CC BY
9
УДК: 547.568.1'833.3 + 615.234'224
Глушкова М. А., Скворцова М.Н., Попков С.В.
СИНТЕЗ (3-АГОНИСТА ХИГЕНАМИНА
Глушкова Мария Александровна - соискатель кафедры химии и технологии органического синтеза; [email protected].
Скворцова Мария Николаевна - кандидат химических наук, ведущий инженер кафедры химии и технологии органического синтеза;
Попков Сергей Владимирович - кандидат химических наук, доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза кафедры.
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
В статье рассмотрен четырехстадийный способ получения /в-агониста хигенамина с использованием доступных реагентов. В результате конденсации 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина и 4-метоксифенилуксусной кислоты был получен N-[.2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид, который в дальнейшем подвергали циклизации с последующим восстановлением полученного производного дигидроизохинолина. Удаление на заключительной стадии метоксигруппы под действием трибромида бромаприводит к хигенамину.
Ключевые слова: /в-агонисты, восстановление, конденсация, метоксигруппа, синтез, хигенамин, циклизация.
SYNTHESIS OF p-AGONIST HIGENAMINE
Glushkova M.A, Skvorcova M.N., Popkov S.V.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
The article discusses a four-stage method for obtaining a /в-agonist of higenamine using available reagents. As a result of condensation of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamine and 4-methoxyphenylacetic acid, N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)acetamide was obtained, which was further cyclized with subsequent recovery of the resulting dihydroisoquinoline derivative. In the final step, the methoxy groups were removed by the action of bromine tribromide.
Key words: fi-agonists, reduction, condensation, methoxygroup, synthesis, higenamine, cyclization.
Бета-адренергические агонисты (в-агонисты) -давно известные и широко применяемые в медицинских и ветеринарных целях терапевтические средства для лечения бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний бронхов, оказывающих расслабляющее и спазмолитическое действие. Также было установлено, что данные соединения стимулируют синтез белка, оказывают значительное антикатаболическое и жиросжигающее действие. К группе данных соединений относят хигенамин (рис. 1).
Рис. 1 Структурная формула хигенамина Хигенамин, также известный как норкоклаурин, -это алкалоид, выделенный в виде оптически инертной рацемической смеси из различных растений, таких как борец Кармихеля (Acontium carmichaelii), семян лотоса орехоносного (Nelumbo nucifera), плодов анноны чешуйчатойя (Annona squamosal), копытень гетеротроповидный (Asarum heterotropoides) и стеблей и лозы подмаренника дикого (Galium verum) [1]. Хигенамин, являющийся активным компонентом этих растений, давно и широко используется в восточной
традиционной медицине Китая в составе препаратов с кардиотоническим, мочегонным, обезболивающим эффектом и как средство от ревматоидного артрита и паралича [1-3]. Данное соединение обладает антитромбоцитарной активностью и
антитромбическим потенциалом [4], является агонистом -адренорецепторов, увеличивая
сердечный выброс, но при этом расширяет сосуды скелетных мышц, стимулируя в-^-адренорецепторы, обладает кардиоваскулярным эффектом [5]. Хигенамин усиливает липолиз и термогенез и считается эффективным агентом против ожирения [6]. В настоящее время данный в-агонист как самостоятельный препарат не используют в медицинских целях, но за счет низкой токсичности и безопасности в дальнейшем он может найти применение в качестве эффективного жиросжигателя и средства для терапии ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Для исследований хигенамина на предмет оценки фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, переносимости и ряда других показателей требуется стандартный образец.
Целью данной работы является разработка альтернативного метода получения в-агониста хигенамина.
В литературных источниках представлено несколько способов получения интересующего нас соединения. Многостадийный синтез оптически активных (Л)-(+)- и (5)-(-)-хигенамина был предложен
корейскими учеными [7]. Для синтеза (R)-(+)-хигенамина смесь коммерчески доступных 3,4-диметоксифенилэтиламина и 4-метоксифенилуксусной кислоты была нагрета до 200°С. В ходе реакции конденсации был получен соответствующий амид с выходом 94 %. Далее амид циклизовали по реакции Бишлера-Напиральского до нестабильного имина с выходом 98 %. Ключевой стадией синтеза стало ассиметричное восстановление имина с использованием катализатора Нойори RuCl^S^-ZsDPE^p-cymene)]. Полученный продукт содержал ряд побочных продуктов, после дополнительной очистки его выход составил 62 %. Синтезированный амин оказался нестабильным, поэтому был переведен в форму гидробромида под действием 48 %-ного раствора бромоводородной кислоты, выход продукта -84 %. На заключительной стадии было проведено деметилирование при воздействии на гидробромид амина трибромидом брома. Выход оптически активного (Л)-(+)-хигенамина составил 78 %. Оптически активный (5)-(-)-хигенамин был получен по схеме аналогичной для (Л)-(+)-хигенамина, за исключением используемого катализатора на стадии восстановления имина: вместо (^^-катализатора Нойри был использован (Л,Л)-катализатор.
Самым распространенным способом получения хигенамина является взаимодействие дофамина с 4-гидроксифенилацетальдегидом. Так в статье американских авторов [8] исследовано взаимодействие различных аминов и альдегидов по реакции Пикте-Шпенглера. Основной синтетической проблемой в этой реакции является низкая стабильность обоих субстратов: дофамин легко подвергается окислительной деградации, в то время как 4-гидроксифенилацетальдегид полимеризуется в щелочных и кислотных условиях. Было предположено, что проведение реакции в буферном растворе позволит получить продукт с хорошим выходом, при этом буферный раствор будет действовать как эффективный мягкий катализатор и являться ключевым компонентом в исследуемой реакции. Синтез хигенамина был проведен в таких буферах, как HEPES, Tris, MOPS и различных фосфатных буферах. Результаты однозначно показали, что буферы, приготовленные из гидрофосфата калия или натрия и дигидрофосфата калия или натрия, способствовали увеличению выхода целевого продукта до 77 %.
Альтернативный способ синтеза хигенамина предложен в статье Мареша и др. [9]. На первой стадии в ходе реакции окислительного декарбоксилирования тиразина с гипохлоритом натрия в среде фосфатного буфера был получен 4-гидроксифенилацетальдегид с выходом 71 %. Далее по реакции Пикте-Шпенглера альдегид вводили во взаимодействие с дофамином в среде фосфатного буфера с получением хигенамина, выход которого составил 81 %.
Авторами статьи также успешно проведена попытка осуществить данную схему синтеза хигенамина «one-pot». Изначально тирозин суспендировали в фосфатном буфере при температуре 37°С, а затем медленно окисляли его гипохлоритом
натрия. Далее добавляли твердую аскорбиновую кислоту, которая играет важную роль в данной реакции, поскольку снижает окислительные свойства гипохлорита и окисление проходит мягко, без побочных реакций. После увеличения концентрации буфера добавляли твердый гидрохлорид дофамина.
Также авторами был проведен ферментативный синтез (5)-хигенамина. Фермент Норкоклауринсинтаза (NCS) реагировал с дофамином и 4-гидроксифенилацетальдегидом, полученным в результате реакции окислительного
декарбоксилирования тирозина, что позволило стереоселективно выделить (5)-хигенамин. Раннее в 2010 году был описан аналогичный способ получения (5)-хигенамина с использованием NCS методом «one-pot» [10].
Таким образом, обзор литературы по методам получения хигенамина позволяет сделать вывод, что существует два основных пути синтеза данного соединения: синтетический, а именно первоначальный синтез 4-гидроксифенилацетальдегида, который потом вводят во взаимодействие с дофамином [8, 9], либо ферментативный, согласно которому взаимодействие 4-гидроксифенилацетальдегида и дофамина проводят в присутствии фермента NCS [9, 10].
Изначально нами для синтеза хигенамина был опробован одностадийный способ, заключающийся в конденсации дофамина и 4-
гидроксифенилацетальдегида по реакции Пикте-Шпенглера [8] (рис. 2). Условия, в которой проводилась реакция: 1 экв. амина, 1,2 экв. альдегида; растворитель - ацетонитрил / 0,1 М буферный раствор с рН=6 (1:1, об.), температура реакции - 50°С; время реакции - 12 ч. Но несмотря на двукратное повторение, выделить из многокомпонентной реакционной массы хотя бы малые количества целевого продукта методом колоночной хроматографии не удалось.
Cl H. +
Рис. 2 Опробованная схема синтеза хигенамина по реакции Пикте-Шпенглера В связи с этим была разработана четырехстадийная схема синтеза хигенамина с использованием доступных реагентов. На первой стадии в результате реакции конденсации 2-(3,4-
диметоксифенил)этиламина (1) и 4-метоксифенилуксусной кислоты (2), проводимой в присутствии триэтиламина и О-(бензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилуроний тетрафторбората в среде хлористого метилена, был получен ацетамид 3 с выходом 89 %. Синтезированный продукт 3 очищали методом колоночной хроматографии. Затем в результате циклизации К-[2-(3,4-
диметоксифенил)этил]-2-(4-метоксифенил)ацетамида (3) с использованием хлорокиси фосфора с выходом 97 % был получен дигидроизохинолин 4. Реакцию проводили при кипячении в среде сухого
ацетонитрила. Технический продукт 4 дополнительной очистке не подвергался. На следующем этапе в результате реакции восстановления
дигидроизохинолина 4 борогидридом натрия, проводимой в среде метанола, был получен тетрагидроизохинолин 5 с выходом 96 %. Продукт 5 был очищен методом колоночной хроматографии. Заключительной стадией разработанной схемы синтеза
H3C
NH, HO.
+
было снятие метоксигрупп действием трибромида брома при температуре 0°С в среде хлористого метилена. В результате реакции был получен свободный хигенамин, который был очищен методом полупрепаративной жидкостной хроматографии и переведен в форму гидрохлорида 6. Выход конечного продукта 6 составил 68 %.
TBTU
Рис.3 Разработанная схема синтеза хигенамина
Структуры синтезированных соединений были подтверждены данными 1Н ЯМР-спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии. По данным ВЭЖХ-МС чистота гидрохлорида хигенамина составила более 95 %, что позволяет использовать его в качестве стандартного образца для оценки
фармакокинетических, фармакодинамических
показателей.
Список литературы
1. Liang Z., Xu C., Dong L., Fu Y., Wu Q., Zhao J., Ye L., Cai Z., Liu M., Xia B., Tang L., Liu Z. Involvement of UDP-glucuronosyltransferases in higenamine glucuronidation and the gender and species differences in liver // Biomed. Pharmacother. 2017. Vol. 93. P. 172-179.
2. Yun-Choi H.S., Pyo M.K., Park K.M., Chang K.C., Lee D.H. Anti-thrombotic effects of higenamine // Planta Med. 2001. Vol. 67, № 7. P. 619-622.
3. Feng S., Jiang J., Hu P., Zhang J., Liu T., Zhao Q., Li B. A phase I study of pharmacokinetics and pharmacodynamics of higenamine in healthy Chinese subjects // Acta Pharmacologica Sinica. 2012. Vol. 33. P. 1353-1358.
4. Yan-Choi H.S., Kim M.H. Higenamine reduced mortalities in the mouse models of thrombosis and endotoxic shock // Yakhak Hoeji. 1994. Vol. 38, № 2. P. 191-196.
5. Morales M.A., Bustamante S.E., Brito G., Paz D., Cassels B.K. Metabolites norarmepavine, coclaurine and norcoclaurine // Phytother. Res. 1998. Vol. 12. P. 103-109.
6. Lee S.-R., Schriefer J.H.M., Gunnels T.A., Harvey I.C., Bloomer R.J. Acute oral intake of a higenamine-based dietary supplement increases circulating free fatty acids and energy expenditure in humans subjects // Lipids in Health and Disease. 2013. Vol. 12. P. 148-155.
7. Pyo M.K., Lee D.-H., Kim D.-H., Lee J.-H., Moon J.-C., Chang K.C., Yan-Choi H.S. Enantioselective synthesis of (R)-(+)- and (S)-(-)-higenamine and their analogues with effects on platelet aggregation and experimental animal model of disseminated intravascular coagulation // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. Vol. 18. P. 4110-4114.
8. Pesnot T., Gershater M.C., Ward J.M., Hailes H.C. Phosphate mediated biomimetic synthesis of tetrahydroisoquinoline alkaloids // Chem. Commun. 2011. Vol. 47. P. 3242-3244.
9. Maresh J.J., Crowe S.O., Ralko A.A., Aparece M.D., Murphy C.M., Krzeszowiec M., Mullowney M.W. Facile one-pot synthesis of tetrahydroisoquinolines from amino acids via hypochlorite-mediated decarboxylation and Pictet-Spengler condensation // Tetrahedron Lett. 2014. Vol. 55. P. 5047-5051.
10. Bonamore A., Rovardi I., Gasparrini F., Baiocco P., Barba M., Molinaro C., Botta B., Boffi A., Macone A. An enzymatic, stereoselective synthesis of (S)-norcoclaurine // Green Chem. 2010. Vol. 12. P. 1623-1627.
h3c
CH3 Et3N, CH2Cl2
O
1
2
