Синтез 5-бром-4-нитро-2-тиофенкарбонитрила и его использование в реакции ароматического нуклеофильного замещения Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ПКМ находится в прямой зависимости от степени структурирования материала: невулканизованные разрушаются, а вулканизованные выдерживают испытание.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шильникова Н.В. Разработка технологий получения композиционных материалов на основе полиуретанов и натуральной пробки. «Дис. на соис. уч. ст. канд. техн. наук». Казань. 1996. С. 140.

2. Саундерс Дж.Х., Фриш К.К. Химия полиуретанов. Пер. с англ. / Под ред. С.Г. Энтелиса. М.: Химия. 1968. 470 с.

Кафедра технологии синтетического каучука

3. Архиреев В.П., Перухин Ю.В., Кузнецов Е.В. Исследование сополимеризации изоцианатов с непредельными соединениями мономерного ряда. Казань: КГТУ, 1979. С. 8 Деп. №2931-79.

4. Воробьева Г.Я. Химическая стойкость полимерных материалов. М.: Химия. 1981. 296 с.

5. ТУ 249-00313004749-93

6. Фазылова Д.И., Хусаинов А.Д., Зенитова Л.А. Прокладочный материал на основе смеси бутадиен-нитрильного и уретанового каучука. Материалы VII Международной конференции по интенсификации нефтехимических процессов «Нефтехимия-2005». Нижнекамск. 2005. С. 256.

УДК 547.057-7/.8

В.Н. Сахаров, А.В. Смирнов, М.В. Дорогов

СИНТЕЗ 5-БРОМ-4-НИТРО-2-ТИОФЕНКАРБОНИТРИЛА И ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В РЕАКЦИИ АРОМАТИЧЕСКОГО НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ

(Институт проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического

университета им. К.Д. Ушинского) e-mail: [email protected]

Разработан метод синтеза 5-бром-4-нитро-2-тиофенкарбонитрила и показана возможность его использования в реакции ароматического нуклеофильного замещения атома брома на N,O,S-нуклеофилы.

Известно, что особенностью тиофена является высокая устойчивость к раскрытию цикла, а для его производных характерны широкие синтетические возможности, такие, как лёгкость введения различных заместителей посредством высокоселективных реакций электрофильного и нуклеофильного замещения, возможность проведения реакций присоединения по активным функциональным группам либо реакций отщепления функциональных групп [1-3]. Эти свойства обусловливают возможности для получения новых производных тиофена, которые могут обладать разнообразными фармакологически-значимыми

видами активности и являются важными предпосылками для разработки и создания инновационных лекарственных препаратов.

На наш взгляд, интерес представляет синтез 5-бром-4-нитро-2-тиофенкарбонитрила 7 (схемы 1,2) - соединения, ранее не описанного в литературе. Интерес к синтезу данного соединения продиктован тем обстоятельством, что использование его активных функциональных групп позволит существенным образом расширить химическое разнообразие производных тиофенового ряда. В частности, очевидно, что атом брома в тиофенкарбонитриле 7 является чрезвычайно мо-

бильным нуклеофугом за счёт активирующего влияния орто-нитрогруппы, цианогруппы и электроакцепторного действия атома серы. Нитро- и цианогруппы также могут рассматриваться как потенциальные реакционные центры для проведения различных циклизаций и развития молекулярной периферии тиофена.

На первом этапе работы мы изучили несколько вариантов синтеза целевого тиофенкар-бонитрила 7, базирующихся на использовании в качестве исходных реагентов 5-бром-2-тиофенкарбальдегида 1 или 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты 2 (схемы 1,2).

При использовании в качестве исходного 1 первоначальный синтетический план (схема 1) предусматривал последовательное проведение реакции нитрования с образованием 4-нитропроизводного 3 в условиях, предложенных в работе [4] и получение соответствующего оксима 4 с его дальнейшей дегидратацией до нитрила 7. Однако нам не удалось выделить оксим 4 в чистом виде. На основании данных ЯМР-спектрометрии установлено, что в широком диапазоне экспериментальных условий предположительно образуется смесь продуктов взаимодействия гидроксиламина с альдегидной группой и с атомом брома.

4

7

сно мной

см Вг

Схема 1

Второй вариант получения 7 на основе 1 связан с последовательным получением оксима 5-бром-2-тиофенкарбальдегида 5, нитрила 6 и нитрованием последнего. Тиофенкарбонитрил 6 был получен обработкой альдегида 1 водно-спиртовым раствором гидроксиламина и дегидратацией ок-сима 5 в уксусном ангидриде. Нитрование 5-бром-2-тиофенкарбонитрила 6 проводили в нитрующей смеси при температуре 0 °С, так как при использовании концентрированной азотной кислоты в уксусном ангидриде протекание реакции не наблюдалось. Выход продукта на стадии нитрования составил 60 %. Однако ЯМР-анализ продукта, выделенного по окончании реакции, показал, что в выбранных условиях нитрования параллельно протекает и гидролиз цианогруппы до первичного амида, приводящий к соотношению тиофенкарбонитрил 7: тиофенкарбамид 8 = 5:2. Очистка тио-фенкарбонитрила 7 перекристаллизацией из этилового спирта приводила к получению целевого

продукта с чистотой более 95 % (данные ЯМР-спектрометрии) и выходом 34 % в расчёте на исходный 1.

Очевидно, что синтез тиофенкарбонитрила 7 на основе кислоты 2 может проводиться через получение 5-бром-4-нитро-2-тиофенкарбоновой кислоты 9 (схема 2).

од

Л к +

Вг ^^---соон

9

1) Бос^ ..2) КН4оН

Л к 10

ВгД^сомн

Схема 2

Однако при нитровании кислоты 2 нитрующей смесью было отмечено (данные ЯМР-спектрометрии и масс-спектроскопии) параллельное протекание декарбоксилирования 9 с образованием 5-бром-2,4-динитротиофена 10 в двукратном избытке по отношению к целевому продукту. Интересно, что литературные данные [5,6] также отмечают возможность протекания данного побочного процесса в аналогичном пути синтеза.

Можно констатировать, что рассмотренные методы получения тиофенкарбонитрила 7 не являются эффективными из-за низкого общего выхода и чистоты конечного продукта. В связи с этим, нами предложен альтернативный подход к получению 7, заключающийся в первоначальном амидировании хлорангидрида кислоты 2 с последующим нитрованием 5-бром-2-тиофенкарбамида 11 и обработкой 5-бром-4-нитро-2-тиофенкар-бамида 8 хлорокисью фосфора в ДМФА. Нитрование, проводимое при температуре 0..+5 °С с использованием нитрующей смеси, приводит к получению 8 с выходом 86 %. Амидирование исходного 2 и дегидратация промежуточного 8 проведены с выходами, близкими к количественному. Строение и чистота полученного целевого продукта 7 были подтверждены методами ЯМР-спектрометрии и масс-спектроскопии. Таким образом, очевидно, что последний из рассмотренных методов получения тиофенкарбонитрила 7 является эффективным с точки зрения чистоты и выхода целевого продукта.

На втором этапе работы мы провели исследование возможности применения тиофенкар-бонитрила 7 в реакции нуклеофильного замещения с использованием различных вторичных аминов, фенолов и тиолов в качестве О-, К- и S-нуклеофилов (схема 3).

нио

Вг

1

ом

(сн3со)2о

N

Вг

Вг

Вг

Вг

и .и

(снэсо)2о

+

N

Вг

Вг

Вг

RRN'

Vxh O2N

12(а-в)

J 13(а-в)

RRNH - (^NH (а), O \h (б), NHj (в).

X - S, O R - H(a), п-СН(б), п-С1(в).

Схема 3

Как и ожидалось, атом брома в тиофен-карбонитриле 7 оказался чрезвычайно активированным и мобильным нуклеофугом, замещение которого упомянутыми выше нуклеофилами протекает уже при температуре 15...20 °С. Следует отметить, что в указанных условиях замещение нитрогруппы в тиофенкарбонитриле 7 нами не зарегистрировано. Это свидетельствует о значительном различии в свойствах атома брома и нит-рогруппы как уходящих групп в реакции SNAr для данной системы, что в свою очередь говорит о широких синтетических возможностях, связанных с использованием 5-бром-4-нитро-2-тиофен-карбонитрила в синтезе производных тиофена.

Работа выполнена при интеллектуальной и финансовой поддержке ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Химки Московской обл.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР :H 5 %-ных растворов образцов в ДМСО^6 с внутренним стандартом ТМС записаны на спектрометре "Bruker MSL-300" в Институте проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского.

Исходные соединения 5-бром-2-тиофен-карбальдегид 1 и 5-бром-2-тиофенкарбоновая кислота 2 - реактивы фирмы "Acros".

5-Бром-4-нитро-2-тиофенкарбальдегид 3. К раствору 19,1 г (0,1 моль) 1 в 200 мл концентрированной серной кислоты при температуре -5 °С постепенно прибавляли 11,1 г (0,11 моль) растертого нитрата калия, затем реакционную массу перемешивали 3 ч при 0 °С и выливали на 500 г тон-коизмельчённого льда. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Выход 3 - 20,5 г (87 %), т.пл. 113... 116 °С. Спектр ЯМР 8, 9.85 (s, 1Н), 8.50 (s, 1Н).

5-Бром-2-тиофенкарбальдегид оксим 5. Смесь 19,1 (0,1 моль) 1, 7,0 г (0,1 моль) солянокислого гидроксиламина и 7,0 г (0,05 моль) карбоната калия перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в 70 %-ном водном этаноле, затем реакционную массу охлаждали и выливали в воду. Выпавший осадок отфильтровывали

и сушили. Выход 5 - 19,0 г (92 %), т.пл. 123... 125 °С. Спектр ЯМР 8, 10.45 (в, 1Н), 7.85 (в, 1Н), 7.30 (8, 1Н).

5-Бром-2-тиофенкарбонитрил 6. Смесь 20,6 г (0,1 моль) 5 и 18,7 мл (0,2 моль) уксусного ангидрида перемешивали в течение 1 ч при 140 °С. Затем реакционную массу охлаждали и выливали в воду, органический слой отделяли и промывали раствором соды и водой. Выход 6 - 17,5 г (93 %). Спектр ЯМР 8, 8.05 (с1, 1Н с1, 1Н, ]= 8.1Н2), 7.50 (а, 1Н с1, 1Н, ]= 8.0Нг).

5-Бром-4-нитро-2-тиофенкарбоновая кислота 9, 5-бром-2,4-динитротиофен 10. К раствору 20,7 г (0,1 моль) 2 в 200 мл концентрированной серной кислоты при температуре -5 °С постепенно прибавляли 11,1 г (0,11 моль) растертого нитрата калия, затем реакционную массу перемешивали 1 ч при 0 °С и выливали на 500 г тонкоиз-мельчённого льда. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой. Смесь 9 и 10 разделяли дробной кристаллизацией из этилового спирта.

Выход 9 - 6,5 г (26 %), т.пл. 171... 175 °С (с разл). Спектр ЯМР 1Н, 8, 9.85 (з, 1Н), 8.35 (з, 1Н).

Выход 10 - 13,2 г (52 %), т.пл. 128... 131 °С. Спектр ЯМР 8, 8.45 (в, 1Н).

5-Бром-2-тиофенкарбамид 11. Смесь 20,7 г (0,1 моль) 2 и 10 мл (0,12 моль) тионилхлорида перемешивали при 75 °С до полного растворения, затем избыток тионилхлорида отгоняли на водяной бане при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в 15 мл ацетонитрила и постепенно прикапывали при охлаждении к 200 мл 35 %-го водного раствора аммиака, реакционную массу перемешивали в течении 3 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Выход 11 - 18,6 г (90 %), т.пл. 158... 161 °С. Спектр ЯМР 'Н, 8, 7.94 (в, 1Н), 7.55 (с1, 1Н, ]= 8.1Нг), 7.40 (в, 1Н), 7.20 (с1, 1Н, J= 8.1Ш).

5-Бром-4-нитро-2-тиофенкарбамид 8. К

раствору 20,7 г (0,1 моль) 11 в 200 мл концентрированной серной кислоты при температуре -5 °С постепенно прибавляли 11,1 г (0,11 моль) растертого нитрата калия, затем реакционную массу перемешивали 3 ч при 0 °С и выливали на 500 г тон-коизмельчённого льда. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Выход 21,5 г (86 %), т.пл. 212...215 °С. Спектр ЯМР 'Н, 8, 8.35 (в, 1Н), 8.20 (з, 1Н), 7.75 (з, 1Н).

5-Бром-4-нитро-2-тиофенкарбонитрил 7.

Способ А. К раствору 18,8 г (0,1 моль) 6 в 150 мл концентрированной серной кислоты при температуре -5 °С постепенно прибавляли 11,1 г

ON

ON

RRNH

Br

X

S

S

(0,11 моль) растертого нитрата калия, затем реакционную массу перемешивали 1 ч при О °С и выливали на 500 г тонкоизмельчённого льда. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Выход 7 - 9,8 г (42 %), т.пл. 104... 106 °С. Спектр ЯМР 'Н, 5, 8.55 (s, 1Н).

Способ Б. К раствору 25.1 г (0,1 моль) 8 в 100 мл ДМФА постепенно прибавляли 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора таким образом, чтобы температура массы при смешении находилась в пределах 25-30 °С. Реакционную смесь перемешивали 3 ч и выливали на 300 г тонкоизмель-чённого льда. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Выход 7 - 21,2 г (91 %), т.пл. 104... 106 °С. Спектр ЯМР 'Н, 5, 8.55 (s, 1Н).

Общая методика получения 4-нитро-2-тиофенкарбонитрилов 12а-в. Смесь 5,0 г (0,02 моль) 7 с 2,2 г (0,02 моль) триэтиламина, 0,02 моль вторичного амина RiR2NH и 30 мл изопро-пилового спирта перемешивали при 20 °С в течение 1 ч. Далее реакционную массу охлаждали и выливали в воду. Выпавшие осадки фильтровали, промывали водой и сушили.

12а. Выход 5,3 г (80 %), т.пл. 138... 140 °С. Спектр ЯМР 5, 8.25 (s, 1Н), 3.45 (m, 4Н), 2.00 (т, 4Н).

126. Выход 6,0 г (84 %), т.пл. 146... 148 °С. Спектр ЯМР 5, 8.35 (s, 1Н), 3.75 (m, 4Н), 3.35 (т, 4Н).

12в. Выход 5,3 г (75 %), т.пл. 136... 138 °С. Спектр ЯМР 5, 9.05 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 3.80

(m, 1H), 2.10 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) , 1.60 (m, 2H).

Общая методика получения 4-нитро-2-тиофенкарбонитрилов 13а-в. Смесь 5,0 г (0,02 моль) 7 с 4.2 г (0,03 моль) карбоната калия, 0,02 моль фенола (тиофенола) в 75% водном ДМФА (20 мл) перемешивали при 20 °С в течение 1 ч. Далее реакционную массу охлаждали и выливали в воду. Выпавшие осадки фильтровали, промывали водой и сушили.

13а. (X = S) Выход 3,1 (60 %), т.пл. 77...80 °С. Спектр ЯМР 5, 8.30 (s, 1Н), 7.60 (t, 2Н), 7.35 (d, 2Н, J= 8.1Hz), 7.20 (t, 1Н).

136. (X = О) Выход 3,5 (68 %), т.пл. 83...85 °С. Спектр ЯМР 5, 8.40 (s, 1Н), 7.40 (s, 4Н), 2.40 (s, ЗН).

13в. (X = О) Выход 3,5 (63 %), т.пл. 94...97 °С. Спектр ЯМР 5, 8.35 (s, 1Н), 7.45 (d, 2Н, J= 8.1Hz), 7.00 (d, 2Н, J= 8.1Hz).

ЛИТЕРАТУРА

1. Общая органическая химия. Под ред. Н. К. Кочеткова (пер. с англ., под ред. Л. И. Беленького). Т.9. М.: Мир. 1985. C.229-286.

2. Katritzky A.R. Advances in heterocyclic chemistry. V. 4. N. Y.: Academic Press. 1963. P.743-905.

3. Beilstein db. URL: http://www.gateway.discoverygate.com/.

4. Boulouard M. et al. Chem. and Pharm. Bull. 1995. V 43. N 1. P.162-165.

5. Goldfarb Ya. L. et al. ХГС. 1983. № 12. P.1626-1629.

6. Гольдфарб Я.Л. и др. ЖОХ. 1959. № 29. C.3636-3644.

7. Kiryanov A.A. et al. Tetrahedron Lett. 2001. V 42. N 50. P.8797-8800.