CC BY
6СИНТЕЗ 2-ПИПЕРАЗИНО-5-НИТРОБЕНЗГИДРОЛА
Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин
Рассмотрена возможность получения 2-пиперазино-5-нитробензгидрола восстановлением соответствующего бензофенона в условиях реакции Меервейна-Понндорфа и боргид-ридом натрия в изопропиловом спирте.
Синтез производных пиперазина, содержащих безгидрильный фрагмент, представляется перспективным с точки зрения поиска новых фармацевтических средств. В настоящее время известны две большие группы лекарственных средств, содержащих в своей структуре диарилметановый фрагмент: транквилизаторы бенздиазепинового ряда и анти-гистаминные препараты, среди последних имеются и производные пиперазина [1].
В представленной работе рассмотрены способы восстановления карбонильной группы 2-пиперазино-5-нитробензофенона, поскольку наличие двух функциональных групп, гидроксильной и вторичной аминной, делает V удобным исходным соединением в реакциях нуклеофильного замещения, открывая широкие возможности для синтеза.
Из-за присутствия в структуре (V) Ы02-группы процесс следует вести в условиях исключающих ее восстановление. Известно, что изопропилат алюминия является селективным восстановителем, который легко и с высокими выходами восстанавливает кетоны до соответствующих спиртов [2].
Al(O-e5i -МзИ7)з
ОН
Ph
Рис.
Несмотря на легкость восстановления 2-хлор-5-нитробензофенона (I) в условиях реакции Меервейна-Понндорфа, при попытке восстановить 2-пиперазино-5-нитробензо-фенон (III) изопропилатом алюминия реакция не проходила даже при трехкратном избытке восстанавливающего агента.
В условиях реакции Меервейна - Понн-дорфа после обработки реакционной массы обычным способом был выделен хлоргидрат 2-пиперазино-5-нитробензофенона (IV), который гидролизуется 10%-ным раствором едкого натра до исходного (III).
Кроме того, соль (IV) была получена пропусканием хлористого водорода в раствор (III). Соль (IV), полученная обоими способами не дает депрессии по температуре плавления, дает положительную пробу Бельштейна и имеет идентичные ИК-спектры, имеющие полосы при 2715 см-1, характерные для хлор-гидратов.
В связи с этим нами было сделано предположение, что, процесс восстановления затрудняется из-за присутствия в структуре объемного пиперазинового фрагмента, находящегося в орто-положении по отношению к карбонилу. Поэтому в качестве модельного соединения был выбран менее стерически затрудненный вторичный амин этого ряда -2-метиламино-5-нитробензофенон. Но и в этом случае восстановление не прошло. Это связано, по-видимому, со способностью аминогруппы образовывать комплексы с солями алюминия.
Ранее было показано [3], что замещенные 2-амино-5-нитробензофеноны восстанавливаются при действии боргидрида натрия в изопропиловом спирте при кипячении в течение 3 часов. Этот реагент был применен нами и для восстановления (III). В результате реакции был получен 2-пиперазино-5-нитробензгидрол (V) с выходом 80 % и т. пл. от 193 до 193,5 °С.
Метод восстановления боргидридом натрия, по-видимому, можно считать общим для получения замещенных 2-амино-5-нитробенз-ги-дролов.
Экспериментальная часть
Контроль за ходом реакций осуществлялся методом ТСХ на пластинах Silufol-UV254 (Чехия) в системе бензол:этанол:ЫН3 = 85:15:1 в стандартных условиях. Температуры плавления получаемых соединений измерялись на капиллярном ПТП и не коррек-
Ph
Ph
ON
O
O2N
II
СИНТЕЗ 2-ПИПЕРАЗИНО-5-НИТРОБЕНЗГИДРОЛА
тировались. ИК-спектры зарегистрированы на приборе Shimadzu в таблетках КВг.
2-Хлор-5-нитробензгидрол (II). Готовят раствор 0,02 моль 2-хлор-5- нитробензофе-нона (I), 0,02 моль изопропилата алюминия в 40 мл абсолютного изопропилового спирта. Колбу с реакционной массой соединяют через дефлегматор с прямым холодильником и начинают отгонять образующийся в реакции ацетон со скоростью 5-10 капель в минуту. После того как весь ацетон отогнан, отгоняют изопропиловый спирт. Кубовый остаток гид-ролизуют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой сушат, упаривают, остаток кристаллизуют из метанола. Выход (II) 79,5 %, т.пл. 79-80 °С. ИК-спектр (КВг), V, см-1: 3090 (ОН), 1608 (N02).
2-Пиперазино-5-нитробензофенон гидрохлорид (IV).
Метод А. Процесс проводят аналогично восстановлению 2-хлор-5-нитробензофенона. После гидролиза выделена соль 2-пиперазино-5-нитробензофенона (IV) с количественным выходом и т. пл. 244-245 °С. ИК-спектр (КВг), V, см-1: 1654 (СО), 1601 (N02), 2715 (НС1).
Метод В. В раствор 0,02 моль (III) в 150 мл ацетона пропускают HCl до полного насыщения. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход (IV) количественный, т.пл. 244244,5 °С. ИК-спектр (KBr), v, см-1: 1654 (СО), 1601 (NO2), 2715 (HCl).
2-Пиперазино-5-нитробензгидрол (V).
В нагретый до 50 °С раствор 0,015 моль (III) в 200 мл изопропилового спирта дозируют небольшими порциями 0,0046 моль NaBH4. По окончании реакции растворитель отгоняют, остаток выливают в 50 мл ледяной воды. Выпавший осадок кристаллизуют из метанола. Выход (V) 80 %, т. пл. 193-193,5 °С. ИК-спектр (KBr), v, см-1: 3085 (ОН), 3309 (=NH), 1585 (NO2).
ЛИТЕРАТУРА
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2005. - 1200 с.
2. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. Т2. М.: Мир, 1970. - 478 с.
3. Аверьянова Е.В., Севодин В.П., Чучина Т.А. Тезисы докладов Всероссийской научно-технической конференции «Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья». Бийск. 2001. - С. 87-89.
