СИНТЕЗ 7-ОКТЕН-1-ИЛАЦЕТАТА - КЛЮЧЕВОГО СИНТОНА ДЛЯ 9-ОКСО- И 10-ГИДРОКСИ-2Е-ДЕЦЕНОВЫХ КИСЛОТ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ISSN 1998-4812

307

раздел ХИМИЯ

УДК 542.943 + 547.313 + 547.391.8

СИНТЕЗ 7-ОКТЕН-1-ИЛАЦЕТАТА - КЛЮЧЕВОГО СИНТОНА ДЛЯ 9-ОКСО- И 10-ГИДРОКСИ-2Я-ДЕЦЕНОВЫХ КИСЛОТ

© Ю. В. Мясоедова*, Л. Р. Гарифуллина, Н. М. Ишмуратова

Уфимский Институт химии УФИЦРАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

Тел.: +7 (347) 235 60 66.

*Email: [email protected]

9-Оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовые кислоты являются важнейшими компонентами маточного вещества и маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. и обладают широким спектром биологической активности. В данной работе осуществлен синтез 7-октен-1-илацетата - общего промежуточного строительного блока для вышеназванных деценовых кислот. Синтез целевого ацетата выполнен исходя из 1-метилциклогексена, озонолиз которого и обработка образующихся пероксидных продуктов триацетоксиборгид-риридом натрия привели к 7-гидроксигептан-2-ону, последующим хлорированием которого и реакцией Байера-Виллигера промежуточного 7-хлоргептан-2-она получен 5-хлорпентилацетат, переведенный в соответствующий тетрагидропираниловый эфир. Алкилирование аллилбромида реагентом Гриньяра из 1-(2-тетрагидропиранилокси)-5-хлорпентана привело к непредельному тетрагидропираниловому эфиру, в одну стадию переведенному в целевой 7-октен-1-илацетат.

Ключевые слова: 1-метилциклогексен, озонолиз-восстановление, 7-октен-1-илацетат, 9-оксо-2Е-деценовая кислота, 10-гидрокси-2Е-деценовая кислота.

9-Оксо- (1) и 10-гидрокси- (2) -2Е-деценовые кислоты являются важнейшими компонентами маточного вещества и маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. и обладают рядом важных свойств. Оксокислота 1 является многофункциональным феромоном медоносных пчел и играет важную роль в регулировании их поведения и жизнедеятельности. К тому же для нее выявлены значительные фармакологические свойства (антибактериальные, противовоспалительные, как ускорителя заживления лоскутных ран и термических ожогов и иммуномодулятора) [1] и антидотная активность [2]. 10-Гидроксидеценовая кислота (2) обладает фунгицидными, противоопухолевыми, антибиотическими и антилейкемическими свойствами [3]. Малая доступность этих соединения из природного источника (количество оксокислоты 1 в пчелиной матке обычно не превышает 200-500 мкг [4], а содержание 10-гидроксикислоты 2 в маточном молочке колеблется от 0.97 до 2.69% в зависимости от породы и географического происхождения [5]) обуславливает необходимость их синтетического получения. Так, описан ряд синтезов кислот 1 и 2, различающихся методами введения кето-, гидро-кси- и а, р-ненасыщенной карбоксильной групп, а также исходными субстратами [6-10].

Ранее [7] нами было показано, что кислоты 1 и 2 могут быть получены из общего для них синтона -7-октен-1-илацетата 3, в связи с этим целью данной работы являлась разработка синтеза ацетата 3.

Синтез целевого ацетата 3 выполнен исходя из 1-метилциклогексена 4, озонолиз которого и обработка пероксидных продуктов триацетоксиборгид-риридом натрия, селективно восстанавливающим

альдегидную группу в присутствии имеющейся или образующейся кето-функции [11], привели к кетос-пирту 5. Хлорированием тионилом хлористым ке-тоспирта 5 и последующей реакцией Байера-Виллигера промежуточного хлоркетона 6 получили а,ю-хлорацетат 7, переведенный в 1-(2-тетра-гидропиранилокси)-5-хлорпентан 8. Катализированное алкилирование аллилбромида реагентом Гриньяра из хлорэфира 8 привело к непредельному тетрагидропираниловому эфиру 9, переведенному в одну стадию обработкой смесью AcCl/AcOH в целевой ацетат 3.

Экспериментальная часть

ИК спектры записывали на приборе IR-Pres-tige-21 (Fourier Transform Spectrophotometer - Shi-madzu) в тонком слое. Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре «Bruker АМ-300» (рабочая частота 300.13 МГц для ЯМР 1Н и 75.47 МГц для ЯМР 13С) в CDCl3, внутренний стандарт - ТМС. ГЖХ выполняли на приборах «Chrom-5» [длина колонки 1.2 м, неподвижная фаза - силикон SE-30 (5%) на Chromaton N-AW-DMCS (0.16-0.20 мм), рабочая температура 50-300 °С], «Chrom-41» [длина колонки 2.4 м, неподвижная фаза - PEG-6000, рабочая температура 50-200°С]; газ-носитель - гелий. Контроль ТСХ - на SiO2 марки Sorbfil (Россия). Для колоночной хроматографии применяли SiO2 (70-230) марки «Lancaster» (Великобритания). Данные элементного анализа всех соединений отвечали вычисленным. Производительность озонатора - 40 ммоль О3/ч.

[7]

O

XOOH

XOOH

1.O3/ CH2Cl2-AcOH; 2. NaBH(OAc)3

O

OH

SOCl

2

70%

O

m-CPBA

87%

AcO

1.MeOH/ TsOH;

2. DHP, TsOH -

65%

THPO

c

3

1

2

5

6

4

8

7

Mg; CH2=CHCH2Br,

CuI-2,2'-bipy -►

69%

AcCl, AcOH -► 3

87%

9

7-Гидроксигептан-2-он (5). Через раствор 13.80 г (144.0 ммоль) 1 -метилциклогексена (4) и 17.20 г (288.0 ммоль) ледяной АсОН в 400 мл СН2С12 при перемешивании (-4 -г- -2°С) барботиро-вали озоно-кислородную смесь до поглощения 150 ммоль озона. Реакционную смесь продували аргоном, разбавляли СН2С12 (20 мл) и при перемешивании (10°С) добавляли к предварительно приготовленной суспензии МаБН(ОАс)з [получена прибавлением раствора 119.00 г (1.98 моль) ледяной АсОН в 200 мл СН2С12 к суспензии 25.00 г (660.0 ммоль) МаБН4 в 500 мл СН2С12 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали 3 ч, после чего охлаждали до 10°С и добавляли к ней раствор 45.00 г №ОН в 500 мл воды. Органический слой отделяли, промывали последовательно насыщенным раствором КН4С1 и водой, сушили №28О4 и упаривали. Получили 16.50 г (88%) кетоспирта 5, ИК и ЯМР спектры которого практически идентичны описанным ранее [11].

7-Хлоргептан-2-он (6). К смеси 15.00 г (115.5 ммоль) кетоспирта 5 и 10.00 г (127.0 ммоль) пиридина при перемешивании (-10°С) в течение 2 ч прикапывали 17.90 г (150.0 ммоль) 8ОС12. Реакционную смесь в течение 6 ч нагревали до 105°С и выдерживали при этой температуре 10 ч. (до прекращения выделения 8О2). Добавляли 150 мл Н2О, экстрагировали Б12О (4 х 80 мл), экстракт сушили №28О4 и упаривали. После хроматографирования (8Ю2, ПЭ-МТБЭ, 50:1) получили 13.90 г (70%)

хлоркетона 6, ИК и ЯМР спектры которого практически идентичны описанным ранее [12].

5-Хлорпентилацетат (7). К суспензии 9.00 г (52.5 ммоль) 50% m-CPBA в 45 мл CHCl3 добавляли 2.10 г (17.4 ммоль) кетона 6 в 16 мл CHCl3 и перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение трех дней. Затем разбавляли 300 мл CHCl3, последовательно промывали насыщенными растворами Na2S2O3, NaHCO3 и NaCl, сушили Na2SO4 и упаривали. После хроматографирования (SiO2, ПЭ) получили 7.50 г (87%) ацетата 7, ИК и ЯМР спектры которого практически идентичны описанным ранее [13].

1-(2-Тетрагидропиранилокси)-5-хлорпентан(8). К раствору 7.50 г (49.0 ммоль) ацетата 7 в 100 мл MeOH добавляли 2 мл воды и 1.10 г (60.0 ммоль) TsOH, кипятили 0.5 ч, затем перемешивали 15 ч при комнатной температуре, после чего упаривали. Остаток растворяли в 300 мл Et2O, промывали последовательно насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl, сушили Na2SO4 и упаривали. К остатку (5.40 г) добавляли при 10-15°С 0.39 г TsOH в 130 мл абс. Et2O, затем - добавляли 17.15 мл (14.45 г; 171.7 ммоль) 3,4-дигидропирана, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. (контроль - ТСХ), после чего разбавляли 95 мл Et2O и промывали последовательно насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl, сушили Na2SO4 и упаривали. Получили 7.81 г (85%) хлорэфира 8 [14]. 7-Октен-1-илацетат (3). К суспензии 2.85 г (15.0 ммоль) CuI в 58 мл абс. THF добавляли 2.34 г (15.0 ммоль) 2,2'-bipy, перемешивали 0.5 ч (20°С, Ar),

ISSN 1998-4812

Вестник Башкирского университета. 2019. Т. 24. №2

309

затем охлаждали до 2°С, добавляли 10.41 г (86.0 ммоль) аллилбромида в 17 мл абс. THF и перемешивали 10 мин. Затем прибавляли реагент Гриньяра, полученный из 1.11 г (46.0 мг-ат.) Mg и 8.16 г (39.5 ммоль) хлорэфира 8 в 40.5 мл THF. Реакционную смесь перемешивали 1 ч. при 10°С, затем прибавляли 500 мл Et2O. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и упаривали. Остаток хрома-тографировали (SiO2, гексан-Б120, 15:1) и получили 5.82 г (69%) 1-(2-тетрагидропиранилокси)-7-октена 9. ИК спектр (KBr, v, см-1): 3080, 1650, 920 (СН=СН2), 1150, 1090, 1045 (С-О-С). Далее добавляли 27 мл смеси (10:1) AcOH и AcCl, выдерживали 48 ч при 30-40°С, разбавляли 250 мл Et2O, последовательно промывали насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl, сушили MgSO4 и упаривали. После хроматографирования (SiO2, ПЭ) получили 4.01 г (87%) ацетата 3. ИК спектр (KBr, v, см-1): 3090, 1645, 920 (СН=СН2), 1745, 1250 (OAc). ПМР-спектр: 1.30-1.75 (м, 8Н, Н-2^Н-5), 2.05 (с, 3Н, СН3СО), 2.15-2.30 (м, 2Н, Н-6), 4.06 (т, J = 6.5 Гц, 2Н, Н-1), 5.00-5.40 (м, 2Н, Н-8), 5.60-5.90 (м, 1Н, Н-7) [7].

В работе использовали оборудование Центра коллективного пользования «Химия» Уфимского Института химии УФИЦ РАН. Работа выполнена при финансовой поддержке программы РАН «Фундаментальные основы химии», тема №8 «Хемо-, регио- и стереоселективные превращения терпеноидов, стероидов и липидов в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов» (№ госрегистрации АААА-А17-117011910023-2, 2017 г.).

ЛИТЕРАТУРА

1. Ишмуратов Г. Ю., Исмагилова А. Ф., Шарипов А. А., Герасюта О. Н., Харисов Р. Я., Ишмуратова Н. М., Тол-стиков Г. А. Синтез и фармакологические свойства 9-оксо-2Я-деценовой кислоты // Хим.-фарм. журнал. 2003. Т. 37. №6. С. 31-35.

2. Ишмуратова Н. М., Ишмуратов Г. Ю., Толстиков Г. А., Исмагилова А. Ф., Белов А. Е. Антидотные свойства компонентов маточного вещества и маточного молочка // Вестник РАСХН. 2007. №2. С. 84-85.

3. Вахонина Т. В. Пчелиная аптека. Минск: Бестпринт, 2010. 232 с.

4. Ишмуратова Н. М., Яковлева М. П., Ишмуратов Г. Ю. Матка - лекарь в пчелином гнезде // Пчеловодство. 2016. №10. С. 32-35.

5. Брандорф А. З., Ивойлова М. М., Янбо Х., Хинган Л. Качество маточного молочка у пчел разного происхождения // Аграрная наука Евро-Северо-Востока. 2014. .№2(39). С. 58-62.

6. Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Боцман О. В., Ишмуратова Н. М., Толстиков Г. А. Синтез 9-оксо- и Ш-гидрокси-2£-деценовых кислот // Химия природ. соедин. 2002. №1. С. 3-18.

7. Ishmuratov G. Yu., Yakovleva M. P., Tambovtsev K. A., Legostaeva Yu. V., Kravchenko L. V., Ishmuratova N. M., Tolstikov G. A. Two approaches to the synthesis of 9-oxo- and 10-hydroxy-2£'-decenoic acids, important components of queen substance and royal jelly of honeybees Apis mellifera // Chem. Nat. Compd. 2008. 44. P. 74-76.

8. Kemme S. T., Smejkal T. Breit B. Practical synthesis of (£)-a,p-unsaturated carboxylic acids using a one-pot hydro-formylation/decarboxylative Knoevenagel reaction sequence // Adv. Synth. Catal. 2008. 350. P. 989-994.

9. Ишмуратов Г. Ю., Газетдинов Р. Р., Выдрина В. А., Харисов Р. Я., Яковлева М. П., Ахметзянова Э. Г., Талипо-ва Г. Р., Талипов Р. Ф. Олеиновая и 10-ундеценовая кислоты в направленном синтезе феромонов насекомых // Вестник БашГУ. 2012. Т. 17. 4. С. 1700-1706.

10. Milite C., Viviano M., Santoriello M., Ariœ F., Sbardella G., Castellano S. Straightforward, metal-free, and stereoselective synthesis of 9-oxo- and 10-hydroxy-2(£)-decenoic acids, important components of honeybee (Apis mellifera) secretions // RSC Advances. 2012. 2. P. 5229-5233.

11. Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Яковлева М. П., Боцман О. В., Муслухов Р. Р., Толстиков Г. А. Озонолиз алке-нов и изучение реакций полифункциональных соединений. LXlll. Новый метод прямого восстановления продуктов озонолиза 1-метилциклоалкенов в кетоспирты // Ж. орган. химии. 2001. Т. 37, №1. С. 49-50.

12. Aurell M. J., Ceita L., Mestres R., Tortajada A. Dienediolates of unsaturated carboxylic acids in synthesis. Aldehydes and ketones from alkyl halides, by ozonolysis of p,y-unsaturated a-alkyl car-hoxylic acids. The role of a tertiary amine in the cleavage of ozonides // Tetrahedron. 1997. V. 53. N. 31. P. 10883-10898.

13. Fitch J. W., Payne W. G., Westmoreland D. Platinum-Catalyzed Acylative Cleavage of Cyclic Ethers // J. Org. Chem. 1983. 48. P. 751-753.

14. Demole E., Demole C., Berthet D. A chemical study of Burley tobacco flavour (Nicotiana tabacum L.). III. Structura determination and synthesis of 5-(4-methyl-2-furil)-6-methyl-pentan-2-one ("solanofuran") and of 3,4,7-trimethyl-1,6-dioxa-spiro[4,5]dec-3-en-2-one ("spiroxabovolid"), two new flavour components of Burley tobacco // Helv. Chem. Acta. 1973. V. 56, №1. P. 265-271.

Поступила в редакцию 13.02.2019 г.

SYNTHESIS OF 7-OKTEN-1-ILACETATE - KEY SINTON FOR 9-OXO-AND 10-HYDROXY-2E-DETSEN ACID

© Yu. V. Myasoedova*, L. R. Garifullina, N. M. Ishmuratova

Ufa Institute of Chemistry, RAS 71 Oktyabrya Avenue, 450054 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

Phone: +7 (347) 235 60 66.

*Email: [email protected]

9-Oxo- and 10-hydroxy-2E-decenoic acids are the most important components of the mother substance and royal jelly of the honeybee Apis mellifera L. and have a broad spectrum of biological activity (antibacterial, anti-inflammatory, fungicidal, antitumor, antibiotic, antileukemic, etc.). The low availability of these compounds from a natural source necessitates their synthetic preparation. The authors of the article carried out a practical synthesis of 7-octen-1-ylacetate, a common intermediate building block for 9-oxo- and 10-hydroxy-2E-decenoic acids. The synthesis of the target acetate is based on 1-methyl-cyclohexene; its ozonolysis and the treatment of peroxide products with sodium triacetox-yborohydride, which selectively reduces the aldehyde group, led to formation of 7-hydroxyheptan-2-one, followed by chlorination and the Bayer-Williger reaction of intermediate 7-chloroheptan-2 chloropentyl acetate and formation of 1-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-5-chloropentane. Alkylation of allyl bromide with Grignard reagent from 1-(2-tetra-hydropyranyloxy)-5-chloropentane resulted in an unsaturated ester, which was transformed in one stage into 7-octene-1-ylacetate.

Keywords: 1-methylcyclohexene, ozonolysis-reduction, 7-octene-1-ylacetate, 9-oxo-2E-decenoic acid, 10-hydroxy-2E-decenoic acid.

Published in Russian. Do not hesitate to contact us at [email protected] if you need translation of the article.

REFERENCES

1. Ishmuratov G. Yu., Ismagilova A. F., Sharipov A. A., Gerasyuta O. N., Kharisov R. Ya., Ishmuratova N. M., Tolstikov G. A. Khim.-farm. zhurnal. 2003. Vol. 37. No. 6. Pp. 31-35.

2. Ishmuratova N. M., Ishmuratov G. Yu., Tolstikov G. A., Ismagilova A. F., Belov A. E. Vestnik RASKhN. 2007. No. 2. Pp. 84-85.

3. Vakhonina T. V. Pchelinaya apteka [Bee Pharmacy]. Minsk: Bestprint, 2010.

4. Ishmuratova N. M., Yakovleva M. P., Ishmuratov G. Yu. Pchelovodstvo. 2016. No. 10. Pp. 32-35.

5. Brandorf A. Z., Ivoilova M. M., Yanbo Kh., Khingan L. Agrarnaya nauka Evro-Severo-Vostoka. 2014. No. 2(39). Pp. 58-62.

6. Ishmuratov G. Yu., Kharisov R. Ya., Botsman O. V., Ishmuratova N. M., Tolstikov G. A. Khimiya prirod. soedin. 2002. No. 1. Pp. 3-18.

7. Ishmuratov G. Yu., Yakovleva M. P., Tambovtsev K. A., Legostaeva Yu. V., Kravchenko L. V., Ishmuratova N. M., Tolstikov G. A. Chem. Nat. Compd. 2008. 44. Pp. 74-76.

8. Kemme S. T., Smejkal T. Breit B. Adv. Synth. Catal. 2008. 350. Pp. 989-994.

9. Ishmuratov G. Yu., Gazetdinov R. R., Vydrina V. A., Kharisov R. Ya., Yakovleva M. P., Akhmetzyanova E. G., Talipova G. R., Talipov R. F. Vestnik BashGU. 2012. Vol. 17. 4. Pp. 1700-1706.

10. Milite C., Viviano M., Santoriello M., Arico' F., Sbardella G., Castellano S. RSC Advances. 2012. 2. Pp. 5229-5233.

11. Ishmuratov G. Yu., Kharisov R. Ya., Yakovleva M. P., Botsman O. V., Muslukhov R. R., Tolstikov G. A. Zh. organ. khimii. 2001. Vol. 37, No. 1. Pp. 49-50.

12. Aurell M. J., Ceita L., Mestres R., Tortajada A. Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N. 31. Pp. 10883-10898.

13. Fitch J. W., Payne W. G., Westmoreland D. J. Org. Chem. 1983. 48. Pp. 751-753.

14. Demole E., Demole C., Berthet D. Helv. Chem. Acta. 1973. Vol. 56, No. 1. Pp. 265-271.

Received 13.02.2019.