СИНТЕЗ АТРОПОИЗОМЕРОВ N-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-, N-МЕЗИЛ-, N-ТОЗИЛ-N-(2-ЦИКЛОАЛК-2-ЕН-1-ИЛ-ФЕНИЛ)ГЛИЦИНОВ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

раздел ХИМИЯ

УДК 547.895

Б01: 10.33184/Ьи11ейп-Ъ8и-2023.1.7

СИНТЕЗ АТРОПОИЗОМЕРОВ ^-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-, ^-МЕЗИЛ-, ^-ТОЗИЛ-Щ2-ЦИКЛОАЛК-2-ЕН-1-ИЛ-ФЕНИЛ)ГЛИЦИНОВ

© Р. Р. Гатауллин*, Л. А. Баева

Уфимский институт химии УФИЦ РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 69.

Тел.: +7 (347) 235 38 15.

*Email: [email protected]

Взаимодействием натриевых солей N-этоксикарбонил-, N-мезил- или N-тозил-2-(2-циклоалкен-1-ил)анилинов с метилбромацетатом или реакцией метиловых эфиров N-(2-циклоалк-2-ен-1-ил-фенил)глицинов с тозил- или мезилхлоридом в пиридине синтезированы метиловые эфиры N-мезил-, Nтозил-, N-этоксикарбонил-N-(2-циклоалк-2-ен-1-ил-фенил)гли-цинов, которые щелочным гидролизом превращены в соответствующие N-мезил-, N-тозил-, N-этоксикарбонил-N-(2-циклоалк-2-ен-1-ил-фенил)глицины. Полученные соединения существуют в виде син- и анти-атропоизомеров, соотношение которых зависит от природы заместителя при орто-положении ароматического кольца. Показано, что продукты взаимодействия этих глицинов с молекулярным йодом неустойчивы и при выделении разрушаются. Установлено, что и в случае циклизации и этих глицинов возможно необычное, ранее не наблюдавшееся при классической галогенлактонизации направление превращения, приводящее к продукту двойного иодирования.

Ключевые слова: атропоизомерия, аксиальная хиральность, глицин, иодциклизация, бен-зоксазоцин.

Введение

Пространственная изомерия и обусловленные ей различия в биологической активности [1-3] и реакционной способности [4-5] органических соединений, методы синтеза стереоизомеров [6-7] и открывающиеся возможности использования их в стереоселективном синтезе часто освещаются в химической литературе, что свидетельствует о чрезвычайной актуальности темы. Аксиальная изомерия в органических соединениях оказывает существенное влияние на направление реакций [8-9]. Ранее нами при взаимодействии смеси син- и ан-ти-изомеров ^-тозил-^[2-(2-циклопентен-1-ил)-6-метилфенил)глицина с молекулярным йодом наряду с продуктом нормальной 8-экзо-галогенлак-тонизации было обнаружено направление формально окислительной циклизации, приводящей к ранее не наблюдаемому в аналогичных превращениях продукту реакции [10].

В настоящей работе с целью исследования в аналогичных условиях процесса галогенлактониза-ции получены аналоги вышеназванного глицина и изучено их взаимодействие с молекулярным йодом.

Экспериментальная часть

Все реагенты и растворители использовали без дополнительной очистки. Хроматографическую очистку веществ проводили на силикагеле МН 60 (35-75 мкм) с последующим анализом методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ЗАО «Сорбполимер», Краснодар, Россия), вещества выявляли проявлением парами йода. Спектральные анализы выполнены

на оборудовании ЦКП «Химия» Уфимского института химии УФИЦ РАН. Температуры плавления определены на столике «Боэтиус» и не исправлены. ИК спектры записаны на спектрофотометре с Фурье-преобразователем IRPrestige-21 (Shimadzu, Япония). Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе Bruker Avance III при 500.13 и 125.13 МГц соответственно. Для корректного отнесения сигналов в спектрах ЯМР использовали спектральные методы гомо- и гетероядерной корреляции COSY, HMBC. Химический сдвиг в м. д. приведен относительно сигналов растворителя, калиброванных следующим образом для CDCI3: Sh (CHOb) = 7.2б, So (ODQ3) = 77.2. Масс-спектры получены на приборе Shimadzu LCMS-2010EV, колонка Luna 5ц С(18) 150^4.6 мм, сорбент - октадецилсилан, подвижная фаза - MeCN-H2O, 95:5. Элементный анализ выполнен на приборе CHNS Elemental Analyzer EURO EA-3000. Содержание йода определяли колбовым методом Шенигера с последующим потенциометрическим титрованием.

Метиловый эфир ^-[6-(2-циклогексен-1-ил)-2-метилфенил]глицина T. К раствору 3 г (1б ммоль) 2-(циклогекс-2-ен-1-ил)-б-метиланилина в 8 мл толуола добавляли 2.5 г (16 ммоль) метилового эфира монобромуксусной кислоты и 3 г K2oO3. Реакционную смесь нагревали при кипении 10 ч, растворитель упаривали в вакууме, остаток хроматогра-фировали на колонке с силикагелем (90 г, элюент -ОбНб). Выход 2.36 г (57%), вязкое масло, Rf 0.4 (ОбНб). ИК спектр, KBr, v, см-1: 3388 (NH), 1744 (CO2), 148б, 1437, 1349, 121б, 117, 98б, 780, 75б, 722, б47, 59б, 543. Спектр ЯМР *H (CDOb, 500 МГц),

м. д.: 7.03-6.95 (м, 2 Н, Н3', Н5'), 6.83 (дт, J = 2.0, J = 7.5 Гц, 1 H, H4'), 5.94-5.88 (м, 1 Н, HC=C), 5.695.62 (м, 1 H, C=CH), 4.00-3.70 (м, 6 H, Н2А, Н2В, C1'H, ОСНз), 2.32 (с, 3 H, ArCW), 2.18-1.49 (м, 6 H, CH2CH2CH2). ЯМР 13C (СДС1з, 125 МГц), 5, м. д.: 172.05 (C1), 144.74, 137.48, 129.88 (С1', С2', С6'), 130.70, 129.15, 128.10, 126.78, 122.50 (С3', С4', C5', C2', C3'), 51.87 (OCH3), 50.60 (C2), 36.97 (C1'), 31.22, 25.01, 21.45 (C4', C5', C6'), 19.06 (ArCW. Масс-спектр, miz, (/rei., %): 260 ([М + Н]+, 100).

Общая методика получения эфиров 8a-c,f из тозилатов 1-4

К раствору 4 экв. раствора тозилата 1-4 в 10 мл бензола добавили 0.10 г (4.3 ммоль) металлического натрия. Раствор нагревали при кипении до исчезновения металла, после чего вносили туда 0.62 г (4 ммоль) метилбромацетата и нагревание продолжили еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли при перемешивании 20 мл воды. Продукт реакции экстрагировали бензолом (100 мл), сушили над МgSO4. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (50 г, элюент - C6H6).

Метиловый эфир (&$*,Г"й*)-^-[6-(2-цикло-пентен-1-ил)фенил]-,^-[(4-метилфенил)сульфонил] глицина (syn-/anti-8a). Получали из 1.25 г (4 ммоль) тозилата 1. Выход 1.11 g (72%), вязкое масло. Rf 0.5 (C6H6). Спектр ЯМР *Н (CDCI3, 500 МГц), 5h и 5н' (0.6 H:0.4 H'), м. д.: 7.61 (д, J = 8.3 Гц, 0.8 Н, Н'3', Н'5'), 7.52 (д, J = 8.3 Гц, 1.2 H, H3', H5'), 7.307.18 (м, 3.2 Н, ЛгН), 7.20 (д, J = 8.3 Гц, 0.6 H, ArH), 7.07-7.03 (м, 1 H, ArH, ArH'), 6.97 (дд, J = 1.8 Гц, J = 7.7 Гц, 0.6 H, ArH), 6.83 (дд, J = 1.0 Гц, J = 7.5 Гц, 0.4 H, ArH'), 5.95-5.91 (м, 0.4 Н, №C=C), 5.90-5.86 (м, 0.6 H, ^=0), 5.59-5.54 (м, 0.4 H, C=C№), 5.47-5.44 (м, 0.6 H, C=CW 4.57 (д, J = 18.0 Гц, 0.6 H, mA), 4.45-4.41 (м, 0.4 H, C1'H'), 4.40 (д, J = 17.6 Гц, 0.4 H, №2A), 4.32-4.27 (м, 0.6 H, C1'H), 4.22 (д, J = 17.6 Гц, 0.6 H, Н2В), 4.24 (д, J =

17.6 Гц, 0.4 H, Н'2В), 3.69 (s, 1.8 H, ArCH3), 3.65 (s, 1.2 H, ArCH3'), 2.55-2.47, 2.42-2.33, 1.70-1.65, 1.59-1.52 (м, 4H, CH2CH2), 2.43 (s, 1.2 H, ArCW), 2.41 (s, 1.8 H, ArCH3). Масс-спектр, miz, (/rei., %): 386.1 ([М+Н]+, 100).

Метиловый эфир (а^*,1"'й*)-^-(2-цикло-пент-2-ен-1-ил-4,6-диметилфенил)-^-[(4-метил-фенил)сульфонил]глицина (syn-/anti-8b). Получали из 1.36 г (4 ммоль) тозилата 2. Выход 1.07 г (65%), вязкое масло. Rf 0.5 (C6H6). Спектр ЯМР 1Н (CDCI3, 500 МГц), 5н и 5н' (0.5 Н:0.5 Н'), м. д.: 7.75 (д, J = 8.2 Гц, 1 Н, Н'3', Н'5'), 7.57 (д, J = 8.2 Гц, 1 Н, Н3', Н5'), 7.39 (д, J = 8.2 Гц, 1 Н, Н'2', Н'6'), 7.23 (д, J = 8.2 Гц, 1 Н, Н2', Н6'), 6.98 (с, 0.5 Н, ArH), 6.97 (с, 0.5 Н, ArH'), 6.87 (с, 0.5 Н, ArH'), 6.86 (с, 0.5 Н, ArH), 5.60 (м, 1 Н, Н^О, 5.32 (м, 1 Н, ^=0, 4.60 (д, J = 17.7 Гц, 1 Н, mA, №2A), 4.14 (д, J =

17.7 Гц, 1 Н, Н2В, Н'2В), 3.67 (м, 1 Н, C1'''H), 3.65

(с, 3 Н, OCH3), 2.44 (с, 1.5 Н, ArCW), 2.42 (с, 1.5 Н, ArCH3), 2.23 (с, 1.5 Н, ArCW), 2.19 (с, 1.5 Н, ArCH3), 2.15 (с, 1.5 Н, ArCW), 2.08 (с, 1.5 Н, ArCW, 2.55-2.47, 2.42-2.33, 1.70-1.65, 1.59-1.52 (м, 4Н, CH2CH2). Масс-спектр, miz, (Irei., %): 259.1 ([М -H3CC6WSO2]+, 100), 414.3 ([М + Н]+, 25).

Метиловый эфир (а^*,1"'й*)-^-(2-цикло-пент-2-ен-1-ил-3,6-диметилфенил)-^-[(4-метил-фенил)сульфонил]глицина (syn-/anti-8c). MZ-52 Вначале тозилированием 2.9 г (15.5 ммоль) (2-цик-лопент-2-ен-1 -ил-3,6-диметилфенил)амина синтезировали Ж-(2-циклопент-2-ен-1-ил-3,6-диметил-фенил)-4-метилбензолсульфонамид 3. Выход 2.84 г (63% после кристаллизации из EtOH). Спектр ЯМР 1Н (CDCI3, 500 МГц), 5, м. д.: 7.60 (д, J = 8.2 Гц,

2 Н, Н3,5), 7.23 (д, J = 8.2 Гц, 2 Н, Н2,6), 6.92 (д, J = 7.8 Гц, 1 Н, Н4'), 7.87 (д, J = 7.8 Гц, 1 Н, Н5'), 5.78 (м, 1 Н, НС=С), 5.50 (м, 1 Н, С=СН), 4.57 (м, 1 Н, C1'H), 2.44 (с, 3 Н, CH3), 2.28 (с, 3 Н, CH3), 1.87 (с,

3 Н, CH3), 3.23 (с, 1.8 Н, O2SCH3), 2.45 (с, 3 Н, ArCW, 2.60-2.52, 2.25-2.18, 1.82-1.73 (м, 4Н, CH2CH2). Спектр ЯМР 13C (CDCI3, 125 МГц), 5, м. д.: 143.01, 141.61, 138.31, 136.31, 134.31, 132.88 (С1, С4, С1', С2', С3', С6'), 134.11, 131.38, 130.58, 128.50 (С4',С5', C2'', C3''), 129.37, 127.35 (C2,6, C3,5), 46.40 (С1''), 32.92, 29.53 (C4''', C5'''), 21.57, 20.05, 19.07 (3 СН3). Масс-спектр, miz, (/rei., %): 278.3 (100), 342.2 ([М + Н]+, 70); 340.2 ([М - Н]—, 100). Далее из 1.71 г (5 ммоль) этого амида по вышеописанной общей методике синтезировали эфир syn-/anti-8c. Выход 1.32 г (64%). Вязкое масло. Rf 0.3 (C6H6-EtOH, 99:1). Спектр ЯМР *Н (CDCI3, 500 МГц), 5н и 5н' (0.6 Н:0.4 Н'), м. д.: 7.70 (д, J = 8.0 Гц, 0.8 Н, Н'3', Н'5'), 7.64 (д, J = 8.0 Гц, 1.2 Н, Н3', Н5'), 7.28 (д, J = 8.0 Гц, 0.8 Н, Н'2', Н'6'), 7.64 (д, J = 8.0 Гц, 1.2 Н, Н2', Н6'), 6.94 (с, 0.6 Н, ArH), 6.90 (с, 0.4 Н, ArH'), 6.88 (с, 0.6 Н, ArH), 6.86 (с, 0.4 Н, ArH'), 5.78, 5.69, 5.54-5.48 (все м, 2 Н, №C=C, W=C, C=C№, C=CW 4.79 (м, (с, 0.4 Н, С1'''Н'), 4.58 4.79 (м, (с, 0.6 Н, С1'''Н), 4.31(д, J = 17.6 Гц, 0.6 Н, mA), 4.29 (д, J = 17.6 Гц, 0.4 Н, №2A), 4.21 (д, J = 17.6 Гц, 0.6 Н, Н2В), 4.19 (д, J = 17.6 Гц, 0.4 Н, Н'2В), 3.72 (с, 1.8 Н, OCH3), 3.68 (с, 1.2 Н, OCH3'), 2.55-2.47, 2.42-2.33, 1.70-1.65, 1.59-1.52 (м, 4Н, CH2CH2), 2.44 (с, 1.8 Н, ArCW, 2.42 (с, 1.2 Н, ArCW), 2.30 (с, 1.2 Н, ArCW), 2.28 (s, 1.8 Н, ArCW, 194 (с, 1.8 Н, ArCW, 169 (с, 1.2 Н, ArCW). ЯМР 13C (^Cb, 125 МГц), 5с и 5с , м. д.: 169.12 (C1), 168.94 (C'1), 143.89, 143.45, 143.27, 143.21, 143.01, 138.66, 137.51, 137.19, 137.07, 136.31, 134.29 (С1'', С'1'', С2'', С'2'', С4'', С'4'', С6'', С'6'', C1', C'1', C4', C'4'), 135.07, 133.99, 132.72, 132.70, 131.37, 130.40, 128.27, 127.34 (C3'', C'3'', C4'', C'4'', С2''', С'2''', С3''', С'3'''), 129.37, 129.26, 129.14, 128.33 (C2',6', C'2',6', C3',5', C'3',5'), 54.10, 53.98 (С2, С'2), 52.08, 52.00 (OCH3, OCW), 46.77, 46.39 (C1''', C'1'''), 33.01, 32.93, 30.19, 28.30 (C4''', C'4''', C5''', C'5'''), 21.60, 21.59, 19.88, 19.57, 18.91, 18.74 (3 ArCW, 3 ArC'W). Масс-спектр, miz,

(/rei., %): 258.3 ([М -H3CC6H4SÜ2]+, 50), 414.3 ([М + H]+, 100).

Общая методика получения глицинатов 8a,d,e,f из эфиров 5-7.

К раствору 2 экв. соединения 5-7 в 2.4 г (30 ммоль) пиридина добавляли тозилхлорид (0.42 г, 2.2 ммоль) или мезилхлорид (0.25 г, 2.2 ммоль) или этилхлорформиат (0.24 г, 2.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4 ч, разбавляли водой, растворитель упаривали в вакууме, к остатку добавляли 50 мл CHCl3 и 20 мл воды. Органический слой отделяли, промывали водой (2*10 мл), сушили над MgSÜ4. После удаления растворителя в вакууме, продукт реакции выделяли хроматографированием на силикагеле (5 г, элюент - C6H6).

Метиловый эфир (а^*,1'"й*)-^-метансуль-фонил-^-[6-(2-циклопентен-1-ил)-2-метилфенил] глицина (syn-/anti-8d). Получали из 1.0 г (4 ммоль) соединения 6 в 2 мл пиридина. Выход 0.78 г (60%) смеси атропоизомеров syn-/anti-8d в соотношении ~ 2:3 в виде вязкой массы. R/ 0.4 (CHCI3). Спектр ЯМР *H (CDCI3, 500 МГц), 5h и 5н' (0.6 H:0.4 H'), м. д.: 7.17 (t, J = 7.5 Гц, 0.6 Н, Н4'), 7.16 (t, J = 7.5 Гц, 0.4 Н, Н'4'), 7.07 (д, J = 7.5 Гц, 1 H, ArH, ArH'), 7.04 (д, J = 7.5 Гц, 1 H, ArH, ArH'), 5.94-5.91 (м, 1 Н, HC=C, H'C=C), 5.69-5.68 (м, 0.6 H, HC=C), 5.51-5.50 (м, 0.4 H, H'C=C), 4.45-4.43 (м, 0.6 H, C1mH), 4.40 (д, J = 18.0 Гц, 0.6 H, H2A), 4.37-4.35 (м, 0.4 H, C1'H), 4.34 (д, J = 18.0 Гц, 0.4 H, H'2A), 4.26 (д, J = 18.0 Гц, 0.4 H, H'2B), 4.25 (д, J = 18.0 Гц, 0.6 H, H2B), 3.77 (с, 1.8 H, OCH3), 3.73 (с, 1.2 H, OCH3'), 3.26 (с, 1.2 H, Ü2SCH3'), 3.23 (с, 1.8 H, Ü2SCH3), 2.45 (с, 3 H, ArCH3), 2.56-2.29, 1.80-1.74, 1.60-1.51 (м, 4H, CH2CH2). Спектр ЯМР 13C (^SÜ-д6, 125 МГц), 5с и 5с', м. д.: 169.79, 169.70 (C1, C'1), 147.06, 138.37, 138.25, 138.15, 136.91 (С1', С'1', С2', С'2', С6', С'6'), 134.78, 134.70, 131.64, 131.39, 129.16, 129.02, 128.95 (С3',С'3', C4', C'4', C5', C'5', С2'', С'2'', С3'', С'3''), 53.70, 53.66 (С2, С'2), 52.00 (ÜCH3), 45.97, 45.88 (C1''', C'1'''), 42.26 (Ü2SCH3), 34.42, 33.95, 32.60, 32.45 (C4''', C'4''', C5''', C'5'''), 19.21 (ArCH3, ArC'H3). Масс-спектр, m/z, (/rei., %): 245 ([М - CH3SÜ2 + H]+, 100), 324 ([М + H]+, 61), 341 ([М - CH3 + CH3ÜH + H]+, 78).

Метиловый эфир (а^*,1"'й*)-^-(2-цикло-пент-2-ен-1-ил-6-метилфенил)-^-(этоксикарбо-нил)глицина (syn-/anti-8e). Получали из 0.49 г (2 ммоль) соединения 6. Выход 0.57 г (89%), вязкое масло, Ri 0.7 (C6H6). Спектр ЯМР *H (CDCI3, 500 МГц), 5н и 5н' (0.5 H:0.5 H'), м. д.: 7.13 (t, J = 7.5 Гц, 1 Н, Н4, Н'4), 7.03 (д, J = 7.5 Гц, 1 H, ArH, ArH'), 7.01 (д, J = 7.5 Гц, 1 H, ArH, ArH'), 5.94-5.91 (м, 0,5 Н, №C=C), 5.86-5.82 (м, 0.5 H, ^=0), 5.645.61 (м, 0.5 H, C=Œ), 5.56-5.52 (м, 0,5 Н, C=C№), 4.25-4.01 (м, 5 H, NCH2, NCH'2, ÜCH2, ÜCH'2, C1'H, C1'H'), 3.77 (с, 1.5 H, ÜCH3), 3.74 (с, 1.5 H, ÜCH3'), 2.29 (с, 3 H, ArCH3, Ar'CH3), 2.55-2.37, 1.65-1.52, 1.32-1.27 (м, 4H, CH2CH2), 1.18 (т, 1.5 H, J = 7.1 Гц, CH3), 1.18 (т, 1.5 H, J = 7.1 Гц, CH'3). ЯМР 13C

(СДСЬ, 125 МГц), 5с и 5с , м. д.: 168.87, 168.77 (C1, С'1), 158.86, 158.68 (NCO2, NCO2) 144.77, 144.72, 138.94, 138.89, 136.00, 135.81 (С1', С'1', С2', С'2', С6', С'6'), 134.94, 134.08, 131.90, 131.14, 128.57, 128.49, 128.19, 128.16, 126.08, 125.71 (С3', С'3', С4', C'4', С5', С'5', С2'', С'2'', С3'', С'3''), 61.81, 61.75 (OCH2, ОС'Н2), 52.71, 52.14 (NCH2, NCH2), 51.85, 51.82 (ОСНз, ОС'Нз), 45.58, 45.50 (С1'', С'1''), 33.92, 33.22, 32.55, 32.49 (С4''', C'4''', С5''', С'5'''), 18.45, 18.33 (АГСН3, ArC'H3), 14.78, 14.74 (СН3, СН3). Масс-спектр, m/z, (Irei., %): 318 ([М + Н]+, 100).

Метиловый эфир (а^*,1'"й*)-^-(4-метил-фенил)сульфонил-^-[6-(2-циклогексен-1-ил)-2-метилфенил]глицина syn-/anti-8f. Получали из 0.52 г (2 ммоль) соединения 7. Выход 0.75 г (91%), вязкое масло, Rf 0.5 (СбНб). anti-8f. Спектр ЯМР 1Н (CDCI3, 500 МГц), 5, м. д.: 7.61 (д, J = 8.2 Гц, 2 Н, Н3', Н5'), 7.26 (д, J = 8.2 Гц, 2 Н, Н2', Н6'), 7.19 (т, 1 Н, J = 7.5 Гц, Н4"), 7.10 (д, 1 Н, J = 7.5 Гц, АгН), 7.02 (д, J = 7.5 Гц, 1 Н, АгН), 5.76-5.73 (м, 1 Н, НС=С), 5.37-5.35 (м, 1 Н, С=СН), 4.46 (д, J = 17.5 Гц, 1 Н, Н2А), 4.13 (д, 1 Н, J = 17.5 Гц, Н2В), 3.79-3.77 (м, 1 Н, С1'"Н), 3.74 (s, 3 Н, ОСН3), 2.41 (с, 1 Н, АГСН3), 2.09-2.07 (м, 2 Н, СН2), 2.02 (с, 3 Н, АГСН3), 1.78-1.72, 1.56-1.54, 1.31-1.24 (м, 4 Н, СН2СН2). ЯМР 13С (СДС13, 125 МГц), 5, м. д.: 169.5 (С1), 148.2, 143.8, 138.6, 137.1, 136.6 (С1', С4', С1'', С2'', С6''), 129.4, 128.1 (С2',6', С3',5'), 131.2, 129.4, 128.8, 127.3, 126.9 (С3'', С4'', С5'', С2''', С3'''), 53.8 (ОСН3), 52.3 (С2), 37.2 (С1'''), 33.4, 24.8, 21.8 (С4''', С5''', С6'''), 21.6, 18.9 (2 АГСН3). Масс-спектр, m/z, (Irei., %): 258 ([М - CHзC6H4SO2 + Н]+, 100), 414 ([М + Н]+, 70), 431 ([М - СН3 + СН3ОН + Н]+, 30).

Общая методика получения кислот syn-/anti-9a-f

К перемешиваемой суспензии эфира syn-/anti-8a-f (3.0 эквив.) в смеси ТГФ - Н2О (3:1, 16 мл) при 20 °C добавляли LiOH-^O (0.168 g, 4.0 ммоль). Через 3 ч добавляли 50 мл /-ВиОМе и 50 мл воды. Водную фазу отделяли, экстрагировали t-BuOMe(2*20 мл). К водной фазе добавляли 30 мл 1 нормального раствора НС1, выделившуюся белую суспензию кислоты экстрагировали /-ВиОМе (100 мл). Органическую фазу сушили над МgSO4, растворитель упаривали в вакууме.

(а^*,1"'й*)-^-(2-Циклопент-2-ен-1-илфе-нил)-^-[(4-метилфенил)сульфонил]глицин (syn-/anti-9a). Получали из 1.16 г (3 ммоль) эфира syn-/anti-8a. Выход 0.82 г (73%). Аморфный белый порошок. Спектр ЯМР 1Н (CDCI3, 500 МГц), 5н и 5н' (0.6 Н:0.4 Н'), м. д.: 7.58 (д, J = 8.3 Гц, 0.8 Н, Н'3', Н'5'), 7.53 (д, J = 8.3 Гц, 1.2 Н, Н3', Н5'), 7.30-7.23 (м, 3.4 Н, АгН), 7.20 (д, J = 8.3 Гц, 0.6 Н, АгН), 7.53 (м, 1 Н, АгН, АгН'), 6.95 (д, J = 8.3 Гц, 0.6 Н, АгН), 6.80 (д, J = 8.3 Гц, 0.4 Н, АгН'), 5.93-5.90 (м, 0.4 Н, Н'С=С), 5.90-5.86 (м, 0.6 Н, НС=С), 5.54-5.51 (м, 0.4 Н, С=СН'), 5.44-5.41 (м, 0.6 Н, С=СН), 4.50 (д, J = 18.1 Гц, 0.6 Н, Н2А), 4.45-4.41 (м, 0.4 Н, С1'''Н),

4.40 (д, J = 18.1 Гц, 0.4 Н, №2A), 4.31 (д, J = 18.1 Гц, 0.4 Н, Н'2В), 4.29-4.25 (м, 0.6 Н, C'1'''H), 4.24 (д, J = 18.1 Гц, 0.6 Н, Н2В), 2.55-2.47, 2.42-2.33, 1.70-1.65, 1.59-1.52 (м, 4Н, CH2CH2), 2.46 (s, 1.2 Н, ArCW), 2.44 (s, 1.8 Н, ArCW. ЯМР 13C (^Cb, 125 МГц), 5с и 5с' , м. д.: 174.82 (C1), 174.55 (C'1), 148.03, 147.55, 143.87, 136.98, 136.60, 135.83 (С1', C'1', С4', C'4', C1'', C'1'', C2'', C'2''), 134.73, 131.82, 131.25, 129.43, 129.37, 129.22, 128.89, 128.47, 128.05, 127.96, 126.45, 126.37 (С2',6',С'2',6', C3'', C'3'', C4'', C'4'', С5'', С'5'', C6'', C'6'', C2''', C'2''', C3''', C'3'''), 53.21, 53.12 (C2, C'2), 45.42, 45.30 (C1''', C'1'''), 33.88, 32.51 (C4''', C'4''', C5''', C'5'''), 21.48 (ArCH3, ArCW). Масс-спектр, miz, (/rei., %): 372 ([М + H]+, 86), 394 (75), 410 ([М + K]+, 92), 435 ([М + Na + CH3CN]+, 100); 370 ([М - H]-, 100).

(а^*,1'"й*)-^-(2-Циклопент-2-ен-1-ил-4,6-диметилфенил)-^-[(4-метилфенил)сульфонил] глицин (syn-/anti-9b). Получали из 1.24 г (3 ммоль) эфира syn-/anti-8b. Выход 0.90 г (75%). Аморфный белый порошок. Спектр ЯМР *Н (CDCb, 500 МГц), 5н и 5н' (0.6 Н:0.4 Н'), м. д.: 7.70 (д, J = 8.2 Гц, 0.8 Н, Н'3', Н'5'), 7.60 (д, J = 8.2 Гц, 1.2 Н, Н3', Н5'), 7.29 (д, J = 8.2 Гц, 0.8 Н, Н'2', Н'6'), 7.24 (д, J = 8.2 Гц, 1.2 Н, Н2', Н6'), 6.82 (с, 1 Н, ArH, ArH'), 6.80 (с, 0.4 Н, ArH'), 6.78 (с, 0.6 Н, ArH), 5.82 (м, 1 Н, №C=C, ^=0, 5.45 (м, 0.4 Н, C=C№), 5.37 (м, 0.6 Н, C=CW 4.36 (д, J = 17.7 Гц, 0.4 Н, mA), 4.33 (д, J = 17.7 Гц, 0.6 Н, №2A), 4.28 (м, 0.4 Н, C'1'''H), 4.24 (д, J = 17.7 Гц, 0.6 Н, Н2В), 4.17 (д, J = 17.7 Гц, 0.4 Н, Н'2В), 3.96 (м, 0.6 Н, C1'''H), 2.55-2.47, 2.422.33, 1.70-1.65, 1.59-1.52 (м, 4Н, CH2CH2), 2.44 (с, 1.2 Н, ArCW), 2.42 (с, 1.8 Н, ArCW , 2.24 (с, 1.8 Н, ArCW), 2.18 (с, 1.2 Н, ArCH'3), 2.02 (с, 1.8 Н, ArCW), 1.89 (с, 1.2 Н, ArCH'3). Спектр ЯМР 13C (^Cb, 125 МГц), 5с и 5с' , м. д.: 173.94 (C1), 173.73 (C'1), 148.24, 147.43, 143.87, 143.86, 138.92, 138.86, 138.15, 137.21, 136.86, 136.50 (С1', C'1', С4', С'4', C1'', C'1'', C2'', C'2'', C4'', C'4'', C6'', C'6''), 135.72, 135.17, 131.00, 130.91, 130.29, 130.21, 129.64, 129.57, 128.00, 127.98, 127.71, 127.30 (C2',6', C'2',6', C3',5', C'3',5', C3'', C'3'', C5'', C'5'', C2''', C'2''', C3''', C'3'''), 53.73, 53.46 (C2, C'2), 46.45, 46.32 (C1''', C'1'''), 34.55, 33.79, 32.63, 32.43 (C4''', C'4''', C5''', C'5'''), 21.57, 21.11, 18.84, 18.64 (3 ArCW 3 ArCW. Масс-спектр, miz, (/rei., %): 245.0 (60), 400.1 ([М + H]+, 100); 398.3 ([М - H]", 100).

(а^*,1'"й*)-^-(2-Циклопент-2-ен-1-ил-3,6-диметилфенил)-^-[(4-метилфенил)сульфонил] глицин (syn-/anti-9c). Получали из 1.24 г (3 ммоль) эфира syn-/anti-8c. Выход 0.85 г (71%). Белая пена. Спектр ЯМР *Н (CDCÍ3, 500 МГц), 5н и 5н' (0.6 Н:0.4 Н'), м. д.: Масс-спектр, miz, (/rei., %): 244.2 (100), 285.1 (100), 400.1 ([М + Н]+, 65), 417.1 ([М + WO]+, 75); 398.2 ([М - Н]", 100). Спектр ЯМР *Н (CDCÍ3, 500 МГц), 5н и 5н' (0.6 Н:0.4 Н'), м. д.: 7.69 (д, J = 8.2 Гц, 0.8 Н, Н'3', Н'5'), 7.64 (д, J = 8.2 Гц, 1.2 Н, Н3', Н5'), 7.29 (д, J = 8.2 Гц, 0.8 Н, Н'2', Н'6'), 7.26 (д, J = 8.2 Гц, 1.2 Н, Н2', Н6'), 6.99 (д, J =

7.7 Гц, 1 Н, ArH, ArH'), 6.92 (д, J = 7.7 Гц, 1 Н, ArH, ArH'), 5.76 (м, 0.4 Н, Н^О, 5.70 (м, 0.6 Н, C=C№), 5.56 (м, 0.6 Н, ^=0, 5.48 (м, 0.4 Н, C=C№), 4.77 (м, 0.4 Н, C'1'''H), 4.59 (м, 0.6 Н, C1'''H), 4.40 (д, J = 17.6 Гц, 0.6 Н, mA), 4.36 (д, J = 17.6 Гц, 0.4 Н, №2A), 4.20 (д, J = 17.6 Гц, 0.6 Н, Н2В), 4.17 (д, J = 17.6 Гц, 0.4 Н, Н'2В), 2.55-2.47, 2.42-2.33, 1.70-1.65, 1.59-1.52 (м, 4Н, CH2CH2), 2.42 (с, 1.2 Н, ArCW), 2.40 (с, 1.8 Н, ArCW , 2.31 (с, 1.2 Н, ArCH'3), 2.28 (с, 1.8 Н, ArCW, 190 (с, 1.8 Н, ArCW, 179 (с, 1.2 Н, ArCH'3). Спектр ЯМР 13C (^Cb, 125 МГц), 5с и 5с' , м. д.: 173.34 (C1), 170.61 (C'1), 143.99, 143.97, 143.51, 143.16, 138.15, 138.14, 137.43, 137.36, 137.19, 136.37, 135.53, 134.92 (С1', C'1', С4', C'4', C1'', C'1'', C2'', C'2'', C3'', C'3'', C6'', C'6''), 134.74, 133.74, 132.91, 130.57, 129.64, 129.57, 129.31, 128.13, 128.10 (C2',6', C'2',6', C3',5', C'3',5', C4'', C'4'', C5'', C'5'', C2''', C'2''', C3''', C'3'''), 54.00, 53.76 (C2, C'2), 46.84, 46.81 (C1''', C'1'''), 32.97, 32.90, 30.21, 28.92 (C4''', C'4''', C5''', C'5'''), 21.57, 21.55, 19.82, 19.52 18.83, 18.71 (3 ArCW 3 ArCW. Масс-спектр, miz, (/rei., %): 244.2 (100), 285.1 (100), 400.1 ([М + H]+, 75), 417.1 ([М + WO]+; 398.2 ([М -H]", 100).

(aS* ,1'' 'й*)-^-(2-Циклопент-2-ен-1-илфе-нил)-К-(метилсульфонил)глицин (syn-/anti-9d). Получали из 0.3 g (0.9 ммоль) эфира syn-ianti-8d. Выход 0.23 г (79%), вязкое масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCÍ3, 500 МГц), 5н и 5н' (0.6 Н:0.4 Н'), м. д.: 7.22 (т, J = 7.5 Гц, 0.6 Н, Н4'), 7.21 (т, J = 7.5 Гц, 0.4 Н, Н'4'), 7.11 (д, J = 7.5 Гц, 1 Н, ArH, ArH'), 7.08 (д, J = 7.5 Гц, 1 Н, ArH, ArH'), 5.97-5.95 (м, 0,6 Н, ^=0, 5.93-5.91 (м, 0,4 Н, Н^О, 5.69-5.66 (м, 0.6 Н, ^=0, 5.54-5.51 (м, 0.4 Н, Н^О, 4.50 (д, J = 18.3 Гц, 0.6 Н, mA), 4.46-4.43 (м, 0.6 Н, C1''H), 4.45 (д, J = 18.3 Гц, 0.4 Н, №2A), 4.42-4.38 (м, 0.4 Н, С1''Н'), 4.31 (д, J = 18.0 Гц, 1 Н, Н2В, Н'2В), 3.25 (с, 1.2 Н, O2SCH3), 3.22 (с, 1.8 Н, O2SCH3'), 2.46 (с,

1.8 Н, ArCW, 2.45 (с, 1.2 Н, Ar'CW, 2.58-2.50, 2.36-2.29, 1.80-1.75, 1.62-1.55 (м, 4Н, CH2CH2). ЯМР 13C (^Cb, 125 МГц), 5с и 5с , м. д.: 174.57, 174.41 (C1, C'1), 147.15, 138.09, 137.82, 137.72, 137.58 (С1', C'1', С2', С'2', С6', С'6'), 134.48, 134.40, 131.93, 129.49, 129.37, 129.29, 129.97, 129.79 (С3',С'3', C4', C'4', C5', C'5', С2'', С'2'', С3'', С'3''), 53.61, 53.51 (С2, С'2), 46.08, 45.99 (C1'', C'1''), 42.08, 42.02 (O2SCH3, O2SCH3), 34.51, 33.91, 32.59, 32.47 (C4''', C'4''', C5''', C'5'''), 19.21 (ArCH3, ArCW). Масс-спектр, miz, (/rei., %): 308 ([М - H]", 100).

(aS* ,1'' 'й*)-Л'-(2-Циклопент-2-ен-1-ил-6-мет ил-фенил)-^-(этоксикарбонил)глицин (syn-/anti-9e). Получали из 0.26 г (0.82 ммоль) syn-ianti-8e (syn-ianti ~ 3:2). Выход 0.18 г (71%), вязкое масло. Rf 0.6 (C6H6). Спектр ЯМР *Н (CDCÍ3, 500 МГц), 5н и 5h' (0.5 H:0.5 H'), м. д.: 7.16 (т, J = 7.5 Гц, 1 Н, Н4), 7.15 (т, J = 7.5 Гц, 1 Н, Н'4), 7.05 (д, J = 7.5 Гц, 1 H, ArH), 7.03 (д, J = 7.5 Гц, 1 H, ArH'), 5.93-5.90 (м, 0,5 Н, Н'С=С), 5.89-5.86 (м, 0.5 H, НС=С), 5.63-5.61 (м, 0.5 H, С=СН), 5.55-5.51 (м, 0,5 Н, С=СН'), 4.25-

4.05 (м, 5 H, NCH2, NCH'2, OCH2, OCH'2, C1'H, C1'H'), 3.77 (с, 1.5 H, OCH3), 3.74 (с, 1.5 H, OCH3'), 2.27 (с, 3 H, АгСНз, Аг'СНз), 2.54-2.32, 1.66-1.52, 1.31-1.27 (м, 4H, CH2CH2), 1.18 (т, 1.5 H, J = 7.1 Гц, CH3), 1.17 (т, 1.5 H, J = 7.1 Гц, CH'3). ЯМР 13C (СДС13, 125 МГц), 5с и 5с , м. д.: 173.60 (C1, C'1), 156.44, 156.28 (EtO2C, ЕЮ2С), 144.70, 144.72, 138.65, 135.92, 135.65 (С1', С'1', С2', С'2', С6', С'6'), 134.69, 133.88, 131.36, 131.97, 128.63, 128.55, 128.32, 128.30, 126.09, 125.74 (С3',С'3', C4', C'4', C5', C'5', С2'', С'2'', С3'', С'3''), 62.17, 62.12 (OCH2, OC'H2), 52.42, 52.21 (NCH2, NCH2), 45.60, 45.46 (C1'', C'1''), 33.88, 33.14, 32.48, 32.42 (C4''', C'4''', C5''', C'5'''), 18.38, 18.28 (ArCH3, ArC'H3), 14.60, 14.61 (CH3, C'H3). Масс-спектр, m/z, (/rei., %): 304 ([М + H]+, 100), 345 ([М + CH3CN + H]+, 15); 302 ([М - H]", 100), 338 ([М + Cl]", 90).

(aS* ,1'' 'R*)-N- [(4-метилфенил)сульфонил] -N-[6-(2-циклогексен-1-ил)-2-метилфенил]глицин. (syn-/anti-9f) (соотношение 1:4). Получали из 0.2 g (0.49 ммоль) эфира syn-/anti-8f. Выход 0.12 г (60%), бесцветные кристаллы из МeCN, т. пл. 184-186 °C. Спектр ЯМР *H (CDCI3, 500 МГц), 5h и 5h (0.8 H:0.2 H'), м. д.: 7.73 (д, J = 8.2 Гц, 0.4 Н, Н'3', Н'5'), 7.58 (д, J = 8.2 Гц, 1.6 H, H2', H6'), 7.31 (д, 0.4 Н, J = 8.2 Гц, Н'2', Н'6'), 7.25 (д, J = 8.2 Гц, 1.6 H, Н2', Н6'), 7.20 (т, 1 Н, J = 7.5 Гц, H4'', H'4''), 7.11 (д, J = 7.5 Гц,

1 H, АгН, АгН'), 7.04 (д, J = 7.5 Гц, 0.2 H, АгН'), 7.01 (д, J = 7.5 Гц, 0.8 H, АгН), 5.79-5.74 (м, 0.8 Н, ^=C), 5.72-5.68 (м, 0.2 Н, №C=C), 5.39 (д, J = 9.9 Гц, 0.8 Н, ^=C), 5.32 (д, J = 10.1 Гц, 0.2 Н, №C=C), 4.55 (д, J = 17.9 Гц, 0.8 H, Н2А), 4.33 (д, J = 17.9 Гц, 0.2 H, Н'2А), 4.26 (д, 0.2 H, J = 17.9 Гц, Н'2В), 4.10 (д, 0.8 H, J = 17.9 Гц, Н2В), 3.64-3.60 (м, 0.2 H, C1"'H'), 3.88-3.84 (м, 0.8 H, C1'''H), 3.64-3.60 (м, 0.2 H, C1"'H'), 2.45 (с, 0.6 H, Аг'Ш3), 2.42 (s, 2.4 H, АгШ3), 2.14 (с, 0.6 H, Аг'Ш3), 2.09-2.02 (м,

2 H, CH2, CH2), 1.96 (с, 2.4 H, АЮН3), 1.78-1.67, 1.56-1.45, 1.31-1.22 (м, 4 H, CH2CH2, C'H2C'H2). ЯМР 13C (^Cb, 125 МГц), 5с и 5с , м. д.: 174.50 (C1), 173.01 (C'1), 148.35, 147.60, 143.99, 143.94, 138.54, 138.19, 136.69, 136.64, 136.20, 136.23 (С1', С'1', С4', C'4', С1'', С'1'', С2'', С'2'', С6'', С'6''), 131.53, 131.10, 129.62, 129.42, 129.37, 128.94, 128.04, 127.96, 127.36, 127.12, 127.04 (С2',6', С3',5', С'2',6', С'3',5', С3'', С'3'', С4'', С'4', С5'', С'5'', С2''', С'2''', С3''', С'3'''), 53.59, 53.49 (C2, C'2), 37.45, 37.25, (С1''', С'1'''), 33.55, 31.65, 24.91, 24.79, 22.36, 21.69 (С4''', С'4''', С5''', С'5''', С6''', С'6'''), 21.53, 18.74 (2 АЮН3, 2 Aг'CНз). Масс-спектр, m/z, (/rei., %): 398 ([М - H]", 100), 434 ([М + Cl]", 20).

(3R*,3aR*)-1,3-дииод-8,10-диметил-7-[(4-ме-тилфенил)сульфонил]-3,3а,6,7-тетрагидробен-зо[е]циклопента[#] [1,4]оксазоцин-5(2Д)-он (11b). К раствору 0.22 г (0.55 ммоль) кислоты syn-/anti-9b в 8 мл хлористого метилена добавляли 0.28 г

(2 ммоль) K2CO3 и 0.51 г (2 ммоль) I2. Реакционную смесь перемешивали 24 ч, разбавляли 40 мл СН2С12 и 10 мл воды. Добавляли 10 мл 5%-ого раствора тиосульфата натрия, перемешивали до исчезновения окраски, органический слой отделяли, промывали 10 мл воды, сушили над MgSO4. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографи-ровали на колонке с силикагелем (5 г, элюент СвН6). Получили 0.025 г (7%) гетероцикла 11b. Бесцветные кристаллы из EtOH, т. пл. > 365 °С, Rf 0.4 (СН). 1Н M^R (СДС13, 500 МГц): 7.69 (д, J = 8.1 Гц, 2 Н, H2',6'), 7.42 (дд, J = 8.1 Гц, 2 Н, H3',5'), 7.33 s, 7.14 (s, 2 H, Н9, Н11), 4.99 (д, J = 8.3 Гц, 1 Н, Н3а), 4.91, 4.47 (д, J = 16.3 Гц, 2 Н, С6Н2), 3.99 (q, J = 8.5 Гц, 1 Н, H3), 3.10 (дд, J = 16.3 Гц, J = 8.3 Гц, 1 Н, H2B), 2.50 (ддд, J = 1.7 Гц, J = 9.9 Гц, J = 16.3 Гц, 1 Н, H2A), 2.51, 2.39, 2.35 (s, 9 Н, 3ArCH0. 13C M^R (СДСЬ, 125 МГц): 165.48 (С5), 146.22, 144.64, 140.80, 140.08, 136.45, 133.44, 131.67 (С7а, С8, С10, С11а, C11b, С1', С4'), 133.70, 129.47 (С9, С11), 130.19 (С2',6'), 127.17 (С3',5'), 95.34 (С1), 89.66 (С3а), 52.78, 52.18 (С6), 21.77 (С2), 21.19, 19.27, 18.11 (2 СН3). Масс-спектр, m/z, (Irei., %): 650.0 ([М + H]+, 92), 522.0 ([М - I]+, 33), 495.0 ([М + Н - H3CC6H4SO2]+, 95), 494.1 ([М - H3CCeH4SO2]+, 94), 368.0 ([М + H - I - H3CC6H4SO2]+, 100), 240.2 ([М - I2 - H3CCeH4SO2]+, 50).

Результаты и их обсуждение

В продолжение этих исследований, взаимодействием натриевой соли тозиламидов 1 [11], 2,3 и 4 [12-13] с метилбромацетатом, а также мезилиро-ванием, тозилированием или этоксикарбонилиро-ванием эфиров 5-7 синтезировали смесь syn-/anti-изомеров метиловых эфиров 8a-f. Щелочным гидролизом этих эфиров в присутствии гидроксида лития и последующей обработкой разбавленным раствором HCl получали кислоты syn-/anti-9a-f (схема 1). Исследование спектров ЯМР полученных соединений показало, что из-за рестрикции вращения вокруг N-C1" связи в молекуле syn- и anti-изомеров как эфиров 8, так и кислот 9 сигналы практически всех протонов и атомов углерода удвоены в различных соотношениях. В случае эфира syn-/anti-8a и кислоты syn-/anti-9a отсутствие заместителя при орто-положении ароматического кольца снижает эффект торможения, и в этом случае соотношение пространственных изомеров составляет -1:1.

Далее мы исследовали поведение полученных глицинов при действии молекулярного йода в присутствии карбонатов щелочных металлов.

Схема 1

(CH2)„

NHTs

1. Na, PhH, кипячение

2. BrCH2CO2CH3,

PhH, кипячение, 71%

1 n =

2 n =

3 n =

1, R1 1, R1

1, R1

R2 R2

= R3

= R3 = H

4 n = 2, R1 = CH3, R3 = R2 = H

MsCl или TsCl Py, 20 oC

R1

NH

CH2CO2CH3

или EtCO2Cl K2CO3, CH2CI2 20 oC

5 n = 1, R = H

6 n = 1, R = CH3

7 n = 2, R = CH3

1 = 1, R4 = Ts, R1 = R2 = R3 = H (a)

R1 = CH3, R2 = R3 = H, R4 = Ms (d), EtCO2Cl (e) n = 2, R4 = Ts, R1 = CH3, R2 = R3 = H (f)

R3 Г

(CH2)n

(CH2)n «, 3'''

R3 '

Ri

+ 31

1''' H

R1

сн2со2сн3

.уп-8а-Г апа-8я~{

Общий выход:

72% (а), % (Ь), % (с), 60% (а), % (е), 86% (Г)

\2 1

CH2CO2CH3

1. LiOH*H2O, R2

thf/h2o

2. HCl, 20 oC

(CH2)n

(CH2)n

R3 / W

-R4 +

R1

N'

N'

CH2CO2H

CH2CO2H

79%

.уп-9а-{ апи-9а-Г

Общий выход:

77% (а), % (Ь), % (с), 79% (а), % (е), 70% (Г)

R

R

2

R

4

4

R

R

R

4

R

R1 = R2 = CH3, R3 = H (b)

Практически во всех случаях происходило осмоление реакционной смеси как в ходе гетеро-циклизации, так и при выделении хроматографиро-ванием на колонке с силикагелем. Продукты ожидаемой 8-экзо-иодлактонизации - гетероциклы 11a-f в спектрах ЯМР реакционных смесей наблюдались, но не в одном случае их выделить не удалось. Соединение 11а, продукт аномальной гетероциклиза-ции такой системы, был выделен только в случае циклизации глицина &уп-/ап^-9а (следовые количества, один раз) (схема 2). Гомолог этого дииодида гетероцикл 11Ь был выделен с низким выходом (57%, дважды) при иодциклизации кислоты &уп-/аМ1-9Ь. Эти наблюдаемые гетероциклы идентифицировали по аналогии со спектрами ЯМР :Н ранее полученного [10] соединения 12, структура которого тогда была подтверждена также рентгеноструктур-ными исследованиями. Сравнение спектров ЯМР :Н соединения 11Ь и ранее синтезированного гетеро-цикла 12 показало их идентичность в области ме-

тиновых и метиленовых протонов циклопен-та[е]оксазоцинового фрагмента (рис. 1 и 2). В области ароматических протонов имеются различия, поскольку в соединении 12 в положении С-10 ме-тильной группы нет, тогда как у гетероцикла это положение занято.

Вероятно, наблюдаемые на тонкослойной хроматографии продукты взаимодействия смеси кислот 9а^ и молекулярного йода малоустойчивы, и при попытке их выделения после обработки реакционной смеси достаточно быстро темнеют с заметным выделением галогена как в самой хромато-графической колонке, так и в выходящем из нее растворе. В спектре ЯМР 13С этих разлагающихся продуктов циклизации просматривается синглет-ный сигнал в области 92 м.д., который с большой долей вероятности можно приписать иодзамещен-ному углеродному атому С1. Также в области 77 м. д. прослеживается характерный дублетный сигнал, вероятно, относящийся к атому С3а.

Схема 2.

syn/anti-9a-f

I2, K2CO3

CH2Cl2

O

6/^0

R1 R4

11a-f (не обнаружены) 12 (27%, ссылка [10])

12, 13 R1 = CH3, R2 = R3 = H, R4 = Ts

11c-f (не обнаружены) 11a (следы), 11b (5-7%) 13 (32%, ссылка [10])

R

+

а)

б)

Рис. 1. а) ЯМР 'Н спектр гетероцикла 11b; б) ЯМР спектр гетероцикла 13.

Просматривается наличие вклада региолока-ции второй метильной группы при ароматическом кольце на устойчивость протонированных молекулярных ионов эфиров syn-/anti-8c и syn-/anti-8b в условиях масс-спектрометрии при химической ионизации при атмосферном давлении. В их масс-спектрах имеются существенные различия. Молекулярный ион [М+Н]+ (m/z = 414) соединения syn-/anti-8c достаточно устойчив (Ire1 = 100%), тогда как относительная интенсивность молекулярного иона [М+Н]+ региоизомера syn-/anti-8b не превышает 25%. Необходимо также отметить высокую устойчивость отрицательных молекулярных ионов кислот syn-/anti-9a-f, в масс-спектре которых прослеживается единственный пик [M - Н]-.

Информативны также результаты масс-спектральных исследований гетроцикла 11Ь. Вероятно, в электрическом поле напряженностью 20 eV в условиях химической ионизации при атмосферном давлении происходит сложный распад гетеро-цикла 11Ь с образованием осколков с сравнимой относительной интенсивностью Л. по нижеприводимым на схеме 3 направлениям. Относительная интенсивность 1г осколка [М - Тб]+ сравнима с интенсивностью протонированного молекулярного иона [М + Н]+. В условиях масс-спектрометрических исследований молекула дииодида 11Ь неустойчива, и с наибольшей интенсивностью проявляется пик осколка [М + Н - Тб - 1]+, у которого отсутствуют тозильная группа и атом иода (схема 3).

Схема 3

Н3С.

СН3

[М - Ts]+, m/z = 494.1 (/r = 94%)

Н,С

[М + Н]+, m/z = 650.0 (92%)

Н3С.

О -Ts

[М -1]+, m/z = 522.0 (33%)

СН3

[М + Н - Ts]+, m/z = 495.0 (95%)

[М + Н - Ts -1]+, m/z = 368.0 (100%)

Таким образом, получены новые представите- 6

ли атропоизомерных ^^дизамещенных метиловых эфиров глицина, которые щелочным гидроли- 7 зом превращены в соответствующие кислоты. Исследована галогенлактонизация этих кислот. Показано, что продукты реакции неустойчивы и при выделении разлагаются. Наблюдаемые в ходе исследования спектральные данные дают основание предположить, что и для этих соединений возможна реализация необычного направления реакции, которое было опубликовано в [10]. Этот факт является новым вкладом в копилку открытий в области 8. органической химии. Во всяком случае для известных таких трансформаций под действием молекулярного йода данное направление циклизации, где одновременно происходит дегидрирование и введение в молекулу второго атома галогена, встреча- 9 ется впервые.

Данное исследование выполнено в рамках программы «Новые подходы и усовершенствование известных стратегий направленного синтеза поли-, би- и моноциклических N,N-, N,O-, SO-содержащих гетероциклов с выявлением их биологической, антикоррозионной активностей и разработкой технологии практической реализации полученных соединений с соответствующими свойствами», Государственное задание (номер госрегистрации темы в ЕГИСУ122031400274-4).

ЛИТЕРАТУРА п

1. Miguez-Lago S., Cid M. M. Axially Chiral Shape-Persistent Encapsulating Agents // Synthesis. 2017. Vol. 49. No. 18. Pp. 4111-4123.

2. Nalbandian C. J., Hecht D. E., Gustafson J. L. The Preorgani-zation of Atropisomers to Increase Target Selectivity // Syn-lett. 2016. Vol. 27. No. 7. Pp. 977-983.

3. Porter J., Payne A., Whitcombe I., de Candole B., Ford D.,

Garlish R., Hold A., Hutchinson B., Trevitt G., Turner J., Edwards 2

C., Watkins C., Davis J., Stubberfield C. Atropisomeric small molecule Bcl-2 ligands: Determination of bioactive conformation // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. Vol. 19. No. 6. Pp. 1767-1772.

4. Miaskiewicz S., Reed J. H., Donets P. A., Oliveira C. C., 13 Cramer N. Chiral 1,3,2-Diazaphospholenes as Catalytic Molecular Hydrides for Enantioselective Conjugate Reductions //

Angew. Chem. 2018. Vol, 130. No. 15. Pp. 4103-4106.

5. Kumarasamy E., Ayitou A. J.-L., Vallavoju N., Raghunathan R., Iyer A., Clay A., Kandappa S. K., Sivaguru J. Tale of Twisted Molecules. Atropselective Photoreactions: Taming Light Induced Asymmetric Transformations through Non-biaryl Atro-pisomers // Acc. Chem. Res. 2016. Vol. 49. No. 12. Pp. 27132724. Doi 10.1021/acs.accounts.6b00357.

Ogasawara M., Watanabe S. Transition-Metal-Catalyzed En-antioselective Synthesis of Compounds with Non-Centro-chirality // Synthesis. 2009. No. 11. Pp. 1761-1785. Шишкина И. Н., Доценко И. А., Демьянович В. М., Бума-гин Н. А., Зефиров Н. С. Катализируемые палладием реакции галогенпроизводных Н^диметил-1-фенилэта-намина с арилборными кислотами как новый подход к синтезу биарилов с центральной и аксиальной хирально-стью // ДАН. 2012. Т. 445. №6. С. 639-642. [Shishkina I. N., Dotsenko I. A., Demyanovich V. M., Bumagin N. A., Zefi-rov N. S. Palladium-catalyzed reactions of halogen derivatives of N,N-dimethyl-1-phenylethanamine with arylboronic acids as a novel approach to the synthesis of biaryls with central and axial chirality // Doklady Chem. 2012. Vol. 445. No. 166-169]. Гатауллин Р. Р. Новые методы синтеза и свойства некоторых аксиальных и спироизомеров органических соедине-ний//ЖОрХ. 2019. Т. 55. №9. С. 1321-1351. [Gataullin R. R. New Syntheses and Properties of Some Axial and Helical Isomers of Organic Compounds // Russ. J. Org. Chem. 2019. Vol. 55. No 9. Pp. 1247-1274].

Гатауллина А. Р., Гатауллин Р. Р. Аксиально-хиральные металлокомплексы, карбо- и гетероциклы: современные стратегии синтеза, примеры влияния атропоизомерии на структуру продуктов реакции // ЖОХ. 2020. Т. 90. Вып. 7. С. 1070-1101. [Gataullina A. R., Gataullin R. R. Axial Chiral Metal Complexes, Carbo- and Heterocycles: Modern Synthesis Strategies and Examples of the Effect of Atropoisomerism on the Structure of Reaction Products // Russ. J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90. No. 7. Pp. 1255-1284].

Gataullin R. R., Mescheryakova E. S., Sultanov R. M., Faty-khov A. A., Khalilov L. M. An Unexpected Dihalogena-tion/Dehydrogenation Product Derived- via Iodolactonization of an N-Tosyl-N-[6-(2-cyclopenten-1-yl)-2-methylphenyl]glycine // Synthesis. 2019. Vol. 51. No. 18. Pp. 3485-3490. Мазгарова Г. Г., Складчиков Д. А., Николаев В. П., Гатауллин Р. Р. Получение производных 2-винилиндолина окислительной циклизацией 2-алкениланилинов // ХГС. 2013. №5. С. 739-747. [Mazgarova G., G., Skladchikov D. A., Nikolaev V. P., Gataullin R. R. Preparation of 2-vinylindoline derivatives by oxidative cyclization of 2-alkenylanilines // Chem. Heterocycl. Compd. 2013. Vol. 49. No. 5. Pp. 689-697]. Li Y.-L., Li J., Ma A.-L., Huang Y.-N., Deng J. Metal-Free Synthesis of Indole via NIS-Mediated Cascade C-N Bond Formation/Aromatization // J. Org. Chem. 2015. Vol. 80. No. 8. Pp. 3841-3851.

Гатауллин Р. Р., Сотников А. М., Спирихин Л. В., Абд-рахманов И. Б. Реакции N- и С-алкениланилинов. VII. Синтез индольных гетероциклов из продуктов реакции N-мезил-2-(1-алкен-1-ил)анилинов с галогенами // ЖОрХ. 2005. Т. 41. Вып. 3. С. 730-737. [R. R. Gataullin, A. M. Sot-nikov, L.V. Spirikhin, I. B. Abdrakhmanov. Reactions of N-and C-Alkenylanilines: VII. Synthesis of Indole Heterocycles from Products of Reaction between N-Mesyl-2-(1-alken-1-yl)anilines and Halogens // Russ. J. Org. Chem. 2005. Vol. 41. No. 5. Pp. 715-722].

Поступила в редакцию 31.01.2023 г. После доработки - 20.02.2023 г.

DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2023.1.7

SYNTHESIS OF W-ETHOXYCARBONYL-, W-MESYL-, AND ^-TOSYL-^-(2-CYCLOALC-2-EN-1-YL-PHENYL)GLYCINE ATROPISOMERS

© R. R. Gataullin*, L. A. Baeva

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center of RAS 71 Prospect Oktyabrya, 450054 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

Phone: +7 (347) 235 38 15.

*Email: [email protected]

A stereoisomerism significantly affects the biological activity and reactivity of organic compounds. Methods for obtaining stereoisomers are often covered in the chemical literature, which indicates the relevance of the topic. Earlier, in the interaction of a mixture of syn- and anti-isomers of ^-tosyl-^-[2-(2-cyclopenten-1-yl)-6-methylphenyl)glycine with iodine a formally oxidative direction of cyclization was found, leading to a reaction product not previously observed in such transformations. In this work, in order to study of the halo-lactonization under similar conditions, analogues of the above glycine were obtained. Upon interaction of sodium salts of ^-ethoxycarbonyl-, ^-mesyl- or ^-tosyl-2-(2-cycloalken-1-yl)ani-lines with methyl bromoacetate or the reaction of ^-(2-cycloalk-2-en-1-yl-phenyl)glycine methyl esters with tosyl- or mesyl chloride in pyridine, methyl esters of ^-mesyl-, ^-tosyl-, ^-ethoxycarbonyl-^-(2-cycloalk-2-en-1-yl-phenyl)glycines were synthesized, which were converted by alkaline hydrolysis to the corresponding ^-mesyl-, ^-tosyl-, ^-ethoxy-carbonyl-^-(2-cycloalk-2-en-1-yl-phenyl)glycines. The resulting compounds exist as syn-and anti-atropisomers, the ratio of which depends on the nature of the substituent at the ortho position of the aromatic ring. It has been shown that the products of the interaction of these glycines with molecular iodine are unstable and are destroyed upon isolation. It was found that in the case of cyclization of these glycines, an unusual direction of transformation, which was not previously observed in classical halolactonization, leading to a double iodination product, is also possible.

Keywords: atropisomerism, axial chirality, glycine, iodocyclization, benzoxazocine.

Published in Russian. Do not hesitate to contact us at [email protected] if you need translation of the article.

REFERENCES

1. Miguez-Lago S., Cid M. M. Synthesis. 2017. Vol. 49. No. 18. Pp. 4111-4123.

2. Nalbandian C. J., Hecht D. E., Gustafson J. L. Synlett. 2016. Vol. 27. No. 7. Pp. 977-983.

3. Porter J., Payne A., Whitcombe I., de Candole B., Ford D., Garlish R., Hold A., Hutchinson B., Trevitt G., Turner J., Edwards C., Wat-kins C., Davis J., Stubberfield C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. Vol. 19. No. 6. Pp. 1767-1772.

4. Miaskiewicz S., Reed J. H., Donets P. A., Oliveira C. C., Cramer N. Angew. Chem. 2018. Vol, 130. No. 15. Pp. 4103-4106.

5. Kumarasamy E., Ayitou A. J.-L., Vallavoju N., Raghunathan R., Iyer A., Clay A., Kandappa S. K., Sivaguru J. Acc. Chem. Res. 2016. Vol. 49. No. 12. Pp. 2713-2724. Doi 10.1021/acs.accounts.6b00357.

6. Ogasawara M., Watanabe S. Synthesis. 2009. No. 11. Pp. 1761-1785.

7. Shishkina I. N., Dotsenko I. A., Dem'yanovich V. M., Bumagin N. A., Zefirov N. S. DAN. 2012. Vol. 445. No. 6. Pp. 639-642. [Shish-kina I. N., Dotsenko I. A., Demyanovich V. M., Bumagin N. A., Zefirov N. S. Doklady Chem. 2012. Vol. 445. No. 166-169].

8. Gataullin R. R.ZhOrKh. 2019. Vol. 55. No. 9. Pp. 1321-1351. [Gataullin R. R. Russ. J. Org. Chem. 2019. Vol. 55. No 9. Pp. 12471274].

9. Gataullina A. R., Gataullin R. R. ZhOKh. 2020. Vol. 90. No. 7. Pp. 1070-1101. [Gataullina A. R., Gataullin R. R. Russ. J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90. No. 7. Pp. 1255-1284].

10. Gataullin R. R., Mescheryakova E. S., Sultanov R. M., Fatykhov A. A., Khalilov L. M. Synthesis. 2019. Vol. 51. No. 18. Pp. 34853490.

11. Mazgarova G. G., Skladchikov D. A., Nikolaev V. P., Gataullin R. R. KhGS. 2013. No. 5. Pp. 739-747. [Mazgarova G., G., Skladchikov D. A., Nikolaev V. P., Gataullin R. R. Chem. Heterocycl. Compd. 2013. Vol. 49. No. 5. Pp. 689-697].

12. Li Y.-L., Li J., Ma A.-L., Huang Y.-N., Deng J. J. Org. Chem. 2015. Vol. 80. No. 8. Pp. 3841-3851.

13. Gataullin R. R., Sotnikov A. M., Spirikhin L. V., Abdrakhmanov I. B.ZhOrKh. 2005. Vol. 41. No. 3. Pp. 730-737. [R. R. Gataullin, A. M. Sotnikov, L.V. Spirikhin, I. B. Abdrakhmanov. Reactions of N- and C-Alkenylanilines: VII. Russ. J. Org. Chem. 2005. Vol. 41. No. 5. Pp. 715-722].

Received 31.01.2023. Revised 20.02.2023.