CC BY
20УДК 547.747; 547.29'054
A.B. Колобов, КЛ. Овчинников, Г.Г. Красовская, Е.Р. Кофанов
СИНТЕЗ АМИДОВ И ИМИДОВ ТРИЦИКЛО[3.2.2.024]НОН-8-ЕН-6,7-ДИКАРБОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
(Ярославский государственный технический университет)
E-mail: [email protected]
Разработаны условия получения моноамидов и имидов трицикло[3*2*2*0 ]нон-8-ен-697-дикар6оновой кислоты из ее ангидрида* Полученные продукты представляют интерес при проведении исследований, направленных на разработку новых лекарственных препаратов.
С целью создания «библиотеки» производных трицикло[3.2.2,0г4]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты (ТДК) нами разработаны условия проведения реакций, представленных на схеме. Выбор объекта исследования неслучаен, т.к. уже известны аи-тигистаминные и психотропные свойства полицик-лических имидов, в том числе и имидов, полученных из ангидрида трицикло[3*2.2.02,4]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты (АТДК) 1 [1-3].
До настоящей работы был описан весьма незначительный круг этих продуктов, представленных главным образом М-алкильньши производными, получаемыми по реакции галогеналканов с имидом ТДК и продуктами их дальнейшей функциализации
[1-3].
Кроме того, известны единичные Ы-арилимиды и М-гетерилимиды 3, синтезированные ацилированием. соответствующих аминов (амино-пиридинов) АТДК по схеме [3]:
H.N—R
AV^COOH
2
N—R
О 2 3 0
Причём амиды 2, являющиеся полупродуктами при синтезе имидов, вообще не встречаются в литературе.
СИНТЕЗ АМИДОВ ТДК
В зависимости от реакционной способности и растворимости исходных соединений - ангидридов дикарбоновой кислоты и аминов, реакцию аци-лирования проводят при различных температурах. Растворители также варьируются от неполярных бензола, толуола (см., например, [4], где И-(р-(3-
индолил)этиламид-Д
4
-циклогексен-транс-1,2-
дикарбоновой кислоты был получен с выходом 90% при трёхчасовом кипячении в бензоле), апротонных - диоксана [5], этиацетата [6] до протонных воды [7] (ацилирование калиевой соли антраниловой ки-
слоты янтарным ангидридом при комнатной температуре), этанола [8], уксусной кислоты [9].
Однако большинство из имеющихся методик получения амидов, в том числе и приведённых в вышеуказанных источниках, относится к получению амидов янтарной кислоты или других амидов относительно устойчивых к нагреванию, С другой стороны, применение повышенных температур в большинстве методик было необходимо для повышения растворимости исходных соединений, т.к. по нашим экспериментальным данным, охватывающим широкий диапазон ароматических и карбоцикличе-ских ангидридов, с пространственно незатрудненными реагентами реакция в растворе протекает с достаточной скоростью уже при 20-30 °С (1-5 минут) [10],
Как показали предварительные эксперименты, при применении в качестве растворителя уксусной кислоты, успешно использовавшейся при синтезе фталамидов, сукцинамидов, амидов циклогек-сан-, циклогекеендикарбоновых кислот, целевые амиды АТДК 2 оказывались загрязненными имида-ми 3. Более того, нами было установлено, что в апротонных дипояярных растворителях - диметил-формамиде и диметилсульфоксиде (использовался при спектральном анализе методом ЯМР !Н) уже при комнатной температуре протекает реакция имидизации амидов 2, Также было установлено, что в неполярных растворителях при комнатной температуре имидизация 2 не протекает. Так, спектры ЯМР |Н одних и тех же образцов растворов амидов 2 в хлороформе не изменялись в течение 50 часов,
В отличие от близких по строению ангидридов 5-нор6орнен-2,3-дикарбоновой и циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислот, АТДК удовлетворительно растворяется в хлороформе. Используемые в работе амины также растворимы в последнем, Поэтому реакция осуществлялась постепенным прибавлением раствора АТДК в хлороформе к раствору соответствующего амина с поддержанием темпера-
туры в диапазоне 15-25 °С. Данные по выходу некоторых амидов 2 и описание их спектров ЯМР 1Н приводятся в таблице 1.
Таблица Л
Выход и спектры ЯМР амидов ТДК (2)
Table 1. Yields and lH NMR spectra of amides (2)
r-nh2 Выход, % }Н ЯМР 2, 6, 7 (Гц)
п- Этиланшшн 66 0.1 (m, 2Н), 0.97 (s, 2Н), 1.15 (т, 5Н), 2.9(d, IH, 7=8.8) 3.0 (s, lH),3.04(s. 1 H), 3.15{d, IH,7-8.8), 5.68 (m, 1H),5.82 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, 7=7.5), 7.40 (d, 2H, 7-7.5), 9.56 (s, IH), 11.5 (br.s, 1H)
2 Диметокси-4-броманилин 36 0.1 (m, 2H), l.0(m, 2H), 3.0(d, 1H, ./=8.8) 3.02(s} 1H), 3.06(s, 1H), 3.36(d, 1H, ./-8.8), 3.75(s, 3H), 3.85(s,3H), 5.75 (m, IH), 5.87 (m, IH), 7.12 (s, IH), 7.98 (s, IH), 8.76 (s, IH), 11.68 (br.s, IH)
I О-Фенетидин 47 0.1 (m, 2H), 0.98 (s, IH), 1.05 (s, IH), 1.45(t, 3H, 7=7,3), 3.1 (in, 3H), 3.22(d, IH, 7-10.0), 4.07(ш, 2H), 5.85 (t, IH, 7=7.0), 6.0 (t, 1H 7=7.0), 6.85 (td, 1 H, 7-7.0, 1.8), 6.92 (m, 2Ы), 8.02 (d, IH,7=8.2), 8.33 (s, IH), 11.8 (s, IH)
п- Феноксиа-нилии 49 0.1 (m, 2H), 0.97 (s, 2H), 2.92 (d, IH, 7-8,8) 3,02{s, IH), 3.05(s, IH), 3.15(d, IH, 7=8.8), 5.69 (m, IH), 5.84 (m, IH), 6.92 (m,4H), 7.05(t, 1H. 7-8.8), 7.33 (t, 2H, 7=8.8), 7.53(d, 2H, 7-8.8), 9.7 (s, IH), 11.58 (s, IH)
п- Бензоксиа-нилин 42 0.1 (m, 2H), 0.97(s, 2H), 2.90{d, IH,7=8.8) 3.0 (s, IH), 3.05(s, lH),3.15(d, IH, 7=8.8), 5.03 (s, 2H), 5.68 (m, 1H), 5.84 (m, ГН), 6,85 (d, 2H, 7-9.0), 7.35(m, 7H), 9.5 (s, IH), 11.3 (br.s, 1H)
п- 1 ' Иодаиилин 61 0.1 (m, 2H), 0.95(m, 2H), 2.9(d, IH, 7-8.8) 3,0(d, IH, 7=5.5), 3.05(d, IH, 7=5.5), 3.1S(d, IH,7=8.8), 5.7 (m, IH), 5.8 (m, IH), 7.36 (d, 2H, 7=8,8), 7.52 (d, 2H, 7=8.8), 9.8 (s, IH), 11.55 (br.s, IH)
1 44«- Третбутил-фенок-| си)анилин 54 0.1 (m, 2H), 0.95(s, 2H), 1.3 (m, 10H), 2.9(d, 1H, 7-8.8) 3.02 (s, 1H), 3.05(s, IH), 3.15(d, IH,7-8.8), 5.69 (m,
lH),5.84(m, IH), 6.85 (m, 1 4H), 7.32 (d,2H, 7=8.0), 7.51 (d, 2H, 7=8.0), 9.68 (s, IH), 11.55 (br.s, IH) 1
3,4-Диметок-сианиллн 44 0.1 (m, 2H), 0.98 (s 2H), 2.9(d, IH,7-8.8) 3.0(s, IH), 3.06(s, IH), 3.15(d, IH, 7=8.8), 3.71(i, 6H, 7=5.2), 5.70 (m, IH), 5.82 (m, IH), 6.77 (d, IH,7=7.3 ), 6.94 (dd, 1H, 7=7.3, 2.0), 7.29 (d, 1 H, 7-2.0), 9.5 (s, IH), 11.5 (br.s, IH)
В таблице отсутствуют температуры плавления синтезированных амидов, т.к. они не характеристичны - в зависимости от скорости нагрева были получены различные температурные диапазоны плавления одних и тех же образцов, что, в свою очередь, связано с различной скоростью протекания реакции имиднзацин при нагревании в процессе плавления,
СИНТЕЗ ИМИДОВ ТДК
Синтез имидов АТДК осуществлялся нами в уксусной кислоте при эквимолекулярном соотношении реагентов. Кипячение в течение 30-60 минут ангидрида АТДК и соответствующего амина приводило к имидам 3 с выходом близким к количественному. При охлаждении реакционной массы выпадали кристаллы 3 (50-80 % от теоретического выхода), как правило, не требующие дополнительной очистки, В фильтрате содержится еще 20-50 % ими да 3, выделение которого с последующей кристаллизацией из этанола позволяет повысить общий выход 3 до 90-95 %.
Выход (без выделения продукта находящегося в фильтрате), температуры плавления, спектры ЯМР ]Н приводятся в таблице 2.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Все синтезированные соединения кристаллические вещества, чистота и строение которых подтверждены методом (Н ЯМР спектроскопии.
Спектры 1Н ЯМР 5% растворов соединений в смеси ДМСО~^б/ССЦ=2/1 с внутренним стандартом ТМС были записаны на приборе "Вгикег - ОКХ 400",
Общая методика получения амидов ТДК (2). 3 г (0.0158 моль) АТДК (1) растворяют в 40 мл хлороформа. К раствору при комнатной температуре и перемешивании добавляют раствор 0.0166 моль амина в 10-20 мл хлороформа» Температура реакционной массы не должна быть выше 25°С! В течение 1-20 минут из раствора выпадает осадок амида, который отфильтровывают и промывают на фильтре
хлороформом. Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре 3 дня.
Таблица 2.
Выход, температуры плавления и спектры ЯМР
имидов ТДК (3)
Table 2. Yields, melting points and !H NMR spectra of
imldes (3)
R-NHU Выход, % Т пл, °С 'Н ЯМРЗ, 6,7 (Гц)
п- Феноксиа-нилин 66 143-145 0.25(ш,2Н), 1.15 (s, 2Н), 3.15 (s, 2Н), 3.37(8, 2Н) 5.85 (t, 2Н,/=3.5), 7.0 (ш, 4Н), 7.1 (ш,ЗН), 7.35 (t, 2Н, >8.0)
I 4-(п-Метнлфе- нок-си)анилин 63 158-161 0.25(m,2H), 1.15 (s, 2H), 2.32(s,3H), 3.1 (s, 2H), 3.42(s, 2H) 5.83 (t,2H,>3.5), 6.89 (d, 2H, /=8.0), 6.93 (d, 2H, >8.0), 7.03 (d, 2H, >8.0), 7.11 Hl. 211.7 8.0)
4-(л»-Метилфе- мок-си)анилин 81 148-150 0.25(m,2H)t 1.15 (s, 2H), 2.35(s,3H)t 3.1 (s, 2H), 3,35(s, 2H) 5.83 (t, 2H, >3.5), 6.78 (d. 1H, >8.0), 6.82 (s, 1H), 6.87 {d, IM, >8.0), 6.96 (d, 2H,>8.0), 7.06 (d, 2H, /=8.0), 7.20 1H, /-8,0)
4-(2-Изопро-пнл-5-ме-тил)феиокс ианилин 61 113-114 0.25(in, 2H), 1.15 (m, 8H), 2.25(s,3H), 3.1 (s, 2H), 3, S5(rn, 1H), 3.35(s, 2H), 5.83 (t, 2H, >3.5), 6.68 (s, 1H), 6.98 (t,3H, >8.0), 7.04 (d,2H, >8.0), 7.16 (d, 1H, >8.0)
C- 73 135-136 0.25(m, 2Н), 1.1 (s.
(Тетрагид- 211), l.5(m,2H),
рофуран-2- l.85(m,3H),2.95(s, 1
ил)- 2H), 3.25 (m, 4H),
метиламин 3.6(q, 1 H, >7,3),
3.76(q, 1 H, >7.3),
3.95 (m, 1H), 5.85 (t,
2H, >4.2)
Общая методика получения имидов ТДК (3). К 3 г (0.0158 моль) раствора АТДК (1) в 20 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 0.0166 моль амина. Реакционную смесь кипятят в течение часа. После охлаждения выпадает осадок имида, который отфильтровывают и промывают на фильтре небольшим количеством уксусной кислоты. Продукт сушат 2 дня при температуре 60-80 °С
ЛИТЕРАТУРА
К Magid et al. US Patent 4910302. Psychotropic poly-
cyclic imides.
2. Stück G.P* et al. US Patent 4968792, Psychotropic benzisothi-azole derivatives,
3. IVIagid A,-G* et ab J. Med. Chem. 1995. Vol. 38, N 20. S. 4026-4032,
4. Синтезы гетероциклических соединений. Вып. 14. Ереван. Изд. АН АрмССР. 1984. 78 с.
5. Должемко A.B. и др. Хим.-фарм. журим, 2003. Т.37. №. 5.,
с 10-12.
6. Должен ко A.B. и др. Хим.-фарм. журнал. 2002. Т\36. № 2. С. 6-8,
7. Губен И, Методы органической химии. Т 4. В. 1. Книга 1. М 1949. 773 с.
8. Maurice ¡VI, US Patent 2324013. Amino-substituents of sul-phanil-amide derivatives.
9. Rytter О Ж. US Patent 6566554. Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1 beta and TNF-alpha.
10. Колобов A,B, и др. Материалы Первой Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклоа». М, 9-12 октября 2001. Г. 2. С 15h
Кафедра органической химии
