CC BY
15
_Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10_
УДК 547.822.7'775'333.2'233
М.И. Семчукова, И.Д. Колесников, С.В. Попков*
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия, 125480, Москва, ул. Героев Панфиловце, д. 20, корп. 2
*e-mail: [email protected]
СИНТЕЗ 4-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛЕН-1,2-ДИФЕНИЛПИРАЗОЛИДИН-3,5-ДИОНА И ПОЛУЧЕНИЕ НА ЕГО ОСНОВЕ ПРОДУКТА ПЕРЕАМИНИРОВАНИЯ С 3-АМИНОПИРИДИНОМ
Аннотация
Разработаны методы получения 4-диметиламинометилен-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона и синтезирован на его основе 4-(3'-пиридил)аминометилен-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион путем переаминирования с 3-аминопиридином.
Ключевые слова: конденсация, ДМАДМФА, 4-(3'-пиридил)аминометилен-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион, 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион, 4-диметиламинометилен-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион, фенилбутазон.
Открытие ценных терапевтических свойств 4-бутил- 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона (фенилбутазон, бутадион®)(1) способствовало поиску новых лекарственных веществ в ряду замещенных пиразолидин-3,5-дионов. Как известно, бутадион используется в качестве
противовоспалительного препарата для лечения
РИ
Ph
болезни Бехтерева и заболеваний опорно-двигательного аппарата [1]. Доказано, что замещенные аминометилен-1,2-
дифенилпиразолидин-3,5-дионы 2 и 3 проявляют противовоспалительные свойства так же как фенилбутазон, но являются менее токсичными (Рис.1)[2].
Ph
I
N
O
Ph
Ph
C4H9
O
H3C
2
OC2H5
O
O
3
1
Рисунок 1. Фенилбутазон и его аналоги.
В связи с этим для синтеза были выбраны соединения, объединяющие в своей структуре пиразолидин-3,5-дионовый и аминопиридиновый фрагменты, соединенные через енаминовый мостик с потенциальной противовоспалительной,
жаропонижающей и анальгетической активностью.
В качестве исходного реагента использовали 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион (6), полученный путем конденсации из доступного сырья двумя разными методами (Схема 1.).
По методу Рухкопфа (!а) [3], известному более 70 лет, был получен цикл 6 с выходом 2%(т.пл. 184-185^). По методике^б), разработанной Гилбертом в 2006 году [4], выход технического продукта 6 составил 42%, а после перекристаллизации из изопропилового спирта -27%(т.пл.173-1760C). Механизм циклоконденсации малонового эфира (4) и гидразобензола (5) в присутствие этилата натрия в
обоих случаях одинаков, однако, как оказалось, важное значение имеет процесс выделения продукта из реакционной массы.
Метод К более эффективен потому, что до подкисления водного слоя соляной кислотой, смолы экстрагируют диэтиловым эфиром. После чего, оставшийся в водной среде целевой продукт в виде натриевой соли подкисляют и выделяют более чистый 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион.
Получение 4-диметиламинометилен-1,2-
дифенилпиразолидин-3,5-диона (7) (На) проведено аналогично синтезу 1,3-диметил-5-
диметиламинометилен-2,4-имидазолидиндиона, который образовывался в результате конденсации гидантоина с диметилацеталем
диметилформамида [5]. После кипячения 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона с ДМАДМФА в ДМФА в течение 3ч и отгонки на масляном насосе
_Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10_
растворителя, остаток перекристаллизовывали из диметиламинометилен-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-
изопропилового
спирта
получали
дион с выходом 50%(т.пл. 241-2430C)(Схема 2).
ОВ
О
О
+
ОВ
4
(Га) C2H5ONa -
180-200 oC, 3h Чч
(Гб) C2H5ONa
50-200 0С, 3h
Ыа
6
Схема 1. Синтез 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона.
По методу Бондердофа (11б) конденсацией является оптимальным в сравнении с предыдущим,
исходного пиразолидин-3,5-диона 6 с реагентом так как процесс проходит без нагревания, и в течение
Вильсмайера-Хаака при 0°С был получен 4- короткого времени получается чистый продукт с
диметиламинометилен-1,2-дифенилпиразолидин-3,5- высоким выходом 84%. Стоит отметить, что в этом
дион [6]. Реакционную смесь промывали водой до случае не используется весьма дорогостоящий
нейтральной среды и получали продукт 7 с выходом ДМАДМФА. 84%(т.пл.241-243°С)(Схема 2.). Последний метод
Н3С
О— сн
О
N N
6
(11а) нзс
3
О— сн
3
БМР, 3^ А
О
О
(ГГб)
сн3
сн3
РОС13 , 0 °с
О
\\ / О н3с
7
N—сн3
Схема 2. Синтез 4-диметиламинометилен-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона.
По методу Эйдена [7] аналогично 4-(2'-пиридил)аминоометилен- 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диону был синтезирован 4-(3'-пиридил)аминометилен-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион (9) с использованием анизола в качестве растворителя (Ша). Реакционную смесь нагревали в течение 6 ч, отгоняли анизол и перекристаллизовывали из абсолютного этанола.
Получали 4-(3'-пиридил)аминометилен-1,2-
дифенилпиразолидин-3,5-дион 9 с выходом 23,6%(1°пл .=231-232°С)(Схема 3.).
При повтореном переаминировании такого же исходного, но с использованием хлорида цинка (Шб) в качестве катализатора выход
пиридиламинометиленового производного составил 43,4%(1° пл .=231-232°С)(Схема 3.).
+
ы—сн3
О н3с
1а) РИООН3
Д, 6 h
(IIIб) РИООИ3
2иС12(10 мольн. %), 6 h,Д
Ы „ О
Схема 3. Синтез 4-(3'-пиридил)аминометилен-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона.
Можно заключить, что применение при целевого 4-(3'-пиридил)аминометилен-1,2-
переаминировании кислот Льюиса повышает выход дифенилпиразолидин-3,5-диона.
и
5
N
N
8
7
9
Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10
Таблица 1. 1Н-ЯМР спектры 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дионов 6, 7, 9
Соединение Данные 1Н-ЯМР-спекроскопии (5,м.д.;^Гц, в d6-DMSO)
6 3.79 c (2H;OT2), 7.01-7.52 м (10Н; 10 СНаром)
7 3.39 с (3Н; СН3), 3.71 с (3Н; СН3), 7.03-7.21 м (2Н;2СНаром), 7.25-7.42 м (8Н; 8СНаром), 7.65 с (1Н; СН)
9 7.10-7.24 м (2Н;2СНаром), 7.25-7.50 м (8Н; 8СНаром), 7.60 д (1Н;СНпир; J3=8,1), 8.38 д (1Н; GH=NH; J3=13,3), 8.52 д (1Н; СНпир; J3=4,4), 8.60 с (1Н; СНпир), 10.97 д qH;CT=NH; J3=13,3)
Семчукова Марина Игоревна студентка группы О-38 кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И.Менделеева, Москва, Россия
Колесников Илья Дмитриевич аспирант кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия
Попков Сергей Владимирович к.х.н.,доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И.Менделеева, Москва, Россия
Литература
1. Халецкий А. М., Молдавер Б. Л., Пиразолидин-3,5-дионы; синтезы и фармокологическое значение. // Успехи химии - 1963.- Т. 32, №10. - C. 1201-1232
2. Nardi D., Massarani E., Magistretti M. J., Pyrazoline-5-one and Pyrazolidine-3,5-dione Derivatives with Antiphlogistic and Analgesic Activity // Arzneimittel Forschung - 1969.- Vol. 19. - P. 1721 - 1723
3. Ruhkopf H., Uber einige Dioxo-pyrazolidine // Chem. Ber.-1940.- Vol. 73.- P. 820-822
4. Gilbert A.M., Failli A., Shumsky J. at all, Pyrazolidine-3,5-diones and 5-Hydroxy-1H-pyrazol-3(2H)-ones, Inhibitors of UDP-N-acetylenolpuruvyl Glucosamine //J. Med. Chem. - 2006.- Vol. 49, N.20. - P. 60276036
5. Колесников И.Д., Попков С.В., Синтез 5-(диметиламинометилен)-2,4-имидазолидиндионов и получение на их основе продуктов переаминирования с 3 и 4-пиридинами// Успехи в химии и хим. технологии -2012. - Т.26, №5. - С. 85-88
6. Bodendorf K., Dreszler V., Mayer F. Über 4-Formyl- und 4-Acetyl-1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin // Arch. Pharmazie -1963.- Vol. 296.- P. 104-107
7. Eiden F. 4-(Amino-alkyliden-)1 ,2-dipheny1-3,5-dioxopyrazolidine.// Archiv der Pharmazie -1962. Vol. 295.- P. 533-537
SemchukovaMarina Igorevna, Kolesnikov Ilya Dmitrievich, Popkov Sergey Vladimirovich*
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. *e-mail: [email protected]
THE SYNTHESIS OF 4-DIMETHYLAMINOMETHYLENE-1,2-
DIPHENYLPIRAZOLIDYNE-3,5-DIONE AND ITS TRANSAMINATION WITH 3-AMINOPIRIDINE
Abstract
Methods for the preparation 4-dimethylaminomethylene-1,2-diphenylpirazolidyne-3,5-dione have been elaborated and 4-(3'-piridyl)aminomethylene-1,2-diphenylpirazolidyne-3,5-dione have been obtained by transamination of 4-dimethylaminomethylene-1,2-diphenylpirazolidyne-3,5-dione with 3-aminopiridine.
Key words: condensation, DMADMF, 1,2-diphenylpirazolidyne-3,5-dione, 4-(3'-piridyl)aminomethylene-1,2-diphenylpirazolidyne-3,5-dione, 4-dimethylaminomethylene-1,2-diphenylpirazolidyne-3,5-dione, phenylbutazone.
