CC BY
115. Liu G. et al. J. Med. Chem. 1998. Vol. 41. P. 3261-3275.
6. Riecherc H. et al. J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. P. 21232128.
7. Winn М. et al. J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. P. 1039-1048.
8. Murugecan N. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. P. 517-520.
9. Nicklauc М.C. et al. J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. P. 920929.
10. Ian T. et al. J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. P. 855-857.
11. Ctein P.D. et al. J. Med. Chem. 1994. Vol. 37. P. 329-331.
12. NanterMet P.G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. P. 319-323.
13. Мicetich R.G., Chin C.G. Can. J. Chem. 1970. Vol. 48. P. 1371-1376.
5218.
УДК 547.057-7/.8 Л.С. Каландадзе, А.В. Смирнов, М.В. Дорогов
СИНТЕЗ ДИБЕНЗТИАЗЕПИНОНОВ НА ОСНОВЕ 0РГ0-НИТРОГАЛОГЕНБЕНЗОЛОВ ЧЕРЕЗ ПЕРЕГРУППИРОВКУ СМАЙЛСА, ПРЕДШЕСТВУЮЩУЮ РЕАКЦИИ
ДЕНИТРОЦИКЛИЗАЦИИ
(Институт проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического
университета им. К.Д. Ушинского) E-mail: [email protected]
Уточнена структура дибензтиазепинонов, синтезируемых на основе о-нитро-хлорбензолов и салициловых кислот с использованием реакции денитроциклизации. На основе данных Н-H NOESY спектроскопии показано, что внутримолекулярному замещению нитрогруппы предшествует перегруппировка Смайлса, приводящая к получению структур, альтернативных предполагавшимся ранее.
В наших предыдущих работах [1,2] мы показали возможность синтеза дибензтиазепинонов через реакцию внутримолекулярного ароматического замещения нитрогруппы (реакцию денитроциклизации). Этот подход выгодно отличается от известного метода (взаимодействие о-ами-нотиофенолов с производными о-галогенбен-зойных кислот [3-6]) тем, что, варьируя субстрат, реагент и амидный фрагмент (нуклеофильный центр на стадии денитроциклизации) возможно получение более широкой гаммы дибензтиазепи-нонов с разнообразной молекулярной периферией. Установлено, что в качестве реагентов реакции денитроциклизации применимы различные тиоса-лициловые кислоты, а в качестве субстратов -
^-(4-Хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-5-морфолин-4-ил-изоксазол-4-карбоксамид 9{9}: т.пл.: 62-64 °С; выход 61 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-дб), 5, мд (J, Гц): 10,11 (с, 1H), 7,57-7,42 (м, 4H), 7,34-7,21 (м, 4H), 3,75-3,68 (м, 4H), 3,533,45 (м, 4H).
ЛИТЕРАТУРА
1. Otein P.D. et al. J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. P. 13441354.
2. Murugecan N. et al. J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. P. 31113117.
3. Wu C. et al. J. Med. Chem. 1999. Vol. 42. P. 4485-4499.
4. Murugecan N. et al. J. Med. Chem. 1998. Vol. 41. P. 5198-
о-хлорнитробензолы, дополнительно содержащие сильные электроноакцепторные группы (например, 2,4-динитрохлорбензол или 3-нитро-4-хлорбензонитрил).
5
R = NO, CN, COCH3 R3=Alk, Ar, Het
Схема 1
В ранних работах [1,2] мы предполагали, что в результате внутримолекулярного замещения нитрогруппы амидным реакционным центром в субстрате 4 происходит образование дибензтиазе-пинона 5 (схема 1). Этому выводу не противоречат данные спектроскопии ЯМР 1Н и масс спектрометрии. Однако на основании дополнительных данных двумерной спектроскопии 1Н-^ NOESY ряда дибензтиазепинонов мы установили, что единственным продуктом циклизации является соединение общей формулы 8. Очевидно, что замещению нитрогруппы предшествует перегруппировка Смайлса [7-9], протекающая через стадию образования интермедиатов 6 и 7.
3.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 ррт
Рис. 1. Двумерный корреляционный спектр 1H-1H NOESY соединения 8а
Fig. 1. The 1H-1H NOESY two-dimensional correlation spectrum of compound 8a
На рисунке 1 представлен характерный 1Н-1Н NOESY спектр дибензтиазепинона 8а, полученного на основе 3-нитро-4-хлорбензонитрила, в котором наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие протона группы NCH3 (3,5 м.д.) с одним ароматическим протоном (протон при 9С, 7,75 м.д.). Сигнал этого протона представляет собой дублет с константой J=8,2 Гц, характеризующий его орто-взаимодействие с еще одним протоном (протон при 8С, 7,9 м.д.), что так же наблюдается в спектре NOESY в виде кросс-пика.
N
Н3С
4 3 ^ )2
1 O
Рис. 2. Двумерный корреляционный спектр 1H-1H NOESY соединения 8б
Fig. 2. The 1H-1H NOESY two-dimensional correlation spectrum of compound 8b
На рис. 2 представлен характерный 1H-1H NOESY спектр дибензтиазепинона 8б, полученного на основе 2,4-динитрохлорбензола, в котором наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие протона группы 10CH (3,3 м.д.) с одним ароматическим протоном (протон при 9С, 7,2 м.д.). Сигнал этого протона представляет собой дублет с константой J=8,2 Гц, характеризующий его орто-взаимодействие с еще одним протоном (протон при 8С, 6,6 м.д.), что так же наблюдается в спектре NOESY в виде кросс-пика. В свою очередь, присутствуют кросс пики, характеризующие взаимодействие протонов группы NH2 (3,8 м.д.) с двумя ароматическими протонами 8С (6,6 м.д. дублет с константой J=8,2 Гц) и 6С (7,8 м.д. синг-лет).
Структура соединения 8а
\\
vЧ ^^ 1 10
Структура соединения 8б Таким образом, механизм образования ди-бензтиазепиноновых структур, представленных нами в предыдущих работах [1,2], через реакцию внутримолекулярного нуклеофильного замещения, вполне правомерен. Однако данные 1Н-Ш NOESY спектроскопии говорят о том, что природа распорядилась по-своему и сделала эту реакцию еще интереснее.
Работа выполнена при интеллектуальной и финансовой поддержке ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Химки Московской области.
ЛИТЕРАТУРА
1. Smirmov A.V. et al. Mend Comm. 2006. P. 262-264.
2. Каландадзе Л.С. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. 1. С. 78-82.
3. Hargrave K.D. et al. European Patent. № 419861. 03.04.1991.
4. Nicol R.H. et al. US Patent. № 5607929. 04.03.1997.
5. Pauwls R. Nature. 1990. V. 343. P. 470-479.
6. Radl S. Advances in heterocyclic chemistry. 2002. 83. Р. 189-197.
7. Smiles S. et al. J. Chem. Soc. 1935. P. 340.
8. Smiles S. et al. J. Chem. Soc. 1935. P. 1263.
9. Truce W. E. et al. Org. React. 1970. 18. P. 99.
УДК 577.175.722:616.379.-008.64
Н.В. Кувардин, Ф.Ф. Ниязи
ДЕЙСТВИЕ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ ГЕМОЛИЗИРУЮЩЕГО РАСТВОРА НА МЕМБРАНЫ
ЭРИТРОЦИТОВ
(Курский государственный технический университет)
Рассмотрено воздействие сверхмалых доз гемолизирующего раствора сапонинов на эритроциты крови. Установлен факт изменения некоторых физико-химических свойств мембран эритроцитов под действием сверхмалых доз гемолизирующего раствора.
В последние годы все чаще публикуются работы о существовании эффектов сверхмалых доз (СМД) различных химических соединений [14]. В основном эти эффекты проявляются при воздействии СМД на различные биосистемы разной степени сложности. В действии сверхнизких концентраций веществ, наблюдаются отклонения от формального закона действующих масс и проявляются свои характерные закономерности. Так Гуревич А.В. [5] обращает внимание на отсутствие биологических эффектов в области 10-12 - 10"' м, что подтверждается фармакологами не наблюдавших ни каких эффектов в этой области концентраций. Бурлакова Е.Б. [6] считает, что общие закономерности влияния СМД выражены немонотонной, нелинейной зависимостью доза-эффект, при которой в большинстве случаев максимумы активности наблюдаются в определенных интервалах доз разделенных между собой так называемой "мертвой зоной".
Помимо установления факта возникновения эффектов сверхмалых доз различных хими-
ческих веществ, ученые стремятся дать этому феномену научное обоснование. Е.Б. Бурлакова с соавторами предложили интересный подход к объяснению этого явления [7]. В основу его положены представления об аллостерическом взаимодействии каталитических центров в молекуле фермента. В своей работе [8] Л.А. Блюменфельд высказал идею о параметрическом резонансе, как о возможном механизме действия сверхнизких концентраций химических веществ на клеточном и субклеточном уровнях. Ф.Р. Черников [9] считает, что действие сверхмалых доз химических веществ можно интерпретировать как "голографи-ческий принцип" организации веществ. Но большинство авторов придерживаются мнения о роли воды в действии сверх малых доз различных химических веществ. Среди них гипотезы Аксенова С.И. и соавторов [10], Бульенкова Н.А [11], В.И. Лобышева [12], Бурлаковой Е.Б.[1] и многих других авторов. Такое многообразие гипотез, по-видимому, связано с недостатком научно - информационного материала.
