательном получении сульфамидокислот общей формулы 4 (схема) и их амидных производных общей формулы 5, характерной особенностью которых является структура аминного остатка, содержащая фрагмент пиперидина или пиперазина.

Условия проведения реакций, указанных на схеме, описаны в экспериментальной части. В качестве аминокислот на стадии получения суль-