CC BY
31
И. Г. Халиков 1, Ф. З. Галин 1 2, В. А. Егоров 2, И. М. Сахаутдинов 2,
С. Н. Лакеев 2, И. О. Майданова 2, Х. К. Гаделева 1
Синтез 5-фенил-2,4,5,7-тетрагидро-3#-азепино[2,1-а] изоиндол-2,7-диона с использованием кетостабилизированного илида фосфора
1 Уфимский государственный институт сервиса 4S0077 Уфа, Чернышевского, 14S, факс: (3472)520806, е-mail: [email protected].
2 Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук 4S00S4 Уфа, просп. Октября, 71, факс: (3472) 3S 6066, 3S-2641, е-mail: [email protected]
Внутримолекулярной циклизацией кетостаби-лизированного илида фосфора, полученного из Ы-фталилзащищенного р-фенил-р-аланина, синтезировано новое полициклическое соединение с семичленным циклом 5-фенил-2,4,5,7-тет-рагидро-3Д"-азепино[2,1-а]изоиндол-2,7-дион. Ключевые слова: Ы-фталил-р-фенил-р-аланин, Ы-фталил-4-амино-4-фенилбутановая кислота, кетостабилизированный фосфониевый илид, внутримолекулярная циклизация.
Ранее нами было показано, что кетостаби-лизированные сульфониевые илиды, полученные из Ы-защищенных а- и р-аминокислот, благодаря своей способности вступать в реакцию внутримолекулярной циклизации являются ценными интермедиатами в синтезе гетеро-полициклических соединений 1-3. В настоящей работе с целью получения конденсированных гетероциклических систем с семичленным циклом, из К-фталил-р-фенил-р-аланина 1 синтезирован фосфониевый илид 2. За основу синтеза была принята схема, разработанная нами ранее для получения илидов серы из аминокислот 4.
Сначала из Ы-фталил-р-фенил-р-аланина 1 с использованием перегруппировки Вольфа был получен его гомолог — ^-фталил-4-амино-
4-фенилбутановая кислота 3. Для этого кислоту 1 перевели по реакции Арндта-Айстерта в диазокетон 4, из которого действием бензоата серебра в Е13Ы получили шреш-бутиловый эфир фенилбутановой кислоты 5 и затем щелочным гидролизом — кислоту 3. Структуры соединений 4 и 5 были подтверждены спектральными характеристиками. Так, в ИК спектре соединения 4 характерной является полоса поглощения диазогруппы при V 2110 см-1, а в спектре ЯМР 13С-сигнал атома углерода группы СНЫ2 при 8с 52.28 м.д. Характерным сигналом в спектре ЯМР 1Н соединения 5 является синглет девяти протонов шреш-бутильной группы в области 8Н 1.43 м. д.
Далее по реакции Арндта-Айстерта из 5 получили диазокетон 6, который при взаимодействии с концентрированным раствором НВг образовал бромметилкетон 7. Реакция 7 с РЬ3Р привела к фосфониевой соли 8, депротонирование которой раствором К2С03 (насыщ.) и 12,5 N ЫаОН дало илид 2.
O
Ph O
АЛ,
O
OH
a,b
O
Ph O
O
CO2(t-Bu)
O
O
O Ph O Ph O Ph
O Ph
O Ph
Реагенты и условия: a) SOCl2, C6H6; b) CH2N2 , CH2Cl2, -5 oC, 86%; с) t-BuOH, C6H5COOAg, Et3N, 70%; d) KOH, t-BuOH, 42%; e) HBr, 25 oC, 87%; f) PPh3, Me2CO, 59.5%; g) K2CO3(нacыщ.), 12,5 N NaOH, +10 oC, 85%
Дaтa пocтyплeния 21.12.05
с
d
5
4
1
б
з
7
2
Структуры всех полученных соединений, кроме илида, были подтверждены спектральными характеристиками. Так, в ИК спектре диазокетона 6 наблюдалась интенсивная полоса поглощения диазогруппы в области v 2120 см-1, в спектре ЯМР 13С сигналы атомов углерода этой группы проявлялись при 8с 60.21 м.д.
Полученный илид 2 выделить не удалось, так как он сразу претерпевает внутримолекулярную циклизацию, образуя с выходом 85% 5-фенил-2,4,5,7-тетрагидро-3Д"-азепино[2,1-а]изоиндол-2,7-дион 9. Структура соединения 9 была подтверждена спектрами ЯМР. Так, в спектре ЯМР 1Н информативным является нарушение симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области 8Н 7.18—7.52 и появление синглетно-го сигнала протона при двойной связи в области 8Н 5.43_м.д. В спектре ЯМР 13С характерными являются сигналы атомов углеродов кратной связи в области 8с 111.96 м.д. и 8с 159.13 м.д.
Таким образом, на основе реакции внутримолекулярной циклизации фосфониевого илида, синтезированного из аминокислоты, нами разработана удобная схема получения азотсодержащих поликонденсированных соединений, имеющих семичленный гетероцикл.
Работа выполнена при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», гранта Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ. НШ — 139.2003.3 и Государственного контракта №02.444.11.7067.
Экспериментальная часть
ИК-спектры сняты на приборе «UR-20» и «Spekord-M80» в тонком слое или вазелиновом масле. Спектры ЯМР !Н и 13С записаны на спектрометре «Bruker-AM-300» с рабочей частотой 300.13 и 75.47 МГц соответственно, внутренний стандарт ТМС. За ходом реакции следили по ТСХ на пластинках «Silufol UV-254» (Чехия), с обнаружением веществ с помощью УФ-облучения или опрыскиванием пластинок раствором нингидринового проявителя с последующим нагреванием при 100—120 оС. Продукты реакции выделяли колоночной хроматографией на силикагеле.
N-Фталил-Р-фенил-Р-аланин (1). Выход 96%. Получен по известной методике прямым сплавлением по Ризе 5.
2-(4-Диазо-3-оксо-1-фенилбутил)-1,3-изоиндолиндион (4). К суспензии 5 г (17 ммоль) аминокислоты 1 в 50 мл сухого бензола прибавили 45 ммоль хлористого тионила и кипятили с обратным холодильником до окончания выделения газа (примерно 3 ч). После упаривания растворителя и избытка хлористого тионила полученный хлорангидрид без дополнительной очистки вовлекали в дальнейшие превращения. Раствор 5 г (16 ммоль) хлорангидрид а Ы-фталил-р-фенил-р-аланина
в 30 мл СН2С12 прибавили по каплям при перемешивании к охлажденному до —5 оС раствору диазометана, полученному из 8 г (78 ммоль) нитрозометилмочевины. Выпавший диазоке-тон 5 отфильтровали и промыли эфиром. Выход 86%. Т.пл. 125—127 оС. ИК-спектр (в.м.) V см-1: 1714, 1768, 2110. Спектр ЯМР *Н (СБС13, м.д.): 3.05-3.31 (м. 2Н, СН2), 5.856.00 (м. 1Н, СН), 7.25-7.32 (м. 5Н, С6Н5), 7.45-7.55 (м. 4Н, С6Н4).Спектр ЯМР 13С: 50.30, 55.51, 59.06, 122.85, 127.21, 127.61, 128.40, 131.60, 134.20, 167.73, 205.67. Найдено, (%): С, 67.70; Н, 4.12; Ы, 13.15.
С18Н13Ы303. Вычислено, (%): С, 67.71; Н, 4.10; Ы, 13.16.
Трет.бутиловый эфир4-( 1,3-Диоксо-2,3-дигидро-1^-2-изоиндолил)-4-фенилбута-новой кислоты (5). К кипящему раствору 4 г (12.6 ммоль) диазокетона 3 в 15 мл ^-ВиОН, по каплям прибавили первую порцию предварительно отфильтрованного раствора 280 мг (1.25 ммоль) бензоата серебра в 2.8 мл Е13Ы. Следующая порция катализатора добавляется после прекращения выделения газа. После полного израсходования диазокетона (примерно 40-45 мин), раствор охладили, отфильтровали и упарили растворитель. Реакционную массу хроматографировали (А1203, хлороформ : ацетон = 30 : 1) и получили 3.20 г светло-желтого масла. Выход 70 %. ИК-спектр (в.м.) V см-1: 1776, 1714, 1768. Спектр ЯМР *Н (СЭС13, м.д.): 1.42 (с, 9Н, СН3), 2.10-2.32 (м, 2Н, СН2), 2.59-2.91 (м, 2Н, СН2), 5.815.90 (м, 1Н, СН). 7.22-7.58 (м. 5Н, С6Н5), 7.61-7.79 (м. 4Н, С6Н4). Найдено, (%): С, 72.35; Н, 6.51; Ы, 3.84. С22Н23Ы04. Вычислено, (%): С, 72.31; Н, 6.64; Ы, 3.83.
4-(1,3-Диоксо-2,3-дигидро-1Д'-2-изоин-долил)-4-фенилбутановая кислота (3). К раствору 3 г (8.2 ммоль) эфира 4 при перемешивании и комнатной температуре прибавили раствор 2.3 г (41 ммоль) КОН в 5 мл воды. Раствор сразу потемнел. Реакционную массу перемешивали 20 мин, затем растворитель упарили, прибавили 20 мл воды и экстрагировали
этилацетатом до исчезновения окрашивания органического слоя. Далее водный слой подкислили соляной кислотой до рН = 1-2 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделили, высушили над MgS04, упарили растворитель и получили 1.1 г светло-желтых кристаллов. Выход 42 %. Т.пл. 157-160. ИК-спектр (в.м.) ? см-1: 1714, 1768, 2653.Найдено, (%): С, 69.85; Н, 4.91; Ы, 4.63. С18H15N04 . Вычислено, (%): С, 69.89; Н, 4.89; Ы, 4.53.
2-(5-Диазо-4-оксо-1-фенилбутил)-1,3-изоиндолиндион (6). К суспензии 1 г (3.25 ммоль) полученной кислоты 5 в 10 мл сухого бензола прибавили 8.8 ммоль хлористого тионила и кипятили с обратным холодильником до окончания выделения газа (примерно 3 ч). После упаривания растворителя и избытка хлористого тионила полученный хлорангид-рид без дополнительной очистки вовлекали в дальнейшие превращения. Раствор 1 г (3 ммоль) хлорангидрида в СН2С12 прибавили по каплям при перемешивании к охлажденному до -5 оС раствору диазометана, полученному из 2 г (20 ммоль) нитрозометилмочевины. После окончания выделения газа растворитель упарили. Реакционную массу флеш-хроматог-рафировали (А1203, хлороформ : ацетон = 30 : 1) и получили светло-желтое масло. Выход 60 %.ИК-спектр (в.м.) ? см-1: 1700, 1760, 2130. Спектр ЯМР *Н (СЭС13, м.д.): 2.44-2.75 (м, 2Н, СН2), 3.47-3.53 (к, 2Н, СН2), 5.55-5.65 (м, 1Н, СН), 7.25-7.38 (м, 5Н, С6Н5), 7.797.85 (м, 4Н, С6Н4).Спектр ЯМР 13С: 27.50, 31.19, 54.70, 60.21, 124.80, 126.62, 126.85, 127.44, 131.94, 134.02, 136.70, 169.22,
185.55.Найдено, (%): С, 68.45; Н, 4.51; Ы,
12.63. С19Н15Ы303 . Вычислено, (%): С, 68.46; Н, 4.54; Ы, 12.61.
2-(5-Бромо-4-оксо-1-фенилбутил)-1,3-изоиндолиндион (7). К раствору 600 мг (1.8 ммоль) диазокетона 6 в 5 мл СН2С12 при перемешивании по каплям добавили 1.5 мл концентрированного НВг и кипятили 1 час. После охлаждения добавили 3-х кратный объем воды, органический слой отделили, промыли раствором соды и высушили над Mg2S04. Растворитель отогнали, бромкетон перекристал-лизовали из этилацетата. Получили порошок белого цвета. Выход 87 %. Т.пл. 154-156 оС. ИК-спектр (в.м.) V см-1: 778, 1684, 1738. Спектр ЯМР !Н (СЭС13, м.д.): 2.44-2.75 (м, 2Н, СН2), 3.47-3.53 (к, 2Н, СН2), 4.50 (с, 2Н, СН2), 5.55-5.65 (м, 1Н, СН), 7.25-7.38 (м, 5Н, С6Н5), 7.79-7.85 (м, 4Н, С6Н4).
Спектр ЯМР 13С: 27.49, 31.13, 31.57, 60.25,
125.20, 127.40, 127.52, 128.79, 128.87, 133.18, 138.03, 168.79, 191.03.Найдено, (%) : С, 59.06; Н, 4.17; Вг, 20.73; Ы, 3.70. С19Н16ВгЫ03 . Вычислено, (%) : С, 59.08; Н, 4.18; Вг, 20.69; Ы,
3.63.
5-(1,3-Диоксо-2,3-дигидро-1Д'-2-изоин-долил)-2-оксо-5-фенилпентил(трифенил)-фосфоний бромид (8). Раствор 500 мг (1.29 ммоль) бромкетона 7 и 339 мг (1.29 ммоль) РЬ3Р в 20 мл ацетона перемешивали 5 часов. Реакционную смесь оставили на ночь при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, промыли ацетоном и получили 500 мг белого кристаллического вещества.
Выход 59.5 %. Т.пл. 159-161 оС. ИК-спектр. (в.м.) V см-1: 742, 1440, 1462, 1743. Найдено, (%): С, 68.51; Н, 4.73; Ы, 2.10; Р, 4.30; Вг, 12.50. С37Н31ВгЫ03Р. Вычислено, (%): С, 68.52; Н, 4.78; Ы, 2.16; О, 7.40; Р,4.78; Вг, 12.35.
5-Фенил-2,4,5,7-тетрагидро-3Д'-азепи-но[2,1-а]изоиндол-2,7-дион (9). К раствору 370 мг (0.57 ммоль) фосфониевой соли в 5 мл хлоро- форма при перемешивании (10 оС) прибавили в один прием смесь 0.07 мл 12,5 Ы раствора Ыа0Н и 0.41 мл К2С03 (насыщ.). Реакционную массу перемешивали 15 минут, довели температуру до комнатной, разделили слои. Органический слой высушили над К2СО3, растворитель упарили. Продукт выделили колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат, 7:3). Выход 85 %. Т.пл. 121-123 оС. ИК-спектр (в.м.) V см-1: 1688, 1736, спектр ЯМР *Н (СЭС13, м.д.): 2.12-2.19 (м, 2Н, СН2), 2.582.77 (м, 2Н, СН2), 5.22-5.28 (м, 1Н, СН), 5.95 (с, 1Н, СН), 7.12-7.25 (м, 5Н, С6Н5), 7.217.49 (м, 4Н, С6Н4). Спектр ЯМР 13С: 29.61, 30.57, 64.64, 111.96, 121.58, 124.31, 125.26, 128.28, 129.34, 129.55, 132.27, 132.72, 140.06, 159.13, 175.29, 195.13. Найдено, (%): С, 78.87;
H, 5.26; Ы,4.82. С18Н14Ы02. Вычислено, (%): С, 78.89; Н, 5.25; Ы, 4.85; О, 11.07.
Литература
I. Толстиков Г. А., Галин Ф. З., Лакеев С. Н. // Изв. АН СССР, Сер.хим. - 1989. - С. 1209.
2. Галин Ф. З., Лакеев С. Н., Толстиков Г. А. // Хим. гетероцикл. соедин. - 1989. - С. 1693.
3. Галин Ф. З., Лакеев С. Н., Толстиков Г. А. // Изв. АН, Сер. хим. - 1996. - С.165.
4. Толстиков Г. А., Галин Ф. З., Лакеев С. Н., Халилов Л. М., Султанова В. С. // Изв. АН СССР, Сер.хим. - 1990. - С.612.
5. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов.- М.: Мир, 1965.- 578 с.
