CC BY
8
Раздел 02.00.03
УДК 547.39
Органическая химия
DOI: 10.17122/bcj-2021-2-16-18
М. Г. Игнатишина (асп.), П. С. Хлебникова (студ.), Г. Р. Закариева (студ.), Р. Н. Шахмаев (к.х.н., доц.), В. В. Зорин (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)
СИНТЕЗ
ЭТИЛ(2£)-5-(4-НИТРОФЕНИЛ)ПЕНТ-2-ЕН-4-ИНОАТА
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; e-mail: [email protected]
M. G. Ignatishina, P. S. Khlebnikova, G. R. Zakarieva, R. N. Shakhmaev, V. V. Zorin
SYNTHESIS
OF ETHYL(2^)-5-(4-NITROPHENYL)PENT-2-EN-4-INOATE
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; e-mail: [email protected]
Разработан эффективный подход к синтезу этил-(2Е)-5-(4-нитрофенил)пент-2-ен-4-иноата на основе коммерчески доступного (2Е)-3-(4-нитрофенил)проп-2-еналя. Его бромирование/ дегидробромирование под действием молекулярного брома и триэтиламина дает смесь (Е)- и ^)-изомеров 2-бром-3-(4-нитрофенил)проп-2-еналя (по данным ЯМР и ХМС). Изомеризация в течение 3 дней при комнатной температуре приводит к исключительному образованию более термодинамически устойчивого ^)-изо-мера. Олефинирование-дегидробромирование последнего под действием триэтилфосфоноаце-тата и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ББи) дает целевой этил (2Е)-5-(4-нитрофени-л)пент-2-ен-4-иноат с 76% выходом.
Ключевые слова: дегидробромирование; ени-ны; олефинирование; (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иновая кислота.
Сопряженные енины широко распространены в природе, проявляют различную биологическую активность (в том числе противораковую) и используются для получения лекарственных субстанций, феромонов и других практически значимых соединений 1-6. Так, производные (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иновой кислоты является ключевыми предшественниками в синтезе агонистов РРАИ-рецепторов противодиабетического действия, антагониста аденозиновых рецепторов и других биологически активных соединений 7-9.
Нами разработан простой путь к этил (2Е)-5-(4-нитрофенил)пент-2-ен-4-иноату 1 на
Дата поступления 12.02.21
An efficient approach to the synthesis of ethyl-(2E)-5-(4-nitrophenyl)pent-2-en-4-ynoate based on commercially available (2E)-3-(4-nitrophe-nyl)prop-2-enal has been developed. Its bromina-tion/dehydrobromination with molecular bromine and triethylamine gives a mixture of (E)-and (Z)-isomers of 2-bromo-3-(4-nitrophenyl)-prop-2-enal (according to NMR and MS data). Isomerization for 3 days at room temperature leads to the exceptional formation of the more thermodynamically stable (Z)-isomer. Olefination-dehydrobromination of the latter under the action of triethyl phosphonoacetate and 1,8-diazabi-cyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) gives the target ethyl (2E)-5-(4-nitrophenyl)pent-2-ene-4-ynoate in 76% yield.
Key words: dehydrobromination; enynes; olefination; (2E)-5-phenylpent-2-en-4-ynoic acid.
основе коммерчески доступного (2Е)-3-(4-нит-рофенил)проп-2-еналя 2. Бромирование/де-гидробромирование альдегида 2 под действием молекулярного брома и триэтиламина дает смесь (Е)- и ^)-изомеров 2-бром-3-(4-нитрофе-нил)проп-2-еналя (по данным ЯМР и ХМС). Изомеризация в течение 3 дней при комнатной температуре приводит к образованию более термодинамически устойчивого ^)-изомера (3) 2. Олефинирование-дегидробромирование последнего под действием триэтилфосфоноацетата и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) дает целевой этил (2Е)-5-(4-нитрофенил)пент-2-ен-4-иноат 1 с 76% выходом (схема).
O
1. Br^CH^
2. Et3N
(EtO)2P(O)CH2CO2Et DBU, LiCl, CH3CN
O
OEt
Схема
Структура и стереохимическая чистота полученных соединений была подтверждена ГЖХ-анализом, данными ЯМР-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. Большая КССВ винильных атомов водорода (3 15.9 Гц) служит надежным доказательством (Е)-конфигурации енина 1 10-12.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н и С записаны в СЭС13 на приборе АУ-500 [500.13 (1Н) МГц и 125.76 МГц (13С)]. Химические сдвиги в спектрах ЯМР измеряли относительно ТМС. Хромато-масс-спектральный анализ проводили на приборе ОСМ5-ОР20105 БЫшаёги (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33—500 Да). Использовали капиллярную колонку НР-1МБ (30 м х 0.25 мм х 0.25 мкм), температура испарителя 300 оС, температура ионизационной камеры 200 оС. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 300 оС со скоростью 10 оС/мин, затем при 300 оС в течение 5 мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин).
(2Z)-2-Брoм-3-(4-нитрoфенил)прoп-2-еналь (3). К раствору 0.354 г (2 ммоль) (2Е)-3-(4-нитрофенил)проп-2-еналя (2) в 4 мл ди-хлорметана при 0 оС медленно добавляли 0.384 г (2.4 ммоль) Вг2 и перешивали в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 0.34 г (3.4 ммоль) триэтиламина и перемешивали еще 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали раствором
Ка25203, сушили MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией ^Ю2, гексан—этилацетат, 8:2). Выход 0.319 г (62%), светло-желтые кристаллы. Спектр ЯМР *Н, 5, м. д.: 8.00 с (1Н, С3Н), 8.13 д (2Н, СНаром, 3 8.5 Гц), 8.34 д (2Н, СНаром, 3 8.5 Гц), 9.42 с (1Н, С*Н). Спектр ЯМР 13С, 5С, м.д.: 123.9 (2СНаром ), 127.9 (С2), 131.3 (2СНаром), 138.9 (Саром ), 145.3 (С3), 148.7 (Саром.), 186.4 (С1).
Этил (2.Е)-5-(4-нитрофенил)пент-2-ен-4-иноат (1). Смесь 0.128 г (0.5 ммоль) альдегида 3, 0.135 г (0.6 ммоль) триэтилфосфоноацетата, 0.152 г (1 ммоль) ЭВи и 0.025 г (0.6 ммоль) ЫС1 в 3 мл сухого ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре 4 ч до полной конверсии 3 (контроль методом ГЖХ). Затем реакционную смесь разбавляли водой и обрабатывали этилацетатом (3х5 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором КаС1, сушили MgS04 и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии ^Ю2, гексан—этилацетат, 9:1). Выход 0.093 г (76%). Спектр ЯМР *Н, 5, м. д.: 1.33 т (3Н, СН3, 3 7.1 Гц), 4.26 к (2Н, СН20, 3 7.1 Гц), 6.39 д (1Н, С2Н, 3 15.9 Гц), 6.98 д (1Н, С3Н, 3 15.9 Гц), 7.63 д (2Н, СНаром , ] 8.7 Гц), 8.23 д (2Н, СНаром , 3 8.7 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14.2 (СН3), 61.1 (СН20), 90.7 (С4), 95.2 (С5), 123.7 (2СНаром), 123.8 (С2), 129.0 (Саром), 132.1 (С3), 132.7 (2СНаром.), 147.7 (Саром.), 165.5 (С1).
O2N
O2N
O2N
1
2
3
Литература
1. Mejia E.J., Magranet L.B., De Voogd N.J., TenDyke K., Qiu D., Shen Y.Y., Zhou Z., Crews P. Structures and cytotoxic evaluation of new and known acyclic ene-ynes from an American Samoa Petrosia sp. Sponge // J. Nat. Prod.— 2013.— V.76, №3.- Pp.425-432.
2. Shakhmaev R.N., Ignatishina M.G., Zorin V.V. Stereodivergent synthesis of 2-alkynyl buta-1,3-dienes using Sonogashira coupling with controllable retention or inversion of olefin geometry // Tetrahedron Lett.- 2020.- V.61, №10.- P.151565.
References
1. Mejia E.J., Magranet L.B., De Voogd N.J., TenDyke K., Qiu D., Shen Y.Y., Zhou Z., Crews P. [Structures and cytotoxic evaluation of new and known acyclic ene-ynes from an American Samoa Petrosia sp. Sponge]. J. Nat. Prod., 2013, vol.76, no.3, pp.425-432. doi:10.1021/ np3008446.
2. Shakhmaev R.N., Ignatishina M.G., Zorin V.V. [Stereodivergent synthesis of 2-alkynyl buta-1,3-dienes using Sonogashira coupling with controllable retention or inversion of olefin geometry]. Tetrahedron Lett., 2020, vol.61, no.10, 151565. doi: 10.1016/j.tetlet.2019.151565.
3. Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Абдулли-на Э.А., Зорин В.В. Pd-Cu-катализируемый синтез алк-5-ен-7-ин-2-онов // ЖОХ.— 2018.— Т.88, №10.- С.1711-1713.
4. Nussbaumer P., Leitner I., Mraz K., Stutz A. Synthesis and structure-activity relationships of side-chain-substituted analogs of the allylamine antimycotic terbinafine lacking the central amino function // J. Med. Chem.- 1995.- V.38, №10.- Pp.1831-1836.
5. Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Васильева А.Н., Зорин В. В. Однореакторный синтез N-2,4-ениновых циклических аминов // ЖОХ.-2019.- Т.89, №3.- С.472-474.
6. Игнатишина М.Г., Сулейманова А.Р., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Pd/Cu-катализируемый синтез (2Е)-2-бензилидендец-3-иналя // Баш. хим. ж.- 2019.- Т.26, №2.- С.30-32.
7. Deussen H.-J., Jeppesen L., Scharer N., Junager F., Bentzen B., Weber B., Weil V., Mozer S.J., Sauerberg P. Process development and scale-up of the PPAR agonist NNC 61-4655 // Org. Process Res. Dev.- 2004.- V.8, №2.- Pp.363-371.
8. Zanka A., Uematsu R., Morinaga Y., Yasuda H., Yamazaki H. Process development of a novel non-xanthine adenosine A1 receptor antagonist // Org. Process Res. Dev.- 1999.- V.3, №2.-Pp.389-393.
9. Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Игнатишина М.Г., Юнусова Э.Ю., Зорин В.В. Синтез (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата // ЖОрХ.-2019.- Т.55, №6.- С.976-979.
10. Takeuchi R., Tanabe K., Tanaka S. Stereodivergent synthesis of (E)- and (Z)-2-alken-4-yn-1-ols from 2-propynoic acid: a practical route via 2-alken-4-ynoates // J. Org. Chem.- 2000.- V.65, №5.- Pp.1558-1561.
11. Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин
B.В. Pd-Cu-катализируемый синтез N-(2E,4)- и ^(22,4)-ениновых циклических аминов // ЖОрХ.- 2013.- Т.49, №5.- С.747-750.
12. Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Сунагатуллина А.Ш., Зорин В.В. Стереонаправленный синтез сарментина // ЖОХ.- 2011.- Т.81, №9.-
C.1578-1580.
3. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.S., Abdullina
E.A., Zorin V.V. [Pd-Cu-catalyzed synthesis of alk-5-en-7-yn-2-ones]. Russian Journal of General Chemistry, 2018, vol.88, no.10, pp.2197-2199. doi: 10.1134/S1070363218100274.
4. Nussbaumer P., Leitner I., Mraz K., Stutz A. [Synthesis and structure-activity relationships of side-chain-substituted analogs of the allylamine antimycotic terbinafine lacking the central amino function]. J. Med. Chem., 1995, vol.38, no.10, pp.1831-1836. doi:10.1021/jm00010a029.
5. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Vasilyeva A.N., Zorin V.V. [One-pot synthesis of N-2,4-enyne cyclic amines]. Russian Journal of General Chemistry, 2019, vol.89, no.3, pp.540-542. doi: 10.1134/S1070363219030289.
6. Ignatishina M.G., Suleimanova A.R., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. Pd/Cu-kataliziruyemyi sintez (2E)-2-benzilidendets-3-inalya [Pd/Cu-catalyzed synthesis of (2E)-2-benzylidenedec-3-ynal]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2019, vol.26, no.2, pp.30-32. doi: 10.17122/bcj-2019-2-30-32.
7. Deussen H.-J., Jeppesen L., Scharer N., Junager
F., Bentzen B., Weber B., Weil V., Mozer S.J., Sauerberg P. [Process development and scale-up of the PPAR agonist NNC 61-4655]. Org. Process Res. Dev., 2004, vol.8, no.2, pp.363-371. doi:10.1021/op034048j.
8. Zanka A., Uematsu R., Morinaga Y., Yasuda H., Yamazaki H. [Process development of a novel non-xanthine adenosine A1 receptor antagonist]. Org. Process Res. Dev., 1999, vol.3, no.2, pp. 389-393. doi: 10.1021/ op990044w.
9. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Ignatishina M.G., Yunusova E.Yu., Zorin V.V. [Synthesis of ethyl (2E)-5-phenylpent-2-en-4-ynoate]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2019, vol.55, no.6, pp.897-899. doi: 10.1134/ S1070428019060253.
10. Takeuchi R., Tanabe K., Tanaka S. [Stereodivergent synthesis of (E)- and (Z)-2-alken-4-yn-1-ols from 2-propynoic acid: a practical route via 2-alken-4-ynoates]. J. Org. Chem., 2000, vol.65, no.5, pp.1558-1561. doi:10.1021/jo991350a.
11. Sunagatullina A.S., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. [Pd-Cu-catalyzed synthesis of N-(2E,4)- and N-(2Z,4)-enyne cyclic amines]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2013, vol.49, no.5, pp.730733. doi: 10.1134/S1070428013050163.
12. Shakhmaev R.N., Ishbaeva A.U., Sunagatullina A.S., Zorin V.V. [Stereoselective synthesis of sarmentine]. Russian Journal of General Chemistry, 2011, vol.81, no.9, pp.1915-1917. doi: 10.1134/S1070363211090337.
